Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

Rheumatoide Arthritis: Therapie nach Maß

PHARMAZIE

 
Rheumatoide Arthritis

Therapie nach Maß

Von Claudia Borchard-Tuch

 

Die rheumatoide Arthritis ist eine schwere chronisch-entzündliche Krankheit des Bindegewebes. Etwa 1 Prozent der Bevölkerung ist davon betroffen. Mithilfe einer geeigneten Behandlung kann der Mehrzahl der Patienten geholfen werden. Neben der konventionellen Therapie wecken neue Biologika große Hoffnungen.

ANZEIGE

 

Die Ursachen der rheumatoiden Arthritis (RA, frühere Bezeichnung: chronische Polyarthritis) sind bisher nur unvollständig geklärt. Möglicherweise führen Infektionen bei entsprechender genetischer Veranlagung zu einer Fehlsteuerung der Immunabwehr, sodass es zur Zerstörung körpereigener Strukturen kommt. Die Autoimmunpathogenese der RA gilt als gesichert: Unbekannte Antigene aktivieren autoreaktive T-Zellen, welche Zytokine im Gelenk freisetzen. Diese Zytokine, zum Beispiel Interleukine (IL) oder der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) fördern inflammatorische Prozesse. Infolgedessen entzündet sich das Gelenk, die Gelenkinnenhaut wuchert und es kommt schließlich zur Zerstörung des Gelenks. (7)

 

Noch vor zehn Jahren glaubte man, dass »Rheuma« nicht tödlich sei. Heute hingegen ist sicher, dass die RA die Lebenserwartung deutlich verringert, und zwar um fünf bis zehn Jahre. Früher setzte man die sogenannten Basismedikamente erst in einem relativ späten Stadium der Erkrankung ein. Dies hatte zur Folge, dass die Langzeitprognose durch die Therapie nicht wesentlich verbessert wurde (9). Heute wird eine Basistherapie schon unmittelbar nach der Diagnosestellung begonnen, um in der Frühphase die Progression der Erkrankung wirksam zu bekämpfen.

 

»In rund der Hälfte der Fälle erreichen wir bei sofortigem Beginn einer adäquaten Therapie eine komplette Remission«, erklärte Professor Dr. Klaus Krüger, Rheumatologe aus München, gegenüber der PZ. »Dies bedeutet weitgehende Beschwerdefreiheit, völliger Funktionserhalt und Verhinderung von radiologisch sichtbaren Destruktionen.«

 

Krankheitsmodifizierende Arzneimittel

 

Krankheitsmodifizierende Antirheumatika, sogenannte Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs (DMARDs), sind die Basistherapeutika der RA. Der frühzeitige Beginn einer medikamentösen Therapie mit DMARDs, möglichst innerhalb der ersten sechs Monate nach Auftreten der ersten Symptome, hat sich bereits seit Längerem durchgesetzt (9). Ziel ist es, die Zerstörung der Gelenke zu verhindern.

 

»Als Startsubstanz wird in der Regel Methotrexat verwendet«, sagte Krüger. Der Folsäureantagonist hemmt die dihydrofolatabhängige Biosynthese von Purinen, welche zu den Bausteinen der DNA zählen (10). Dies wirkt antiproliferativ, sodass die Bildung autoaggressiver T-Lymphozyten unterdrückt wird.

 

»Bei initial parenteraler Verabreichung kann hiermit in 40 bis 50 Prozent der Fälle ein ausreichender Therapieerfolg erwartet werden«, so Krüger. Heute gilt als Standard, dass in der frühen Krankheitsphase die Basistherapie mit einem niedrig dosierten Glucocorticoid kombiniert wird, welches sofort eine Zerstörung aufhält und später bei guter Einstellung ausschleichend abgesetzt werden kann.

 

Wenn Patienten vorzeitig eine Methotrexat-Therapie (MTX-Therapie) abbrechen, so tun sie dies zumeist aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen, nicht jedoch aufgrund unzureichender Wirksamkeit (2): In 10 bis 15 Prozent der Fälle wird MTX nicht vertragen, sodass andere Basistherapeutika eingesetzt werden müssen. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören Übelkeit und Erbrechen, Hautausschläge, Entzündungen der Mundschleimhaut, Leberzirrhose, Knochenmarksuppression, Pneumonie und vermehrte Infektanfälligkeit. Zudem wirkt MTX teratogen. Zurzeit wird diskutiert, ob MTX die Entstehung hämatologischer Malignome fördert. Der Patient sollte keinen Alkohol trinken und regelmäßig untersucht werden. Komplikationen können mit Folsäurepräparaten behandelt werden (6,10). Gelingt es nicht, mit MTX alleine eine Remission zu erreichen, wird der Wirkstoff in der Regel mit anderen Basistherapeutika kombiniert, was die Ansprechrate nochmals um etwa 20 bis 30 Prozent erhöht.

 

Die Wirksamkeit von Leflunomid entspricht etwa der von MTX. Leflunomid hemmt das Schlüsselenzym der Pyrimidinsynthese, sodass in Analogie zu MTX die Proliferation der T-Lymphozyten gehemmt wird. Verschiedene Studien zeigten, dass Leflunomid sowohl als Monotherapeutikum bei MTX-Unverträglichkeit als auch in Kombination mit MTX bei unzureichender Methotrexat-Wirkung eine hohe Bedeutung zukommt (4, 8,10).

 

Sulfasalazin (SSZ) wird bei eher milder Verlaufsform der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Die Dosierung erfolgt einschleichend. SSZ ist relativ gut verträglich, nicht teratogen und verzögert das Fortschreiten der Erkrankung. Die Wirkung beginnt nach acht bis zwölf Wochen. Der Wirkungsmechanismus ist unklar (1). Um ernste Nebenwirkungen wie eine Agranulozytose zu erkennen, sind regelmäßige Laborkontrollen erforderlich. Eigenschaften gebräuchlicher DMARDs sind in der Tabelle dargestellt.


Tabelle: Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)

 Wirkungseintritt Dosierung Wirkungsmechanismus Nebenwirkungen 
Methotrexat (MTX) nach vier bis acht Wochen 7,5 bis 20 mg pro Woche Hemmung der Purinsynthese gastrointestinale Beschwerden, Leberschäden, Agranulozytose, teratogene Wirkung 
Leflunomid nach vier bis sechs Wochen 10 bis 20 mg pro Tag Hemmung der Pyrimidinsynthese Durchfall, Infektionen der Atemwege, Übelkeit, Kopfschmerzen, Leberschäden 
Sulfasalazin (SSZ) nach vier bis zwölf Wochen 0,5 bis 2 g pro Tag unbekannt Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, vereinzelt Agranulozytose 
Hydroxychloroquin (HCQ) nach drei bis sechs Monaten 200 bis 400 mg pro Tag unbekannt Keratopathie, Retinopathie, Übelkeit, Hautausschläge, Blutbildveränderungen 
Ciclosporin nach vier bis acht Wochen 3 bis 5 mg/kg KG pro Tag Blockade der Synthese des Zytokins IL-2 Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Hypertonie, Übelkeit 
Azathioprin Nach vier bis acht Wochen 1,5 mg/kg K G pro Tag Hemmung der Purinsynthese Veränderungen des Blutbildes, erhöhtes Infektionsrisiko, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Gewichtsabnahme 
D-Penicillamin nach drei Monaten 600 bis 750 mg pro Tag Abbau pathologischer IgM-Globuline (Rheumafaktoren) Exantheme, Knochenmarkdepression, Nierenschäden, gastrointestinale Störungen 

Kombination mit TNF-α-Blockern

 

Seit rund zehn Jahren sind Biologika als wirksames Therapieprinzip verfügbar. Das sind rekombinante Varianten natürlich vorkommender Proteine, welche immunologische und entzündliche Vorgänge hemmen.

 

Gelingt es nicht, die Erkrankung mit konventionellen DMARDs zum Stillstand zu bringen, ist der Einsatz von Biologika zu erwägen. Spätestens nach sechs Monaten, in Fällen mit sehr hoher Aktivität oder frühem Nachweis von Destruktionen auch eher, sind bei Versagen zweier konventioneller DMARDs Biologika indiziert (3). Zumeist wird als Erstes MTX mit einem TNF-α-Blocker kombiniert.

 

TNF-α reguliert die Produktion und Sekretion der Zytokine IL-1 und IL-6. Eine Blockade von TNF-α hemmt sowohl die Bildung von IL-1 und IL-6 als auch die Leukozytenmigration. »Mehrere Studien zeigten, dass die Kombination TNF-α-Blocker plus MTX im Vergleich zur MTX-Monotherapie eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für eine Remission aufweist«, erklärte Krüger.

 

Infliximab ist ein rekombinant hergestellter chimärer Antikörper gegen TNF-α. Indikationen sind floride Formen der RA. Der Wirkstoff kann die Progression der Gelenkschäden vermindern. Gegenwärtig ist Infliximab nur in Kombination mit MTX zugelassen. Unerwünschte Wirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock sowie eine erhöhte Infektanfälligkeit.

 

Anders als Infliximab ist Adalimumab ein monoklonaler, vollständig humaner Antikörper gegen TNF-α. Er ist in Kombination mit MTX oder als Monotherapeutikum bei Patienten zugelassen, die auf DMARDs nicht angesprochen haben. Eigenschaften und unerwünschte Wirkungen gleichen denen von Infliximab.

 

Etanercept ist ein Fusionsprotein aus dem extrazellulären Bindungsanteil des menschlichen TNF-α-Rezeptors und dem Fc-Anteil des humanen Immunglobulin G1 (IgG1). Der Arzneistoff bindet spezifisch an TNF-α und verhindert so, dass TNF-α mit membranständigen Rezeptoren eine Bindung eingehen kann. Damit macht Etanercept den Tumornekrosefaktor unwirksam. Etanercept ist als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat zugelassen und indiziert bei mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis, die durch alleinige Gabe von DMARDs nicht adäquat therapiert werden kann. In etwa 40 Prozent der Fälle treten Reaktionen an der Einstichstelle und leichte bis mäßig schwere Infektionen des oberen Respirationstraktes auf (7).

 

Zwei Signale für die T-Zellaktivierung

 

Auch die TNF-α-Blocker bieten nicht für alle Patienten die »definitive« therapeutische Lösung. Etwa 20 bis 30 Prozent der mit diesen Substanzen behandelten Patienten sprechen von vornherein nicht optimal an, ein kleiner Teil reagiert mit Nebenwirkungen oder es bestehen Kontraindikationen für diese Therapie. Zudem kommt es bei manchen Patienten zu einem späteren Wirkverlust. Glücklicherweise stehen noch weitere Substanzen mit anderen Wirkmechanismen zur Verfügung.

 

Anakinra ist ein gentechnisch in Escherichia coli hergestellter humaner Rezeptorantagonist des Zytokins IL-1. Die IL-1-Konzentration ist bei Patienten mit RA in aktiven Krankheitsphasen sowohl im Plasma als auch in der Synovialflüssigkeit erhöht. Anakinra ist zur Behandlung der RA in Kombination mit MTX zugelassen. Als häufigste Nebenwirkung (bei circa 70 Prozent der Patienten) treten Reaktionen an der Einstichstelle auf. Oftmals kommt es auch zu Kopfschmerzen. Wichtige unerwünschte Wirkungen sind Blutbildveränderungen und erhöhte Infektanfälligkeit (7).

 

Im Gegensatz zu Anakinra setzt Abatacept nicht auf der Stufe der Zytokinhemmung an, sondern unterbindet die T-Zell-Aktivierung. Inzwischen ist bekannt, dass für die Aktivierung der T-Zellen zwei unterschiedliche Signale benötigt werden. Das Hauptsignal erfolgt über den T-Zell-Rezeptor, der im Falle der RA körpereigene Gelenkstrukturen erkennt. Ein zweites Signal wird ausgelöst, wenn sich das T-Zell-Oberflächenmolekül CD28 mit dem Rezeptor B7 auf einer Antigen-präsentierenden Zelle verbindet. Abatacept bindet den costimulierenden Rezeptor B7 und verhindert somit das für die T-Zell-Aktivierung notwendige Costimulationssignal.

 

Die Substanz ist in Deutschland für die Behandlung von RA-Patienten zugelassen, die nicht ausreichend auf TNF-α-Blocker ansprechen oder diese Therapie nicht vertragen. Abatacept wird wie die meisten anderen Biologika in Kombination mit MTX angewendet. Es wird in Form einer Infusion im ersten Monat alle zwei Wochen, danach monatlich in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Ein Vorteil dieser Substanz ist die gute Verträglichkeit. Es können jedoch Kopfschmerzen auftreten. Zu beachten ist auch ein leicht erhöhtes Infektionsrisiko (5). Daher sollte Abatacept nicht zusammen mit anderen Biologika gegeben werden.

 

Tocilizumab ist erste humanisierte monoklonale Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor, dessen Zulassung für die Behandlung der RA beantragt wurde.

 

Symptomatische Therapie

 

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und Corticosteroide werden zumeist in Phasen gesteigerter entzündlicher Aktivität gegeben. Von Vorteil ist der im Vergleich zu den DMARDs und Biologika relativ schnelle Wirkungseintritt. NSAR werden zur Linderung der Schmerzen und Gelenksteifigkeit im akuten Schub eingesetzt. Die Medikamente blockieren das aktive Zentrum der Cyclooxygenase und verringern damit die Synthese proinflammatorischer Prostaglandine. NSAR haben jedoch keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf.

 

Niedrig dosiert werden Glucocorticoide in frühen Krankheitsstadien zusammen mit einem Basismedikament gegeben. In hoher Dosierung sind Glucocorticoide bei akuten Schüben indiziert. Sie sind in der Lage, die Expression verschiedener Gene zu beeinflussen. Neben der erhöhten Synthese von Enzymproteinen kann die Produktion anderer Proteine abgeschaltet werden. Auf diesem zweiten Mechanismus beruhen vor allem die antiphlogistischen, antiallergischen und immunsuppressiven Wirkungen (1).


Literatur

  1. Aktories, A., et al., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie: Student Consult, Urban Fischer bei Elsevier, München, Jena, 9. Auflage, 2006.
  2. Bologma, C., et al., Long-term follow-up of 453 rheumatoid arthritis patients with methotrexate: an open, retrospective, observational study. Br. J. Rheumatol. 36 (1997) 535-540.
  3. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, Empfehlungen für die medikamentöse Therapie, www.dgrh.de/991.html, 2008.
  4. Fey, K. H. New treatments for rheumatoid arthritis. Available and upcoming slow acting antirheumatic drugs, Postgrad. Med. 106 (1999), 82-85.
  5. Kremer J. M., et al., Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis. A Randomized Trial. Annals of Internal Medicine 144 (2006) 865-876.
  6. Morgan, S. L., et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: A double-blind, placebo controlled trial. Ann. Intern. Med. 121 (1994) 833-841.
  7. Mutschler, E., et al., Arzneimittelwirkungen kompakt. Basiswissen Pharmakologie und Toxikologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2005.
  8. Sharp, J. T., et al., On behalf of the leflunomide rheumatoid arthritis investigators group. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis. Rheum. 43 (2000) 495-505.
  9. Tsakonas, E., et al., The consequences of delayed therapy with second line agents in rheumatoid arthritis: A three year follow-up on the Hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study, Journal of Rheumatology 27 (3) (2000) 623-629.
  10. Willburger, R. E., Müller K., Knorth, H., Pharmakologische Therapie der rheumatoiden Arthritis, Deutsch. Ärztebl. 1-2 (2006) A 48-A57.

Weitere Themen im Ressort Pharmazie...

Beitrag erschienen in Ausgabe 21/2008

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 

PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG ONLINE IST EINE MARKE DER

 











DIREKT ZU