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ZL-Untersuchung: Wie stabil ist Metronidazol-Gel?

PHARMAZIE

 
ZL-Untersuchung

Wie stabil ist Metronidazol-Gel?


Von Iska Krüger, Holger Latsch, Annette Plettenberg-Höhr und Mona Tawab / Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75 Prozent ist eine standardisierte Rezeptur des Neuen Rezeptur Formulariums (NRF 11.65.). Im Rahmen des zweiten Rezeptur-Ringversuchs 2013 wurde sie hinsichtlich ihrer Wirkstoffstabilität über einen Zeitraum von sechs Monaten bei unterschiedlichen Lagerungs­bedingungen untersucht. Alle Zubereitungen wurden per Hand in der Fantaschale hergestellt.

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Metronidazol ist ein Chemotherapeutikum, das auf der Haut antiphlogistische, antiproliferative und immunmodulierende Eigenschaften zeigt. Aufgrund dieser Wirkungen zählt es zu den am häufigsten verwendeten Wirkstoffen zur Lokalbehandlung der Rosazea. Die übliche Dosierung für die topische Anwendung liegt bei einer Konzentration von 0,5 bis 3 Prozent in Cremes, Gelen und Lösungen. Die obere Richtkonzentration beträgt 3 Prozent. In der Regel werden Metronid­azol-haltige topische Zubereitungen zweimal täglich appliziert.

 




Abbildung: sichtbare Metronidazol-Kristalle in Hydrophilem Metronidazol-Gel 0,75 Prozent (NRF 11.65.) nach zweiwöchiger Lagerung im Kühlschrank.

Foto: ZL


Beim Hydrophilen Metronidazol-Gel 0,75 Prozent (NRF 11.65.) handelt es sich um eine lipidfreie Rezeptur, aus der das vorhandene Wasser auf der Haut schnell verdunstet. Es besitzt dadurch leicht austrocknende Eigenschaften.

 

Um eine vollständige Lösung des eher schlecht wasserlöslichen Metronidazols im Carbomergel zu erreichen, wurde eine Konzentration von 0,75 Prozent Metronidazol gewählt. Liegt die Konzentration an Metronid­azol über 0,8 Prozent, ist ein teilweises Vorliegen des Wirkstoffs in suspendierter Form wahrscheinlich.

 

Herstellung

 

Die Rezepturen wurden mit Fantaschale und Pistill hergestellt, wobei gemäß NRF 11.65. die Feststoffe zunächst in der Fantaschale gemischt und anschließend mit Propylenglycol angerieben wurden. Danach wurde das Wasser in Anteilen eingearbeitet und das Gel bis zur fast vollständigen Quellung stehen gelassen. Nach Ergänzung des verdunsteten Wassers wurde das Gel abschließend noch einmal gut verrührt. Die in Tabelle 1 aufgeführten Rezepturen besaßen gemäß den Vorgaben der NRF-Monographie 11.65. einen pH-Wert von etwa 5,4. Zusätzlich war von den Rezepturen 1 und 3 jeweils eine alkalisierte Variante hergestellt worden, deren pH-Wert durch Zusatz vom Trometamol auf einen pH-Wert zwischen 8, 5 und 8,8 eingestellt worden war.


Tabelle 1: Lagerungsbedingungen und Probenahme

Rezeptur- Bezeichnung  Lagerungsbedingungen Gehaltsbestimmung zum Zeitpunkt t 
Kühlschrank
(2 °C bis 8 °C) 
In-Use über 4 Wochen
(tägliche Entnahme von circa 0,5 g) 
t = 0 d, t = 7 d, t = 14 d, t = 21 d
und t = 28 d 
Kühlschrank
(2 °C bis 8 °C) 
In-Use über 4 Wochen
(tägliche Entnahme von circa 0,5 g) 
t = Mo, Mi, Fr, 4 Wochen lang 
Klimaschrank
(25 °C; 60 % r. F.) 
In-Use über 4 Wochen
(tägliche Entnahme von circa 0,5 g) 
t = 0 d, t = 7 d, t = 14 d, t = 21 d
und t = 28 d 
Klimaschrank
(25 °C; 60 % r. F.) 
In-Use über 4 Wochen
(tägliche Entnahme von circa 0,5 g) 
t = Mo, Mi, Fr, 4 Wochen lang 
Kühlschrank
(2 °C bis 8 °C) 
ungeöffnet über 4 Wochen t = 0 d und t = 28 d 
Klimaschrank
(40 °C; 75 % r. F.) 
ungeöffnet über 4 Wochen t = 0 d und t = 28 d 
Klimaschrank
(25 °C; 60 % r. F.) 
ungeöffnet über 4 Wochen t = 0 d und t = 28 d 
Kühlschrank
(2 °C bis 8 °C) 
ungeöffnet über 3 Monate t = 0 d und t = 3 m 
Klimaschrank
(25 °C; 60 % r. F.) 
ungeöffnet über 3 Monate t = 0 d und t = 3 m 
10 Klimaschrank
(25 °C; 60 % r. F.) 
ungeöffnet über 6 Monate t = 0 d und t = 6 m 

Prüfbedingungen

 

Die Lagerung der Rezepturen erfolgte im Klimaschrank bei 25 °C und 60 Prozent relative Feuchte (r. F.) sowie bei 40 °C und 75 Prozent r. F. sowie im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten in Aluminiumtube, TopiTec-Drehdosierkruke und Unguator-Spenderdose. Ein Teil der Rezepturen wurde arbeitstäglich geöffnet und ein etwa 1 cm langer Salbenstrang (circa 0,5 g) entnommen, um die tägliche Entnahme des Gels durch den Patienten zu simulieren (In-Use-Stabilität). Der Wirkstoffgehalt der Rezepturen wurde nach 7, 14, 21 und 28 Tagen (d) untersucht. Der andere Teil der Rezepturen blieb bis zum Untersuchungszeitpunkt (t) nach 28 Tagen sowie bis drei und sechs Monate (m) ungeöffnet (Tabelle 1).

 

Zur Untersuchung des Wirkstoff­gehalts wurden von jedem Ansatz eine Probe an einer tiefen und einer oberflächlichen Stelle einer Spenderdose beziehungsweise am Anfang und Ende einer Tube entnommen und mittels HPLC und UV-Detektion gemäß einer im ZL validierten Methode untersucht. Für jede analytische Bestimmung wurden circa 0,4 g Gel aufgearbeitet. Die Gehaltbestimmungen wurden als Doppelbestimmungen durchgeführt.

 

Ergebnisse

 

Das Hydrophile Metronidazol-Gel 0,75 Prozent (NRF 11.65.) zeigte über einen Zeitraum von sechs Monaten keine Gehaltsminderung an Metronidazol, wenn es bei Raumtemperatur (25 °C, 60 Prozent r. F.) oder auch bei einer erhöhten Temperatur (40 °C, 70 Prozent r. F.) gelagert wurde. Dabei zeigten sich beim Wirkstoffgehalt weder zwischen den In-Use- und den ungeöffnet gelagerten Rezepturen Unterschiede noch bei den Rezepturen, die einen pH-Wert von etwa 5,4 und einen alkalischen pH-Wert von 8,5 bis 8,8 aufwiesen (Tabelle 2). Der Wirkstoffgehalt an Metronidazol blieb über den gesamten Untersuchungszeitraum bei etwa 100 Prozent ± 5 Prozent stabil und lag somit innerhalb der für in Apotheken hergestellte Arzneimittel üblichen Spezifikationsgrenze von 90,0 bis 110,0 Prozent.

 

Anders jedoch sah es bei Lagerung der Gelzubereitungen im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C aus. Schon nach einer Woche wurden nur noch etwa 95 Prozent des ursprünglichen Gehalts an Metronidazol in der Zubereitung gefunden. Dieser hatte sich nach einer weiteren Woche Lagerung im Kühlschrank weiter reduziert und lag nun am unteren Ende der Spezifikationsgrenze.

 

Die Verringerung des Metronidazol-Gehalts ging einher mit einer starken Kristallbildung, die nach zwei Wochen Kühlschranklagerung bereits mit bloßem Auge leicht erkennbar war (Abbildung). Aus diesem Grund kann die Lagerung von Hydrophilem Metronid­azol-Gel 0,75 Prozent im Kühlschrank nicht empfohlen werden.


Zusammensetzung Hydrophiles Metronidazol-Gel (NRF 11.65.)

 

Metronidazol

0,75 g

Propylenglycol

5,0 g

Natriumedetat (Dinatriumedetat- Dihydrat)

0,1 g

Trometamol

0,25 g

Carbomer 50 000

0,5 g

Kaliumsorbat 

0,1 g

Gereinigtes Wasser 

                                   zu 100,0 g


Gel-Eintrübungen

 

Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75  Prozent (NRF 11.65.) wird als gleichmäßig beschaffenes, klares Gel beschrieben, das keine Kristalle und keine Eintrübungen enthalten darf. Allerdings zeigte sich während des Ringversuchs, dass ein geringer Teil der eingesandten Rezepturen eine Trübung aufwies, und somit diese Gele den Anforderungen an die galenische Beschaffenheit nicht entsprachen.

 

Durch eigene Tests ließ sich der Verdacht, dass Reste von Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln in der Fanta­schale die Trübung verursacht haben könnten, nur teilweise für nicht rückstandsfrei verdunstende Desinfek­tionsmittel erhärten, wobei auch hier nicht in jedem Fall eine Gel-Eintrübung auftrat. Schließlich führte der Hinweis einer betroffenen Apotheke und die Auswertung eines vom ZL erstellten Fragebogens zu der unerwarteten Erkenntnis, dass von Gelen, die eine Trübung aufwiesen, der überwiegende Teil in mikrowellengeeigneten Fantaschalen hergestellt worden waren. Diese Schalen können aus ungesättigten Poly­esterharzen (UP) oder aus Melamin-Formaldehyd-Harzen (MF) hergestellt sein.


Tabelle 2: Ergebnisse der Stabilitätsstudie

Rezepturen Stabilität bei Raumtemperatur
(25 °C; 60 % r. F.),
 
Stabilität bei erhöhter Temperatur
(40 °C; 75 % r. F.)
 
Stabilität im Kühlschrank
( 2 bis 8 °C)
 
Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75 % (NRF 11.65.), pH-Wert etwa 5,4 6 Monate stabil 6 Monate stabil Lagerung nicht empfehlenswert, da Kristallbildung 
Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75 % (NRF 11.65.), pH-Wert alkalisch 6 Monate stabil – Lagerung nicht empfehlenswert, da Kristallbildung 

Zeigten die genannten mikrowellengeeigneten Fantaschalen deutliche Gebrauchsspuren in Form glanzloser beziehungsweise angerauter Oberflächen, verstärkte sich in Abhängigkeit vom Grad der Abnutzungserscheinungen die Eintrübung der Gele. Es ist davon auszugehen, dass die Eintrübung durch Kunststoffanteile oder auch deren Abbauprodukte, die in das Gel übergehen, verursacht wird. Leider ließen sich die im Ringversuch verwendeten Schalen nicht eindeutig einem der beiden genannten Kunststoffe zuordnen.­

 

Diese Beobachtungen werden von Erkenntnissen des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) gestützt, das im Jahr 2011 gemeinsam mit den Überwachungsbehörden der Bundesländer die thermische Belastbarkeit von Geschirr und Küchenutensilien aus Melaminharz untersucht hat. Danach können Gebrauchsgegenstände aus Melaminharz Melamin und Formaldehyd freisetzen, wenn sie höheren Temperaturen als 70 °C ausgesetzt sind. Dieser Zersetzungsprozess ist optisch durch einen Glanzverlust auf der Oberfläche erkennbar und beschleunigt sich mit zunehmender Beschädigung. Diese Erkenntnisse führten im Mai 2011 dazu, dass seitens des BfR von der Verwendung von Geschirr und Küchenuten­si­lien aus Melaminharz zum Braten, Kochen und Erhitzen von Lebensmitteln in der Mikrowelle abgeraten wurde. Dies ist insbesondere deshalb bemerkenswert, weil die Produkte zum Teil als »mikrowellengeeignet« vertrieben werden.

 

Bestehen die zur Herstellung verwendeten Fantaschalen aus ungesättigtem Polyesterharz (UP), kann von einer Temperaturbeständigkeit bis 100 °C ausgegangen werden. Allerdings ist dieses Material wiederum nicht beständig gegen Alkohole, sodass eine Schädigung der Oberfläche durch den Einsatz von Alkohol-haltigen Des­infektionsmitteln wahrscheinlich ist. Dies könnte in der Folge wiederum zu einem Heraus­lösen von Kunststoff­bestandteilen aus einer derart vorgeschädigten Fantaschale führen, die in die in der Fantaschale hergestellte Zubereitung übertreten. Da es sich in den meisten Fällen um weiße halbfeste Cremes oder Salben handelt, die in Fantaschalen zubereitet werden, und nicht um klare Gele, lassen sich optische Veränderungen kaum erkennen. Dies birgt jedoch die Gefahr, dass Stoffe, die für den menschlichen Organismus gefährlich sein können, unbemerkt in die Arzneizubereitung übertreten und gegebenenfalls Allergien oder andere Hautreaktionen beim Patienten hervorrufen können. Aus diesem Grund rät das ZL von der Verwendung von Fantaschalen aus Melamin oder ungesättigten Polyesterharzen ab und unterstützt die Resolution der Pharmazieräte vom 1. Oktober 2014, die jeder Apotheke nahelegt, Fantaschalen aus Glas oder Metall zu verwenden. /

 

Literatur bei den Verfassern



Beitrag erschienen in Ausgabe 11/2015

 

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