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Interaktionen: Kaliuretische Diuretika und Glucocorticoide

PHARMAZIE

 
Interaktionen

Kaliuretische Diuretika und Glucocorticoide

Von Andrea Gerdemann, Nina Griese und Martin Schulz

 

Bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliuretischen Diuretika und Glucocorticoiden besteht die Gefahr einer Hypokaliämie. Typische Symptome einer solchen sind  zum Beispiel Arrhythmien, Parästhesien und Nephropathien. Zur Beurteilung der klinischen Relevanz dieser Interaktion gilt es einige Aspekte zu hinterfragen.

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Bei den kaliuretischen Diuretika unterscheidet man zwischen Schleifen- und Thiaziddiuretika. Die Schleifendiuretika machten 2006 bei den Monopräparaten fast 60 Prozent der verordneten Tagesdosen aller Diuretika aus, die Tendenz ist weiter steigend. Hierbei dominierten die Furosemid-Präparate mit einem Anteil von 57 Prozent bei den verordneten Tagesdosen (1).

 

Berücksichtigt man allerdings, dass die Thiaziddiuretika häufig in Kombinationspräparaten mit zum Beispiel β-Blockern, Calciumantagonisten, ACE-Hemmern  und AT1-Antagonisten in der Bluthochdrucktherapie eingesetzt werden, ist das Verordnungsvolumen dieser Gruppe sogar deutlich höher als das der Schleifendiuretika (1).

 

Die Hauptindikationen der Diuretika, die zu einer Verminderung des Extrazellulärvolumens durch eine vermehrte Ausscheidung von Salz und Wasser führen, sind arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz sowie Ödeme kardialer, hepatischer und renaler Genese (1). In einer Metaanalyse aus 2003 von 42 klinischen Studien stellten niedrig dosierte Diuretika sogar die wirksamste Behandlung zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität der Hypertonie dar (2).

 

Schleifendiuretika wirken über eine reversible Hemmung des Na+/K+/Cl--Carriers im dicken Abschnitt des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife. Der Wirkort der Thiazide ist der frühdistale Tubulus, hier blockieren sie den Na+/Cl--Kotransporter in der luminalen Zellmembran. (3). Die häufigste unerwünschte Wirkung von Schleifendiuretika und Thiaziden ist eine dosisabhängige Hypokaliämie wegen eines verstärkten renalen Kaliumverlustes.

 

Corticosteroide werden überwiegend als Glucocorticoide zur Entzündungshemmung und Immunsuppression eingesetzt. Als Standardsteroid wird Prednisolon verwendet, da es nur noch geringe mineralocorticoide Aktivität besitzt und am längsten in die Therapie eingeführt ist. Die wichtigsten Indikationen sind rheumatische und allergische Erkrankungen sowie Asthma bronchiale und Kollagenosen. Wegen der Risiken bei der Langzeitbehandlung sollten orale Glucocorticoide zur Entzündungshemmung nur kurzfristig und nur bei Versagen anderer Therapiemöglichkeiten eingesetzt werden (1).

 

Die nichtfluorierten Glucocorticoide (zum Beispiel Prednison und Prednisolon) haben sich inzwischen in der Therapie gegenüber den fluorierten Glucocorticoiden (zum Beispiel Betamethason und Dexamethason) durchgesetzt. Das zeigt sich auch daran, dass die Verordnungen nichtfluorierter Glucocorticoide seit 1997 stetig zugenommen haben. Im Jahr 2006 wurden 273 Millionen definierte Tagesdosen nichtfluorierter Glucocorticoide verordnet (1). Glucocorticoide mit mineralocorticoider Wirkung führen zu einer erhöhten Natrium- und Chloridretention über die Niere sowie zu einer vermehrten renalen Exkretion von Kalium (4). Zudem kann bei Glucocorticoiden durch eine Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems und einer Inhibition der Wirkung antidiuretischer Hormone eine erhöhte Kaliumausscheidung resultieren. Somit kann es auch bei Glucocorticoiden ohne mineralocorticoide Wirkung zu einem vermehrten Kaliumverlust kommen (4).

 

Interaktionsmechanismus

 

Von einer Hypokaliämie spricht man, wenn der Kaliumspiegel des Serums unter 3,5 mmol/l liegt. Kalium ist wichtig für die Regulation des elektrischen Potenzials und damit insbesondere für die Muskel- und Nerventätigkeit von Bedeutung. Kommt es zu einem Kaliummangel im Körper, kann dies negative Auswirkungen auf das kardiologische, neuromuskuläre oder auch renale System haben. Symptome können daher zum Beispiel Herzrhythmusstörungen, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Parästhesien sowie Nephropathien sein (5). Die Ursachen, die zu einem Kaliummangel führen können, sind vielfältig. Grundsätzlich lassen sich die zwei Entstehungsmechanismen verminderte Kaliumzufuhr und erhöhte Kaliumausscheidung unterscheiden. Zu einer verminderten Kaliumzufuhr kann es durch Mangelernährung oder eine parenterale Ernährung kommen. Ein erhöhter Kaliumverlust kann über eine vermehrte Ausscheidung über den Gastrointestinaltrakt, zum Beispiel bei Erbrechen, Diarrhö oder Laxanzien-Abusus, oder über die Nieren, zum Beispiel bei Nierenerkrankungen, erfolgen. Eine erhöhte Ausscheidung über die Nieren kann auch durch die Einnahme von Arzneimitteln, wie Schleifen- oder Thiaziddiuretika oder Glucocorticoiden, hervorgerufen werden (6, 7).

 

Bei der Interaktion zwischen kaliuretischen Diuretika und Glucocorticoiden handelt es sich wahrscheinlich um eine pharmakodynamische Interaktion, deren Mechanismus allerdings nicht vollständig geklärt ist (8). Da sowohl Glucocorticoide, insbesondere die körpereigenen mit mineralocorticoider Wirkung (zum Beispiel Cortison, Hydrocortison), als auch Schleifen- und Thiaziddiuretika schon für sich genommen zu einer Hypokaliämie führen können, ist ein additiver Effekt beider Interaktionspartner wahrscheinlich (6). Im Gegensatz zu einer Hyperkaliämie, die sich häufig sehr schnell entwickelt, gehört die Hypokaliämie zu den Interaktionen, die sich eher langsam entwickeln.

 

Klinische Relevanz

 

Es existieren nur wenige Studien, die das Ausmaß des additiven Kaliumverlustes bei gleichzeitiger Gabe von Glucocorticoiden und kaliuretischen Diuretika (Schleifen- und Thiaziddiuretika) untersuchen. In einer Studie konnte festgestellt werden, dass die gleichzeitige Einnahme beider Substanzen das Risiko einer Hypokaliämie erhöhte. Bei alleiniger Gabe von kaliuretischen Diuretika lag die Inzidenz einer Hypokaliämie bei 20 Prozent. Wurde zusätzlich mit Glucocorticoiden behandelt, stieg die Inzidenz auf 30 Prozent (9).

 

In der SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)-Studie, einer wichtigen Präventionsstudie bei älteren Patienten mit systolischer Hypertonie, konnte gezeigt werden, dass Bluthochdruck-Patienten, die mit einem niedrig dosierten Thiazid-Diuretikum behandelt wurden und eine Hypokaliämie über den Beobachtungszeitraum von fünf Jahren entwickelten, ein ähnliches Risiko für kardiovaskuläre oder koronare Zwischenfälle sowie Schlaganfälle hatten, wie Patienten, die mit einem Placebo behandelt wurden. Bei Patienten hingegen, die keine Hypokaliämie entwickelten und mit einem niedrig dosierten Thiazid-Diuretikum behandelt wurden, konnte das Risiko für kardiovaskuläre Zwischenfälle um 51 Prozent, für koronare um 55 Prozent und für Schlaganfälle sogar um 72 Prozent gesenkt werden (10). Die Studie hat damit deutlich gezeigt, dass die antihypertensive Therapie mit Thiazid-Diuretika ihre präventive Wirkung auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen verlor, wenn die Patienten eine Hypokaliämie entwickelten. Die längerfristige Gabe von Glucocorticoiden bei gleichzeitiger Einnahme von Thiaziden könnte eine Hypokaliämie auslösen beziehungsweise verstärken.

 

Bei Patienten, die ein kaliuretisches Diuretikum einnehmen und niedrige Kalium-Serum-Spiegel aufweisen, sollte der Kaliumspiegel, wenn klinisch möglich, durch Kaliumsubstitution erst normalisiert werden, bevor sie mit der Glucocorticoid-Therapie beginnen. Um das Risiko einer Hypokaliämie möglichst gering zu halten, sollte ein Glucocorticoid mit möglichst geringer mineralocorticoider Wirkung gewählt werden, zum Beispiel Betamethason, Dexamethason, Fluocortolon oder auch Triamcinolon (6, 8).  Zudem sollte bei längerer gemeinsamer Einnahme ein Monitoring durchgeführt werden (6).

 

Auch die Darreichungsform des einzunehmenden Glucocorticoids spielt für das Auftreten der Interaktion eine Rolle. Vor allem bei hoch dosierter, systemischer Langzeitanwendung von Glucocorticoiden ist diese Interaktion zu erwarten.  Bei inhalativer, nasaler und intraartikulärer Anwendung ist sie nicht ganz auszuschließen, während sie bei Anwendung auf der Haut und am Auge unwahrscheinlich ist (8).

 

In der Apotheke ist daher für die Beurteilung der Relevanz dieser Interaktion zu hinterfragen, welches Glucocorticoid, in welcher Darreichungsform, über welchen Zeitraum eingesetzt wird. Ergibt sich hieraus ein Risiko für eine Hypokaliämie, sollte geklärt werden, ob ein anderes Glucocorticoid eingesetzt werden kann und ob ein Monitoring der Kaliumwerte erfolgt oder geplant ist.

 

Patienten, die gleichzeitig mit einem kaliuretischen Diuretikum und einem Glucocorticoid behandelt werden, sollten zudem auf die möglichen Anzeichen einer Hypokaliämie, die sich bei längerer gemeinsamer Gabe entwickeln können, hingewiesen werden. Subjektive Beschwerden, die auf eine Hypokaliämie hinweisen, können  Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Brechreiz oder Obstipation sein.


Literatur

  1. Arzneiverordnungsreport 2007. Springer Verlag, Heidelberg 2007
  2. Psaty, B. M., Lumley, T., Furberg, C. D., et al., Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 289 (2003) 2534-2544.
  3. Knauf, H. und Mutschler, E., Angriffspunkte der verschiedenen Wirkstoffgruppen ­ Pharmakologie der Diuretika. Pharm. Unserer Zeit 35 (2006) 302-309.
  4. Hatz, H. J., Glucocorticoide. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2005
  5. Kolyvanos Naumann, U., Kaser, L. und Vetter, W., Hypokalemia. Main symptoms: muscle weakness, heart rhythm disorders. Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 93 (2004) 1339-1344.
  6. Stockley‹s Drug Interactions. Pharmaceutical Press, Electronic version. London 2008
  7. Whitworth, J. A., Saines, D. und Scoggins, B. A., Blood pressure and metabolic effects of cortisol and deoxycorticosterone in man. Clin. Exp. Hypertens. A. 6 (1984) 795-809.
  8. Interaktionsmonographie der ABDA-Datenbank. ABDATA, Eschborn 2008
  9. Widmer, P., Maibach, R., Kunzi, U. P., et al., Diuretic-related hypokalaemia: the role of diuretics, potassium supplements, glucocorticoids and beta 2-adrenoceptor agonists. Results from the comprehensive hospital drug monitoring programme, berne (CHDM). Eur. J. Clin. Pharmacol. 49 (1995) 31-36.
  10. Franse, L. V., Pahor, M., Di, B. M., et al., Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension 35 (2000) 1025-1030.

Kontakt:

Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA

Jägerstraße 49/50

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Beitrag erschienen in Ausgabe 06/2008

 

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