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Interaktionen: Tetracycline und polyvalente Kationen

PHARMAZIE

 
Interaktionen

Tetracycline und polyvalente Kationen

Von Andrea Gerdemann, Nina Griese und Martin Schulz

 

Polyvalente Kationen können durch Komplexbildung die Wirksamkeit von Tetrazyklinen verringern. Da viele Patienten interagierende Metallionen, zum Beispiel in Form von Mineralstoffpräparaten, einnehmen, besteht zu dieser Interaktion ein hoher Beratungsbedarf.

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Tetracycline hemmen die ribosomale Proteinbiosynthese und haben ein relativ breites Anwendungsspektrum. Sie wirken bakteriostatisch auf grampositive und gramnegative Bakterien (1). Von besonderer Bedeutung ist ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung zellwandloser Problemkeime. Von den vier Tetracyclinen, die in Deutschland auf dem Markt sind, ist Doxycyclin das meistverordnete (2). Minocyclin hat ein etwas breiteres Wirkspektrum als Doxycyclin, muss aber aus pharmakokinetischen Gründen doppelt so hoch dosiert werden (1). Die Lipophilie von Minocyclin wird als Vorteil bei der Aknebehandlung angesehen. Tetracyclin und Oxytetracyclin werden aufgrund ihrer schlechten Resorption kaum noch verordnet (1). Dabei ist Oxytetracyclin zur oralen Einnahme nur noch als Kombinationspräparat mit Myrtol im Handel.

 

Zu den mit Tetracyclinen interagierenden Metallionen gehören unter anderem Calcium (auch in Milchprodukten), Magnesium, Eisen, Aluminium und Zink. Diese polyvalenten Kationen werden bei verschiedenen Indikationen eingesetzt.

 

Calciumhaltige Präparate werden häufig im Rahmen der Selbstmedikation abgegeben. Verordnet werden Calciumsalze zum Beispiel zur Osteoporoseprophylaxe. Magnesiumpräparate sind zur Korrektur von Magnesiummangelzuständen indiziert. Sie werden zudem in der Selbstmedikation häufig bei nächtlichen Wadenkrämpfen eingenommen. Die Indikation für Eisenpräparate sind Eisenmangelzustände, zum Beispiel während oder gegen Ende der Schwangerschaft. Antacida, die polyvalente Kationen, zum Beispiel Aluminiumhydroxid, enthalten, spielen sowohl bei Verordnungen als auch in der Selbstmedikation eine Rolle.

 

Mechanismus

 

Bei dieser Interaktion handelt es sich um eine pharmakokinetische Interaktion, die zu einer verminderten Wirksamkeit der Tetracycline führen kann (3, 4). Alle Tetracycline bilden mit zwei- und dreiwertigen Metallionen, wie Magnesium, Calcium, Zink, Eisen und Aluminium, stabile Chelatkomplexe. Diese Komplexe sind nur gering löslich und werden daher wesentlich schlechter im Darmtrakt resorbiert (3). Bei Bismutverbindungen wird dagegen ein Adsorptionseffekt, der ebenfalls zu einer verminderten Absorption der Tetracycline führt, vermutet (5). Infolge der verminderten Tetracyclinplasma- und damit Gewebespiegel kann die antibakterielle Wirkung erheblich beeinträchtigt werden. Dies kann zu Therapieversagen führen. Die Komplexbildungstendenz ist dabei sowohl bei den vier Tetracyclinen als auch bei den verschiedenen Metallionen unterschiedlich und muss individuell beurteilt werden.

 

Calciumionen sind auch in Nahrungsmitteln vorhanden. Daher muss bei dieser Interaktion auch die Komplexbildung mit Nahrungsmitteln, vor allem Milchprodukte und Mineralwasser, beachtet werden.

 

Relevanz und Maßnahmen

 

Diese Interaktion gehört zu den gut dokumentierten Interaktionen (3). Die klinische Relevanz ist davon abhängig, wie stark die Plasmaspiegel der Tetracycline reduziert werden. Bei Einnahme von Antacida, die Aluminium, Calcium, Magnesium, Bismut oder andere Metallionen enthielten, wurden die Plasmaspiegel um 50 bis 100 Prozent reduziert (3, 6-8). Daher ist hier davon auszugehen, dass bei einer gemeinsamen Einnahme die erforderliche minimale Hemmkonzentration (MHK) für viele Keime, im entzündeten Gewebe, nicht erreicht wird. Bei Calcium- und Magnesiumpräparaten sind die Metallionen-Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt vergleichbar mit denen nach Einnahme von Antacida. Auch hier kann es daher zu einer klinisch relevanten Verringerung der Bioverfügbarkeit der Tetracycline kommen. Für Eisenpräparate liegen Ergebnisse verschiedener Untersuchungen vor. Die resorbierte Menge der Tetracycline wurde je nach Tetracyclin und Untersuchung um 30 bis 90 Prozent reduziert (3, 9, 10). Auch bei Eisenpräparaten ist es daher wahrscheinlich, dass die Plasmaspiegel der Tetracycline nicht die MHK erreichen. Zink scheint weniger stark zur Komplexbildung zu neigen. Bei Tetracyclin kommt es zu einer klinisch relevanten Reduktion der Bioverfügbarkeit um 30 bis 40 Prozent (3, 11). Doxycyclin scheint dagegen nicht klinisch relevant mit Zink zu interagieren. Für Oxytetracyclin und Minocyclin liegen keine Untersuchungen zur Interaktion mit Zink vor (3).

 

Auch Hilfsstoffe in Fertigarzneimitteln können größere Mengen polyvalenter Kationen enthalten. In der Fachinformation von Accupro® (Quinapril) zum Beispiel ist die Wechselwirkung mit Tetracyclinen aufgrund des Magnesiumgehalts (bis zu 250 mg) aufgeführt (3).

 

Doxycyclin wird auch intravenös appliziert. Hierbei ist eine Besonderheit zu beachten. Der Wirkstoff durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf. Hier kann die Rückresorption aus dem Darmtrakt durch Komplexbildung reduziert werden. Das Ausmaß der Interaktion ist bei intravenöser Applikation allerdings geringer als bei oraler Gabe (3). Bei einer Untersuchung wurden die Plasmaspiegel von intervenös appliziertem Doxycyclin im Mittel um 36 Prozent reduziert (12).

 

Bismutsalze werden bei der Quadrupel-Therapie als Reserveschema im Rahmen der Eradikation von Helicobacter pylori zusammen mit Tetracyclin eingesetzt. Obwohl Bismutsalze die Absorption nachweislich beeinträchtigen, scheint die Interaktion die Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori nicht zu beeinträchtigen (4).

 

Die Komplexbildung ist durch eine zeitliche Trennung der Einnahme zu verhindern (3, 4). Müssen Antacida oder andere Präparate, die interagierende polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden, sollte die Einnahme zwei bis drei Stunden nach der Einnahme der Tetracycline erfolgen. Dabei ist für den Patienten die Einnahme zu verschiedenen Mahlzeiten (außer bei Antacida!) am einfachsten umzusetzen. Diese Empfehlung garantiert zudem einen ausreichend langen Abstand.

 

Die Einnahme zu verschiedenen Mahlzeiten ist insbesondere bei Eisen empfehlenswert, das am besten 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden sollte. Hier empfiehlt sich die Einnahme des Tetracyclins zum Mittagessen.

 

Antacida werden in der Regel ein bis zwei Stunden nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen eingenommen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Tetracyclinen sollte die Antacida-Gabe frühestens zwei Stunden nach dem Antibiotikum erfolgen.

 

Milch und Milchprodukt

 

Die Bioverfügbarkeit von Tetracyclin wurde in einer Untersuchung durch Nahrung um 46 Prozent (13 bis 73 Prozent) und von Oxytetracyclin um 41 Prozent (4 bis 77 Prozent) reduziert (13). Aufgrund der Verringerung der Resorption bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrung sind beide Arzneistoffe nüchtern, eine halbe Stunde (Oxytetracyclin) oder eine Stunde (Tetracyclin) vor dem Essen einzunehmen. Milch und Milchprodukte können die Bioverfügbarkeit dieser beiden Substanzen noch stärker (bis zu 80 Prozent) beeinträchtigen (3, 13, 14). Daher sollten beide Antibiotika nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden und zudem ein zwei bis dreistündiger Abstand zu diesen eingehalten werden (3, 4). Auch calciumhaltige Mineralwässer könnten zu einer klinisch relevanten Interaktion führen, daher sollten beide Antibiotika mit Leitungswasser eingenommen werden.

 

Die lipophileren Substanzen Minocyclin und Doxycyclin werden durch Nahrung und Milchprodukte weniger stark beeinflusst als Tetracyclin und Oxytetracyclin (15). In einer Untersuchung verringerte Nahrung die Bioverfügbarkeit von Minocyclin um 14 Prozent (2 bis 51 Prozent) und von Doxycyclin um 26 Prozent (3 bis 49 Prozent) (13). Da Doxycyclin und Minocyclin eine ulcerogene Wirkung haben, sollte die Einnahme trotzdem zum Essen erfolgen. Die Verringerung der Bioverfügbarkeit wird in Kauf genommen, da dies die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern kann. Insbesondere für Doxycyclin liegen unterschiedliche Ergebnisse zur Reduktion der Bioverfügbarkeit durch Milchprodukte vor. Die Bioverfügbarkeit wurde teilweise nicht signifikant oder im Mittel um bis zu 30 Prozent (9 bis 53 Prozent) reduziert (14, 16-18). Die Ergebnisse einer Untersuchung legen nahe, dass hierbei starke interindividuelle Unterschiede bestehen (3, 13). Bei Minocyclin ist das Ausmaß der Reduktion der Resorption anscheinend vergleichbar mit Doxycyclin (13). Ob diese Reduktion der Resorption klinisch relevant ist, wird kontrovers diskutiert. Insbesondere aufgrund der nicht vorhersehbaren, starken interindividuellen Schwankungen bei der Verringerung der Bioverfügbarkeit und der Tatsache, dass es sich um eine kurzfristige Behandlung handelt, sollte die getrennte Einnahme beider Tetracycline von Milchprodukten dennoch empfohlen werden.


Literatur

... bei den Verfassern


Kontakt:

Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA

Jägerstraße 49/50

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zapp(at)abda.aponet.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 11/2008

 

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