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Transdifferenzierung: Die Erneuerung des Gehirns

MEDIZIN

 
Transdifferenzierung

Die Erneuerung des Gehirns


Von Christina Hohmann-Jeddi, Frankfurt am Main / Bei neurodegenerativen Erkrankungen, Schlaganfällen oder Traumata gehen Neuronen zugrunde: Während bislang vor allem versucht wurde, neue Nervenzellen zu transplantieren, um den Verlust auszugleichen, wollen Münchener Forscher Gliazellen im Gehirn direkt zu Nervenzellen umprogrammieren.

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Anders als andere Organe wie die Haut, die Schleimhaut oder das Blutsystem kann das Gehirn im Laufe des Lebens nicht mehr erneuert werden. »Nervenzellen werden überwiegend nicht mehr neu gebildet«, sagte Professor Dr. Magdalena Götz, Direktorin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz-Zentrum München, Anfang Februar beim Symposium »Der erneuerbare Mensch« in Frankfurt am Main. 




Wenn Nervenzellen absterben, werden sie nicht durch neue ersetzt. Neurogenese findet im Gehirn von Erwachsenen nur in kleinen Nischen statt.

Foto: Imago/ Science Photo Library


»Wir kommen mit einer bestimmten Anzahl zur Welt und müssen mit diesen Neuronen ein Leben lang haushalten.« Gehen Nervenzellen zum Beispiel aufgrund eines Schlaganfalls oder einer Alzheimer-Erkrankung zugrunde, kann dieser Verlust durch die neuronale Plastizität eine Weile kompensiert werden, jedoch nur, bis die Verluste zu groß werden. Man stehe vor dem grundsätzlichen Problem: Wie kann man im erwachsenen Gehirn von Säugetieren neue Nervenzellen entstehen lassen, sagte Götz.

 

Um diese Frage zu untersuchen, arbeitet die Stammzellforscherin mit Zebrafischen als Modellorganismen. Diese zeigen nach einer Verletzung des Gehirns eine narbenfreie Ausheilung der Wunde. Hierfür zuständig sind radiale Gliazellen, berichtete Götz. Dies sind adulte neurale Stammzellen, die sich direkt in Nervenzellen ausdifferenzieren können. Bei Verletzungen wird ihre Teilung angeregt, und sie bilden neue Neuronen, so Götz. Auch beim Menschen kommen diese radialen Gliazellen vor, allerdings nur während der Entwicklung des Gehirns, danach verschwinden sie.

 

Götz’ Arbeitsgruppe hatte im Jahr 2000 entdeckt, dass Gliazellen, denen zuvor nur eine Stütz- und Ernährungsfunktion zugeschrieben wurde, in der Gehirnentwicklung als Stammzellen fungieren, aus denen auch Nervenzellen hervorgehen. Dies war eine radikal neue Erkenntnis, die zu einem Paradigmenwechsel führte. Bis dahin waren Glia- und Nervenzellen als zwei unterschiedliche, voneinander getrennte Zellarten angesehen worden.

 

Im Gehirn von erwachsenen Menschen kommen neurale Stammzellen nur in kleinen Nischen um den lateralen Ventrikel im Großhirn herum und in der subgranularen Region des Gyrus dentatus, einem Teil des Hippocampus, vor, berichtete Götz. In diesen neurogenen Nischen entstehen kontinuierlich neue Zellen wie Nervenzellen, die in den Bulbus olfactorius einwandern, und Gliazellen für den Corpus callosum. Auf Verletzungen reagiert das Gehirn nicht mit verstärkter Neurogenese, sondern mit einer Gliose: Verschiedene Gliazelltypen wie Mikroglia, Oligodendrozyten und Astrozyten in der Umgebung der Verletzung beginnen, sich zu teilen oder zu wachsen. Dies kann zu einer Narbenbildung führen. »Diese Narbenbildung im Gehirn ist ein Problem, da sie die Funktion des Organs beeinträchtigt«, sagte Götz.

 

Umprogrammieren statt reprogrammieren

 

Ein Zelltyp, der in diesem Prozess eine wichtige Rolle spielt, ist die NG2-Gliazelle. Um die Narbenbildung zu verhindern und gleichzeitig neue Neuronen zu erhalten, könne man die NG2-Gliazellen direkt im Gehirn in Nervenzellen umwandeln, so die Vorstellung der Forscherin. Der Fachbegriff hierfür ist »direkte Konversion« oder »Transdifferenzierung«. Dabei wird mittels verschiedener Faktoren eine ausdifferenzierte Zelle in eine andere umgewandelt, ohne einen Umweg über das Stammzellstadium machen zu müssen. Durch eine solche direkte Umprogrammierung ließen sich bereits Hirnzellen aus Hautzellen oder Herzmuskelzellen aus Fibroblasten gewinnen. Auch NG2-Gliazellen lassen sich in vitro in Neuronen umwandeln.




An Zebrabärblingen (Danio rerio) untersuchen Münchner Forscher die Mechanismen der Wundheilung im Gehirn.

Foto: Imago/Stephan Görlich


Dass diese Transdifferenzierung aber auch im Gehirn von lebenden Tieren funktioniert, konnte Götz vergangenes Jahr in Experimenten mit Mäusen nachweisen. Zuerst fügten die Forscher den Tieren Stichwunden im Gehirn zu und injizierten anschließend retrovirale Vektoren, die Gene für die zwei Transkriptionsfaktoren Sox2 und Ascl1 oder nur ein Gen für Sox 2 enthielten, in das beschädigte Areal. Durch die Expression der Transkriptionsfaktoren wandelten sich die NG2-Gliazellen in funktionsfähige Neuronen um, berichteten die Forscher im Dezember 2014 im Fachjournal »Stem Cell Reports« (DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.10.007). »Diese induzierten Nervenzellen verschalten sich nachweislich mit anderen Neuronen und antworten auf adäquate Reize«, berichtete Götz.

 

Die benötigten viralen Vektoren können systemisch gegeben werden und gelangen über die Bluthirnschranke in das Gehirn, wo sie gezielt nur spezielle Zelltypen, in diesem Fall die NG2-Gliazellen, infizieren und somit genetisch verändern. »Unser Ziel ist es, endogene Zellen umzuprogrammieren«, sagte Götz. Damit wären invasive Methoden wie Transplantationen von Neuronen überflüssig. Im Gehirn von Menschen ist eine solche Transdifferenzierung bislang noch nicht versucht worden. Bis die Methode beim Menschen eingesetzt werden kann, wird noch einige Zeit vergehen. Vorher sei noch einiges an Grundlagenforschung nötig, denn das Wissen über die vielen existierenden neuronalen Subtypen sei noch zu gering. »Es ist wichtig, die richtigen neuronalen Subtypen entstehen zu lassen«, sagte Götz. Dies sei mit der Wahl der richtigen Faktoren möglich. Dies müsse erst in Zellkultur mit menschlichen Zellen funktionieren, bevor man in die Klinik gehen könne.

 

»Das Dogma war bislang, dass das menschliche Gehirn so komplex ist, dass es starr sein muss. Ein Einbau von neuen Neuronen würde nur stören«, sagte die Stammzellforscherin. Doch dies habe sich als falsch herausgestellt. Denn in einigen Regionen des Gehirns findet Neurogenese statt, und die gebildeten Nervenzellen werden erfolgreich integriert. »Unser Gehirn kann mit dem Einbau neuer Gehirnzellen umgehen.« /



Beitrag erschienen in Ausgabe 09/2015

 

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