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Mukoviszidose: Gendefekt mit schlimmen Folgen

TITEL

 
Mukoviszidose

Gendefekt mit schlimmen Folgen

Von Olaf Sommerburg

 

Die Mukoviszidose ist eine genetische Erkrankung, die bislang nicht heilbar ist. Sie führt zu eingedickten zähflüssigen Sekreten, die schwere Störungen der Atmung und Verdauung auslösen. Unbehandelt schreitet die Erkrankung rasch fort. Eine frühzeitige intensive Behandlung kann die Progression jedoch entscheidend verzögern.

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Die Mukoviszidose, auch Zystische Fibrose oder kurz CF genannt, ist eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen in Westeuropa und den USA. In Deutschland leben rund 8000 Patienten. Fünf Prozent der deutschen Bevölkerung sind gesunde Merkmalsträger, die die Krankheit weitervererben können. Diese kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein und manifestiert sich meistens relativ früh.

 

Die Häufigkeit der CF hängt stark vom ethnischen Ursprung einer Population ab. Während in Nordamerika und Europa die Inzidenz zwischen 1:4000 und 1:1600 liegt, ist sie unter der afrikanisch-amerikanischen Bevölkerung nur 1:17.000 und in der asiatischen Population gar nur 1:100.000. Heterozygote (Anlageträger) haben nur ein mutiertes Allel und sind klinisch gesund. Ein Paar, bei dem beide Partner Anlageträger sind, hat bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 Prozent, dass sein Kind an CF erkrankt.

 

Molekulargenetische Grundlagen

 

1989 wurde das CF-Gen auf dem langen Arm des Chromosoms 7 (7q31.3) beschrieben (1-3). Es codiert ein zelluläres Membranprotein namens Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Heute sind mehr als 1000 Mutationen im CFTR-Gen bekannt (4). Sechs Klassen von Pathomechanismen werden diskutiert (5).

 

Zur Klasse I gehören Mutationen, die zu einer stark verminderten Proteinsynthese und zum vollständigen Funktionsverlust des CFTR führen. Klasse-II-Mutationen verhindern die korrekte Faltung des Proteins in der Zellmembran. Dazu gehört die Mutation DF508, die in Deutschland mehr als 70 Prozent aller CF-Patienten aufweisen. Mutationen der Klassen III und IV führen zwar zu vollständig ausgereiften Proteinen in der Plasmamembran, allerdings bilden diese einen kaum aktivierbaren Chloridkanal oder zeigen einen gestörten Ionendurchfluss. Die Mutationen der Klasse V zeichnen sich durch eine variable Reduktion der Menge an intaktem Transkript oder Protein aus. Klasse-VI-Mutationen wirken sich auf die Regulation anderer Kanäle aus. Manche Mutationen können auch mehreren Klassen zugeordnet werden.

 

Das CFTR-Protein wird vor allem in den serösen Tubuli der submukösen Drüsen exprimiert. In den Atemwegen kommt es durch den Gendefekt zu einer abnormen Zusammensetzung der periziliären Flüssigkeit (7).

 

Die Pathophysiologie der Sekretion und Absorption von Wasser und Elektrolyten am Respirationstrakt wird bis heute kontrovers diskutiert. Wie Untersuchungen an primären Zellkulturen von CF-Patienten zeigten, funktioniert möglicherweise die cAMP-stimulierbare Chloridsekretion am Atemwegsepithel nicht. Dadurch käme es zu einer vermehrten Natriumrückresorption an den serösen Anteilen der submukösen Drüsen und damit zu einem verstärkten passiven Fluss von Wasser in die Zelle. Intraluminal würde dadurch die mukoziliäre Clearance erheblich gestört (8).

 

Andere Theorien stellen die gestörte Infektabwehr in den Mittelpunkt. Besondere Bedeutung sollen die Defensine (antimikrobielle Substanzen) haben, die für die angeborene Immunabwehr im Respirationstrakt wichtig sind. Diese Defensine werden bei CF vermindert sezerniert oder durch das hypertone endobronchiale Milieu gehemmt (9, 10). Andere Thesen sehen direkte Verbindungen zwischen gestörtem CFTR und fehlender Bakterienelimination oder vermehrter Adhäsion von Pseudomonas aeruginosa (11-14). Zudem wurden in den letzten Jahren Arbeiten veröffentlicht, die einen Zusammenhang zwischen dem Basisdefekt und der gestörten Entzündungsregulation zeigen (15-19).

 

Diagnosestellung

 

Eine Mukoviszidose besteht von Geburt an, wird häufig aber erst spät diagnostiziert. Über Jahrzehnte war bei einem klinischen Verdacht die Pilocarpin-Iontophorese (Schweißtest) das diagnostische Mittel der Wahl, bei der die Konzentrationen von Natrium und/oder Chlorid im Schweiß zum Ausschluss der CF gemessen werden. Sind mindestens zwei Untersuchungen eindeutig positiv, schließt sich heute die Genotypisierung an.

 

Bei grenzwertigen Schweißtestbefunden sind zusätzliche funktionelle Untersuchungen indiziert. Bis heute wird dafür die Messung der bei CF veränderten Potenzialdifferenzen am Nasenepithel verwandt. Einige wenige Zentren messen die Potenzialdifferenz am Epithel der Rektumschleimhaut in der Ussingkammer. Mit dieser Untersuchung kann die Diagnose sehr viel zuverlässiger gestellt oder ausgeschlossen werden (20, 21).

 

In Zukunft sollten die meisten Patienten über ein CF-Neugeborenenscreening diagnostiziert werden (22). Dies ist bisher nur in wenigen europäischen Ländern Realität. In Deutschland erfolgt das CF-Screening bisher nur in Studien.

 

Pulmonale Manifestation

 

Die pulmonale Erkrankung ist für 90 Prozent der CF-spezifischen Mortalität verantwortlich. Durch den CFTR-Basisdefekt kommt es zur Dehydratation der endobronchialen Sekrete, Abnahme des periziliären Flüssigkeitsfilms, Sekretverlegung von Bronchiolen und Behinderung der mukoziliären Clearance. Letztere erleichtert lokale Infektionen der Atemwege, obwohl die Patienten primär über eine kompetente zelluläre und humorale Immunantwort verfügen (23).

 

Schon bei Säuglingen und Kleinkindern sind Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae in den Atemwegen nachweisbar. Später besiedelt zusätzlich der ubiquitär vorkommende Keim Pseudomonas aeruginosa den Respirationstrakt. Initial handelt es sich um nicht-mukoide Stämme; später mutieren die Pseudomonaden in die für die CF charakteristische »mukoide Form« (Bildung einer Alginat-Kapsel), die diese vor der Immunabwehr und vor Antibiotika schützt. Pseudomonas aeruginosa wird bei 50 bis 60 Prozent der Patienten aller Altersstufen nachgewiesen, darunter bei knapp der Hälfte der Patienten mit einer »normalen« Lungenfunktion und bei mehr als 85 Prozent mit schwer eingeschränkter Lungenfunktion.

 

Daneben tragen CF-Patienten eine Reihe anderer multiresistenter Problemkeime. Zu ihnen gehört der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), der zwar nicht pathogener ist als andere Staphylococcus-aureus-Stämme, aber ein erhebliches Hygieneproblem zwischen den Patienten darstellt. Der Verlauf bei mit Burkholderia cepacia infizierten Patienten ist sehr unterschiedlich. Während viele keine klinische Verschlechterung zeigen, kann es bei anderen zum sogenannten Burkholderia-cepacia-Syndrom mit rascher Progredienz und meist tödlichem Ausgang kommen. Unklar ist noch immer der Stellenwert einer Besiedlung mit Stenotrophomonas maltophilia. Für die ebenso häufig gefundenen Klebsiellen und Alcaligines-Spezies liegen bisher nur wenige Daten zur klinischen Relevanz vor.

 

Bei Besiedelung mit atypischen Mykobakterien kann sich die Lungenfunktion nach langen asymptomatischen Verläufen im Rahmen einer Exazerbation auch deutlich verschlechtern. Dann ist eine langwierige Therapie dieser Keime unumgänglich.

 

Die Unfähigkeit des respiratorischen Epithels, Infektionen und chronische Inflammation zu beseitigen, führt zum Circulus vitiosus. Die Folgen sind Zerstörung und Umbau der anatomischen Strukturen. Hochmolekulare DNA aus abgestorbenen Granulozyten trägt erheblich zur erhöhten Viskosität des Sekrets bei CF bei. Zudem unterhalten chemotaktische Faktoren (LTB4, IL-8, Sauerstoffradikale) die Entzündungsreaktion.

 

Entscheidend für das Fortschreiten der Erkrankung ist auch das gestörte Gleichgewicht zwischen Proteasen und Antiproteasen. Die bei Zellaktivierung und Zelltod aus den Granulozyten freigesetzten Proteasen (Neutrophilenelastase, Cathepsin G und Proteinase-3) entfalten eine katalytische Aktivität. Im Gegensatz zu Gesunden kann diese in der Lunge von CF-Patienten nur sehr unvollständig durch Antiproteasen (α1-Antitrypsin, Sekretorischer Leukoproteasen Inhibitor, Elafin) gehemmt werden (24, 25).

 

Das Lungengewebe verändert sich auch strukturell. Bronchiektasen bilden sich zunächst meist in den Lungenoberlappen. Später kommt es zur umfassenden Fibrosierung der Lunge und zur Emphysembildung.

 

Fortschreitende Lungenprobleme

 

CF-Patienten leiden an Husten, bronchialer Obstruktion, Tachypnoe und rezidivierenden Pneumonien. Frühe Lungenbeschwerden führen oft zur Diagnosestellung. Ein vergrößerter Thoraxdurchmesser und Trommelschlegelfinger sind bereits Zeichen der fortgeschrittenen Erkrankung.

 

Bei klinischer Verschlechterung zeigen die Patienten ein raues Atemgeräusch oder lokalisierte Rasselgeräusche, eine Zunahme von Sputum oder seine Verfärbung (grünlich), subfebrile oder febrile Temperaturen, Gewichtsverlust, mangelnde Belastbarkeit oder Abgeschlagenheit. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung leiden an starkem krampfartigen Husten mit Auswurf, Rasselgeräuschen, Giemen/Brummen und Einziehungen. Zusätzlich sieht man ausgeprägte Thoraxdeformitäten und oft eine Belastungshypoxie (Sauerstoffmangel bei Anstrengung).

 

Im Spätstadium kommen dann Ruhehypoxie, Tachykardie, Zyanose und Hyperkapnie mit allen Begleiterscheinungen wie Kopfschmerzen, Thoraxschmerzen und Ruhedyspnoe hinzu. Meist im Erwachsenenalter kommt es dann zur respiratorischen Insuffizienz der Lunge. Andere typische Komplikationen sind spontane Pneumothoraces, Hämoptysen, Atelektasen und die allergische bronchopumonale Aspergillose (ABPA).

 

Eine Komplikation der oberen Atemwege ist die Ausbildung von Nasenpolypen, die die Atmung weiter verschlechtern. Versagt die konservative Therapie (Antiphlogistika), ist die operative Entfernung notwendig.

 

Regelmäßige Kontrollen

 

Die Diagnostik der pulmonalen Manifestation umfasst die Lungenfunktionsmessung (ab Vorschulalter) und das Monitoring von Infektionen. Die Vitalkapazität (VC) gilt als Maß der Restriktion, die Sekundenkapazität (FEV1) dokumentiert die bronchiale Obstruktion in den zentralen Atemwegen. Neben der Flussvolumenkurve sind jedoch die exspiratorischen Flüsse der mittleren und kleineren Atemwege (MEF75-25 oder MEF25) aussagekräftiger. FEV1 und VC sinken bei Progression der Erkrankung ab, der FEV1-Wert verschlechtert sich jährlich im Durchschnitt um 3 Prozent.

 

Die Diagnose von Atemwegsinfektionen erfolgt durch Atemwegskulturen, die mindestens alle drei Monate, vor allem aber bei klinischer Verschlechterung angelegt werden. Die meisten Kinder ab zehn Jahren können Sputum produzieren, bei jüngeren kommen tiefe Rachenabstriche zum Einsatz. Die Bestimmung von Pseudomonas-Antikörpern stellt eine indirekte diagnostische Methode dar.

 

Untersuchungen zur Inflammation haben gezeigt, dass entzündliche Veränderungen bereits im Säuglingsalter nachweisbar sind (27). Bisher scheint die bronchoalveoläre Lavage (BAL) die beste Methode zu sein, um die Infektion und den Entzündungsprozess zu erfassen. Jedoch bleibt ihr Einsatz in der Routinediagnostik aufgrund ihrer Invasivität auf wenige Fälle beschränkt.

 

Gegen die Bakterienbesiedelung

 

Die Therapie der pulmonalen Erkrankung zielt in erster Linie auf die Eradikation oder Suppression der bakteriellen Besiedelung ab. Wie man gegen Staphylococcus aureus vorgeht, wird aber noch kontrovers diskutiert. Einig ist man sich, dass die Patienten bei einer pulmonalen Exazerbation für zwei bis vier Wochen eine orale Antibiotikatherapie, zum Beispiel mit einem Cephalosporin der 1. oder 2. Generation, in erhöhter Dosierung erhalten sollten. Eine gegen Staphylokokken gerichtete Dauertherapie ist jedoch umstritten, obwohl einige placebokontrollierte Studien einen Vorteil zeigen konnten (28). Die Unterdrückung der Staphylokokken wird jedoch auch als Grund für eine frühzeitigere Infektion mit Pseudomonaden diskutiert (29).

 

Erleiden Patienten mit einer chronischen Pseudomonas-Infektion eine akute Verschlechterung, wird ein semisynthetisches Penicillin, ein Cephalosporin der 3. Generation oder ein Carbapenem, jeweils in Kombination mit einem Aminoglykosid (vornehmlich Tobramycin), für zwei bis drei Wochen intravenös gegeben. Die orale Gabe von Ciprofloxacin meist in Kombination mit inhalativen Antibiotika (Colistin, Tobramycin) ist nur für weniger schwere Exazerbationen geeignet. Die Kombination von Meropenem und Fosfomycin ist eine neuere Alternative für die intravenöse Therapie. Die regelmäßige intravenöse Behandlung aller Patienten mit chronischer Pseudomonas-Infektion im Abstand von drei bis vier Monaten führt zu einem günstigeren Langzeitverlauf (30, 31).

 

Antibiotika dienen auch zur Prävention. Um die chronische Infektion mit mukoiden Pseudomonaden hinauszuzögern, setzt man sie heute frühzeitig, also in der Phase der ersten, noch reversiblen bakteriellen Besiedelung ein (31).

 

Seit den 1980er-Jahren werden Antibiotika auch inhalativ appliziert, hauptsächlich als Dauertherapie bei Patienten mit chronischer Pseudomonas-Besiedelung. Während in Großbritannien Colomycin-Inhalationen weitverbreitet sind, wird in Deutschland hauptsächlich Tobramycin und Colistin verwendet. Die Wirkung hängt sehr stark von der applizierten Dosis ab, was sich insbesondere bei Tobramycin zeigte (32).

 

Den zähen Schleim verflüssigen

 

Mukolytika wie N-Acetylcystein und Sekretolytika wie Ambroxol werden in der Therapie der Mukoviszidose breit verwendet, obwohl der Erfolg bisher nur unzureichend in Studien gesichert ist. Inwieweit die in jüngerer Zeit diskutierten antioxidativen Effekte von N-Acetylcystein klinisch bedeutsam sind, ist überhaupt noch nicht geklärt.

 

Das Sputum von CF-Patienten enthält hohe Konzentrationen von DNA aus abgestorbenen neutrophilen Granulozyten. Diese extrazellulär gelagerte DNA polymerisiert und bildet lange Ketten, die die Viskosität des Sputums erheblich erhöhen. Inhalierte rhDNAse zeigte in mehreren placebokontrollierten Studien an mehr als 1000 Patienten eindeutige klinische Effekte (Verbesserung der FEV1, weniger Atemwegsinfektionen) (33).

 

In den letzten Jahren erlebte auch die hypertone Kochsalzlösung (3 bis 6 Prozent) eine therapeutische Renaissance. Sie wird zur Induktion von Sputum genutzt. Die tägliche Inhalation verbesserte in zwei Studien die Lungenfunktion der Patienten (34, 35). In einer älteren Vergleichsuntersuchung war DNAse jedoch überlegen (36).

 

Die Physiotherapie ist eine Standardtherapie für alle CF-Patienten, auch wenn die verschiedenen Methoden bisher nicht in Studien evaluiert sind. Unerlässlich sind regelmäßige atemtherapeutische Übungen ein- bis zweimal täglich. Die autogene Drainage mit dem »Flutter« erleichtert die Schleimlösung. Sport spielt eine große Rolle für die Atemwegsdrainage und verbessert die muskuläre Kraft der Patienten, kann die Physiotherapie jedoch nicht ersetzen.

 

Entzündung eindämmen

 

Zur antientzündlichen Akuttherapie können kurzzeitig systemische Glucocorticoide eingesetzt werden. Die inhalative Applikation topisch wirksamer Steroide war in den letzten Jahren bei CF-Patienten zwar weit verbreitet, es hat sich aber gezeigt, dass nur Patienten mit bronchialer Hyperreagibilität und reversibler Atemwegsobstruktion davon profitieren (37). Ein unkritischer Einsatz topischer Steroide ist daher nicht vertretbar.

 

Nachgewiesen ist die Wirkung nicht-steroidaler Antiphlogistika bei CF. Hoch dosiertes Ibuprofen konnte die Progression der Lungenerkrankung, insbesondere bei jüngeren Patienten, verlangsamen (38, 39). Trotzdem hat sich Ibuprofen bisher nicht als Standardtherapie durchgesetzt. Seit einigen Jahren werden auch Makrolide wegen ihrer immunmodulierenden Wirkung als antiinflammatorische Substanzen eingesetzt (40).

 

Sauerstoff und Transplantation

 

Bei chronischer Hypoxie ist eine Sauerstofftherapie indiziert. Wann sie beginnen soll, ist noch nicht ausreichend untersucht. Ziel der Sauerstoffgabe ist der Ausgleich der Hypoxämie (mangelnde Sauerstoffsättigung im Blut) in Ruhe und eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit unter Belastung. Bis zu einem Sauerstoffbedarf von 3 l/min ist die Versorgung über einen Konzentrator möglich; für höhere Flussraten und zur Sicherstellung einer ausreichenden Mobilität sollte jedoch eine Versorgung mit Flüssigsauerstoff erfolgen.

 

Bei fortgeschrittener Lungenerkrankung kann es wegen eingeschränkter nächtlicher Atmung (Hypoventilation) zu Schlafstörungen und eingeschränkter Leistungsfähigkeit am Tage kommen. Hier kann eine nicht-invasive Beatmung (Maskenbeatmung) mit positivem Druck den Allgemeinzustand subjektiv bessern (41, 42). Die Maskenbeatmung wird aber auch bei Patienten mit zunehmender respiratorischer Insuffizienz zur Überbrückung bis zur Lungentransplantation genutzt.

 

Die CF ist heute international die wichtigste einzelne Indikation zur Doppellungentransplantation. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt durchschnittlich 50 Prozent, einzelne Patienten überleben länger als zehn Jahre. Die Lebensqualität ist zumindest in den ersten Jahren nach der Transplantation deutlich besser als vorher. Deren Folgen können die chronische Abstoßung, das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom, Infektionen und lymphoproliferative Erkrankungen sein (43). Das Durchschnittsalter der transplantierten CF-Patienten lag in den letzten Jahren bei etwa 25 Jahren.

 

Extrapulmonale Manifestationen

 

Eine CF betrifft nicht nur die Lunge. Die extrapulmonalen Manifestationen kann man in Erkrankungen aufgrund des Basisdefekts (Pankreasinsuffizienz, Leber- und Gallenwegserkrankungen, Fertilitätsprobleme) und in Folgeerkrankungen (Diabetes mellitus, Osteoporose) einteilen.

 

Etwa 90 Prozent aller CF-Patienten leiden an einer exokrinen Pankreasinsuffizienz (PI). Meist ist sie bereits bei Geburt vorhanden. Die PI fällt durch massige, fettglänzende und übel riechende Stühle, Bauchschmerzen und ein geblähtes Abdomen auf. Da die Patienten Fett und fettlösliche Vitaminen nicht aufnehmen können, ist ihr Gedeihen trotz guten Appetits gestört.

 

Nachgewiesen wird die exokrine PI heute über eine erniedrigte Elastase im Stuhl. Bis zur 6. Lebenswoche kann auch Trypsin im Trockenblut als Parameter herangezogen werden, was für das Neugeborenenscreening Bedeutung hat. Der »Goldstandard« zur Diagnostik der PI ist die quantitative Stuhlfettbestimmung über 72 Stunden mit dokumentierter Fettzufuhr. Sie bleibt jedoch im Praxisalltag auf die schwierigen Fälle begrenzt.

 

Die Therapie besteht in der Substitution von Pankreasenzymen. Heute stehen magensaftresistent verkapselte Mikropellets oder Mikrotabletten zur Verfügung, die das Enzym bei einem pH von 5,5 bis 5,75 im Duodenum freisetzen. Entscheidend für den Erfolg sind die Einnahme zu Beginn und während des Essens und eine ausreichende Dosierung. Als Richtwert gelten 5000 bis 10.000 E Lipase/kg KG oder 2000 bis 3000 E Lipase/g Nahrungsfett (44). Ziele sind ausreichendes Gedeihen, eine optimale Stuhlfrequenz (ein- bis zweimal/Tag) und Freiheit von Bauchschmerzen.

 

CF-Patienten haben im Vergleich zu Gesunden einen erhöhten Energiebedarf (130 bis 150 Prozent), aber oft wenig Appetit. Daher sind Nahrungsmittel mit hoher Energiedichte essenziell. Angestrebt wird ein Fettanteil von 40 Prozent, wovon 5 Prozent auf mittelkettige ungesättigte Fettsäuren entfallen sollten. Zusätzlich müssen fettlösliche Vitamine substituiert werden. Wird mit diesen Maßnahmen kein normales Gedeihen erreicht, werden energiereiche Trinknahrungen, gegebenenfalls auch über eine perkutane endoskopische Gastrostomie-Sonde (PEG) supplementiert. Ein altersgemäßes Normalgewicht zu erreichen, ist eines der wichtigsten Therapieziele, da der Ernährungszustand den Krankheitsverlauf wesentlich beeinflusst.

 

Die Pankreatitis ist eine seltene Komplikation (Inzidenz 0,5 bis 2,5 Prozent). Sie ist aber häufig das erste Symptom bei sonst relativ gesunden erwachsenen Patienten mit milden Verläufen.

 

Mit fortschreitender Zerstörung des Pankreas kommt es auch zur endokrinen Pankreasinsuffizienz und damit zum Diabetes mellitus. Etwa 40 bis 50 Prozent der CF-Patienten leiden an einer gestörten Glucosetoleranz. 5 bis 10 Prozent entwickeln einen behandlungsbedürftigen Diabetes mellitus. Pathogenetisch kommt es im Pankreas sowohl zur Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen als auch der Glukagon ausschüttenden a-Zellen. Ob CF-Patienten auch eine periphere Insulinresistenz aufweisen, wird noch diskutiert (45). Diagnostische Sicherheit bietet allein der orale Glucose-Toleranztest (OGTT), weil sich die üblichen Parameter (HbA1c, Glucose im Urin) bei diesen Patienten nicht als Screeningparameter eignen. Der OGTT sollte ab dem 10. Lebensjahr regelmäßig wiederholt werden.

 

Therapeutisch steht zunächst die Ernährungsumstellung (Austausch von Zucker gegen Fett) im Vordergrund. Bleibt der Erfolg aus, kann ein Versuch mit Sulfonylharnstoffen gerechtfertigt sein; viele Zentren streben jedoch die primäre Behandlung mit Insulin an. Welche Starttherapie die günstigere ist, wird gegenwärtig in einer internationalen multizentrischen Studie überprüft.

 

Leber in Mitleidenschaft

 

Vielfältige hepatobiliäre Komplikationen der CF manifestieren sich zunächst vor allem an den Gallenwegen. Die Hepatopathie besteht über Jahre und zeigt sich als fokale oder multilobuläre Zirrhose. Ein erhöhter Druck im Pfortaderkreislauf (portale Hypertension) mit Ösophagusvarizen gilt als sicherer Hinweis auf eine multilobuläre biliäre Zirrhose. Im Langzeitverlauf werden die Leberfunktionsparameter im Serum (Leberenzyme, Gallensäuren) bestimmt. Eine Biopsie der Leber ist in den meisten Fällen nicht notwendig und oft auch nicht repräsentativ.

 

Die Behandlung der Leberfunktionsstörung beginnt mit ausreichender Ernährung und Supplementierung von wasser- und fettlöslichen Vitaminen. Die Gabe von Ursodesoxycholsäure (15 bis 20 mg/kg/Tag) bereits zu Beginn der Erkrankung verbesserte in einigen Studien die Leberfunktion (46, 47). Eine Cochrane-Analyse hat allerdings ergeben, dass die Routinegabe noch nicht gerechtfertigt sei (48). Ösophagusvarizen werden, falls notwendig, wie bei Patienten ohne CF mit der Sklerosierung oder Gummibandligatur behandelt.

 

Darmprobleme von Geburt an

 

Der Mekoniumileus ist die häufigste frühe Manifestation einer CF im Neugeborenenalter. Er kommt bei 10 bis 15 Prozent aller CF-Neugeborenen mit PI vor. Das zähe Mekonium führt zu Obstruktionen im Dünndarm und kann bereits intrauterin zu schwersten Komplikationen führen. Die meisten Babys lassen sich konservativ therapieren, zum Beispiel mit Einläufen mit NaCl 0,9 Prozent, Acetylcystein (ACC) oder hyperosmolaren Lösungen. Gelingt dies nicht, ist eine chirurgische Intervention unvermeidlich.

 

Auch nach der Neugeborenenperiode können die Betroffenen eine Art Mekoniumileus erleiden. Das distale intestinale Obstruktionssyndrom (DIOS) beschreibt eine meist im distalen Ileum liegende Obstruktion, die vor allem ab dem 2. Lebensjahrzehnt bei CF-Patienten mit PI, selten auch bei pankreassuffizienten Patienten auftreten kann. Die genaue Pathogenese ist ungeklärt. Unregelmäßigkeiten in der Enzymsubstitution oder mangelnde Flüssigkeitsaufnahme kommen als pathogenetische Faktoren infrage.

 

Patienten mit DIOS leiden an krampfartigen Bauchschmerzen, geblähtem Abdomen und tastbaren Stuhlmassen. Im Anfangsstadium kann ihnen eine Erhöhung der Enzymdosis und der Flüssigkeitszufuhr ausreichend helfen. Bei partieller Obstruktion versucht man Einläufe mit Lactulose und/oder oralem N-Acetylcystein oder hyperosmolaren Lösungen. Ein operativer Eingriff ist nur bei komplettem Darmverschluss zu erwägen.

 

Ein gastroösophagealer Reflux liegt wahrscheinlich bei einem Drittel aller CF-Patienten vor. Die Symptome reichen von Sodbrennen und rezidivierendem Erbrechen bis zur Gedeihstörung. Eine Ösophagitis kann hinzukommen, ebenso als Folge Aspirationspneumonien und eine bronchiale Hyperreagibilität. Therapiert wird der Reflux mit H2-Blockern und/oder Omeprazol.

 

Der Analprolaps ist ein häufiges Symptom bei unbehandelten Kleinkindern. Er tritt bei 20 Prozent aller Patienten auf und bessert sich bereits bei ausreichender Enzymsubstitution. Der chirurgische Eingriff ist selten notwendig und führt postoperativ leider häufig zu Komplikationen (Stenosen, unzureichende Besserung).

 

Männlicher Reproduktionstrakt

 

Das defekte CFTR-Protein bedingt durch den veränderten Ionentransport eine erhöhte Viskosität aller Sekrete und führt dadurch zum Verschluss des Vas deferens. Männer mit Mukoviszidose sind deshalb infertil. Das kongenitale Fehlen des Vas deferens kann die einzige klinische Manifestation von CFTR-Mutationen der Klassen IV, V oder VI sein.

 

Nahezu alle homozygoten oder heterozygoten Mutationsgenotypen führen zu pathologisch erhöhten Chloridkonzentrationen im Schweiß (Diagnostik: Schweißtest). Für den Kliniker ist jedoch wichtig zu wissen, dass die Chloridkonzentrationen bei einigen Mutationen der Klasse III, IV und VI normal bis grenzwertig sind.

 

Folgeerkrankung Osteoporose

 

Mit zunehmendem Lebensalter werden Mineralisationsstörungen des Knochens sichtbar. Als Ursachen werden das schlechte Gedeihen der Patienten, Mangel an Calcium und fettlöslichen Vitaminen (D und K), körperliche Inaktivität, chronische Entzündung (Zytokine) und Medikamentennebenwirkungen (Glucocorticoide) diskutiert (49). Ein guter Ernährungszustand, sorgfältige Vitaminsubstitution sowie ausreichend Sport sind deshalb die beste Prävention. Lässt sich die Osteoporose mit konservativen Maßnahmen nicht ausreichend bessern, kommen Bisphosphonate in Betracht.

 

Ursache von parainfektiösen akuten oder subakuten Arthritiden der Knie- und Fußgelenke bei pulmonaler Exazerbation können meist auf zirkulierende Immunkomplexe zurückgeführt werden. Es können aber auch echte Polyarthritiden vorliegen. Die serologischen Marker bleiben meist negativ. Therapeutisch werden nichtsteroidale Antiphlogistika empfohlen.

 

Vorhandene Möglichkeiten nutzen

 

Die therapeutischen Möglichkeiten bei CF sind im Wesentlichen symptomatisch. Aber sie haben die Lebenserwartung der Patienten um ein Vielfaches gesteigert. Diese liegt heute bei etwa 35 Jahren und wird weiter zunehmen.

 

Meist sind die Patienten bis zum Adoleszentenalter voll belastbar, in ihrer Lebensführung aber durch Arztbesuche, Krankenhausaufenthalte und häusliche Therapiemaßnahmen eingeschränkt. Jugendliche und erwachsene Patienten müssen zudem mit einer Reihe von psychosozialen Problemen kämpfen. Sexualität, Partnerschaft, Infertilität und Schwangerschaft bewegen sie in zunehmendem Maß.

 

Die wissenschaftlichen Anstrengungen zur kausalen Therapie, eine Korrektur des Gendefekts, sind immens. Allerdings ist der Durchbruch bisher nicht gelungen. Umso wichtiger ist es, die vorhandenen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten konsequent zu nutzen. Schön wäre es, wenn das Diagnosealter der Patienten schon bald durch ein flächendeckendes CF-Neugeborenenscreening gesenkt werden könnte. Dann könnten die Ärzte in den CF-Zentren etablierte Therapien frühzeitig einsetzen, um eine möglichst normale körperliche Entwicklung zu garantieren. Diese ist die Voraussetzung, um die Progression der Erkrankung so lange wie möglich hinauszuzögern.


Literatur

...beim Verfasser.


Der Autor

Olaf Sommerburg studierte Medicobiologie und Biochemie in Moskau sowie Humanmedizin an der Charité zu Berlin. 1995 wurde er promoviert, zehn Jahre später habilitierte er sich. Als Arzt war er unter anderem an den Universitätskinderkliniken der Charité Berlin, in Heidelberg und Ulm tätig, wo er die Mukoviszidose-Ambulanz leitete. Seit September 2005 arbeitet er als Oberarzt an der Unikinderklinik Heidelberg im Bereich Pädiatrische Pneumologie, Allergologie, Mukoviszidose und spezielle Infektiologie. Dr. Sommerburg ist Facharzt für Kinderheilkunde und Jugendmedizin und erwarb die Zusatzbezeichnungen Allergologie und Kinderpneumologie.

 

 

Privatdozent Dr. Olaf Sommerburg

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik III

Im Neuenheimer Feld 153

69120 Heidelberg

olaf.sommerburg(at)t-online.de


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 14/2008

 

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