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Interleukin-Antagonisten: Hoch effektiv gegen Entzündungen

TITEL

 
Interleukin-Antagonisten

Hoch effektiv gegen Entzündungen


Von Bettina Wick-Urban / Interleukine stehen heute im Fokus der Forschung bei vielen Erkrankungen mit überschießender Immunreaktion. Interleukin-Antagonisten wirken immun­supprimierend und werden bei verschiedenen Erkrankungen mit großem Erfolg eingesetzt. Fünf Wirkstoffe sind derzeit auf dem Markt, etliche werden erprobt.

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Der Name Interleukine (IL) weist auf ihre Rolle in der Kommunikation zwischen den Leukozyten hin (lateinisch inter-leukin: »zwischen Leukozyten vermittelnd« oder »auf Leukozyten wirkend«). In den Anfängen der Interleukin-Forschung wurde jeder neu gefundene Faktor nach seiner In-vitro-Wirkung benannt. Nachdem die Proteine isoliert waren und die DNA-Sequenz identifiziert war, wurde jedoch schnell klar, dass nur eine begrenzte Anzahl von Verbindungen existiert, die auf mehrere Zellarten wirken und dort unterschiedliche Wirkungen hervorrufen, es sich also um pleiotrope Proteine handelt. So wurde die biologische Aktivität von IL-1 zuvor acht eigenständigen Faktoren zugeschrieben; IL-2 vereinigt immerhin die Aktivität von vormals vier Faktoren.




Verschiedene Mechanismen zur Hemmung von Interleukinen; in Fettdruck einige Arznei­stoffe (Beispiele)

Bis heute wurden 35 verschiedene IL identifiziert und aufsteigend nummeriert: von 1 bis 35. Einige strukturell verwandte Stoffe wurden zu Familien zusammengefasst. Ihre Mitglieder haben oft eine ähnliche Funktion oder wirken an der Feinregulation von Immunreak­tionen mit, indem sie zum Beispiel die Synthese verwandter Interleukine regulieren. Ein Beispiel ist die IL-2-Familie. Dieser gehören neben dem T-Zell-Wachstumsfaktor IL-2 sowohl IL-15 an, das IL-2 zum Teil in dieser Funktion ersetzen kann, als auch IL-21, das Zellteilung und Zellwachstum von NK-Zellen und zytotoxischen T-Lymphozyten anregt (1, 2).

 

IL beeinflussen vielfältige Prozesse im Immunsystem (Kasten). Als zentrale Mediatoren des Immunsystems gehören sie zur großen Familie der Zytokine. Sie werden vor allem von Leukozyten, genauer gesagt von Makrophagen und T-Zellen produziert. Aber auch Endothelzellen sezernieren diese Stoffe.

 

Arzneistoffe gegen Entzündungsprozesse

 

Eine akute Entzündungsreaktion ist ein wichtiger physiologischer Prozess, um Infektionen und andere eingedrungene Noxen zu beseitigen. Chronische Entzündungen verlaufen grundsätzlich nach einem ähnlichen Muster ab, wobei sich akute Phasen (Exazerbationen) mit Phasen geringer Aktivität (Remis­sionen) abwechseln.

 

Wie kommt es aber, dass Entzündungsprozesse chronisch werden? Bei vielen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise der rheumatoiden Arthritis (RA), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Psoriasis, scheinen Infektionen die initialen Auslöser zu sein. Dabei tragen die Erreger antigene Strukturen, die denen auf körpereigenen Zellen ähneln. Das als fremd erkannte körpereigene Antigen löst eine Autoimmunreaktion aus, bei der permanent aktivierte T-Lymphozyten die Synthese von IL-1 in den Makrophagen anregen, was wiederum die entzündliche Reaktion dauerhaft unterhält.

 

Die Hemmung von Interleukinen ist ein effektives Therapieprinzip zahlreicher Arzneistoffe, die auf verschiedenen Ebenen eingreifen (Grafik). Derzeit sind fünf IL-Antagonisten auf dem Markt, davon sind vier monoklonale Antikörper (Tabelle).

 

Die Hemmung der IL-1-Wirkung wird bei RA-Patienten therapeutisch angewendet. Anakinra, ein humaner IL-1-Rezeptor-Antagonist, verdrängt IL-1α und -β kompetitiv von den Rezeptoren und unterbindet die durch IL-1 ausgelöste Entzündungsreaktion. Bereits innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn sprachen die Patienten in der klinischen Erprobung auf die Therapie an. Patienten, denen Methotrexat allein nur unzureichend half, profitierten von der zusätzlichen Gabe von Anakinra. Bei der kombinierten Gabe reagierten signifikant mehr Patienten (38 versus 22 Prozent) auf die Therapie mit einer geringeren Zahl schmerzhafter Gelenke und einer verminderten Funktionseinschränkung. Positive klinische Studienergebnisse liegen auch für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) beziehungsweise polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) vor. Anakinra ist für diese Indikationen jedoch nicht zugelassen (4–7).


Tabelle: Anti-Interleukin-Therapeutika (in Deutschland auf dem Markt)

 Canakinumab (Ilaris®) Ustekinumab (Stelara®) Anakinra (Kineret®) Tocilizumab (RoActemra®) Basiliximab (Simulect®) 
Molekül­-
struktur
 
humaner anti-IL-1β MAK humaner anti-IL-12/23 MAK humaner IL-1- Rezeptor- Antagonist humanisierter anti-IL-6-Rezeptor MAK murin-/human-chimärer anti-IL-2-Rezeptor-α-Untereinheit MAK 
Zugelassene Indikationen Erwachsene CAPS, Gichtarthritis Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis RA, in Kombination mit Methotrexat RA, in Kombination mit Methotrexat Prophylaxe der akuten Transplantat­abstoßung nach Nieren­transplantation 
Zugelassene Indikationen Kinder und Jugendliche CAPS, ab zwei Jahren mit einem KG ≥ 7,5 kg; sJIA, ab zwei Jahren   sJIA und pJIA, ab zwei Jahren wie bei Erwachsenen, ­ ab einem Jahr 
Art der
Verab­reichung
 
subkutane Injektion subkutane Injektion subkutane Injektion Infusion intravenöse Bolusinjektion oder Infusion 
Frequenz CAPS: alle acht Wochen; sJIA: alle vier Wochen; Gicht­arthritis: während Gicht­anfall, mindestens zwölf Wochen Abstand zur nächsten Injektion initiale Dosis, nächste Dosis nach vier Wochen, danach alle zwölf Wochen einmal täglich RA: alle vier Wochen; sJIA: alle zwei Wochen; pJIA: alle vier Wochen 1. Dosis: zwei Stunden vor Transplantation, 2. Dosis: vier Tage danach 
Halbwerts­zeit
(Tage)
 
26 15 bis 32 4 bis 6 Stunden RA: dosisabhängig 8 bis 14 sJIA: bis zu 23 pJIA: bis zu 16 4 bis 10 

CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom; MAK: monoklonaler Antikörper; sJIA/pJIA: systemische/polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis; RA: rheumatoide Arthritis


IL-1 stimuliert die Synthese des ebenfalls proinflammatorisch wirksamen IL-6, das bei RA auch eine Rolle spielt. Der rekombinante Antikörper Tocilizumab bindet an den löslichen und den membrangebundenen IL-6-Rezeptor und blockiert dadurch die Bindungsstelle für IL-6. Dies unterbricht nicht nur die Entzündungsreaktion, sondern hemmt auch die T-Zell-Aktivierung, die Antikörperproduktion und die Akut-Phase-Reaktion.

 

Die Wirksamkeit von Tocilizumab allein oder in Kombination mit Metho­trexat oder anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) wurde klinisch untersucht. Tocilizumab reduzierte in allen Studien die arthritische Symptomatik wie Gelenkschmerzen, Schwellungen und Funktionseinschränkungen sowie die Progression struktureller Gelenkschäden bei einer größeren Zahl von Patienten als Placebo. Zudem sprachen mehr Patienten auf Tocilizumab an als auf Methotrexat (70 gegenüber 52 Prozent). Im direkten Vergleich mit Adalimumab, einem anti-TNF-α-Antikörper, der ebenfalls bei RA zugelassen ist, kontrollierte Tocilizumab die Krankheitsaktivität besser. Seine Wirkung trat bereits nach zwei Wochen Behandlung ein und nahm über die Studien­dauer zu. Studien, die die Wirksamkeit von Tocilizumab mit Anakinra vergleichen, liegen noch nicht vor.

 

Der IL-6-Antikörper ist auch für Kinder und Jugendliche mit sJIA sowie pJIA zugelassen (Tabelle). In der klinischen Erprobung verbesserte Tocilizumab bei 90 Prozent der sJIA-Patienten die Gelenk­symptomatik und reduzierte Schmerzen und Fieber. Ähnliche Ergebnisse wurden bei pJIA erzielt (8–16).

 

Autoimmunreaktion in der Haut

 

Die Interleukine IL-12 und IL-23 scheinen bei der Plaque-Psoriasis – neben anderen proinflammatorischen Zytokinen – eine Schlüsselrolle zu spielen. Ustekinumab ist ein humaner IgG-Antikörper, der an die gemeinsame p40-Protein­unter­einheit von ungebundenem IL-12 und -23 bindet und deren Andocken an den gemeinsamen Rezeptor IL-12R, der auf der Oberfläche naiver T-Zellen gefunden wird, hemmt.




Bei schwerer Plaque-Psoriasis kann der Antikörper Ustekinumab helfen. Zudem ist er für Patienten mit Psoriasis-Arthritis zugelassen.

Foto: Shutterstock/Lipowski_Milan (links), Superbild


Bei Plaque-Psoriasis reagieren die T-Zellen in der Haut auf ein noch unbekanntes Antigen, was zu einer anhaltenden T-Zell-Aktivierung und Zytokinausschüttung führt. Die naiven T-Zellen binden zunächst an Antigen-präsentierende Immunzellen wie dendritische Zellen, die hohe Mengen IL-12 und -23 ausschütten. Beide Zytokine fördern die T-Zell-Differenzierung zu reifen Th1- beziehungsweise Th17-Zellen und deren Ausschüttung von TNF-α und IFN-γ. Th1-Zellen regen wiederum die Produktion von zytotoxischen T-Zellen an, die nachweislich an der Ausbildung der psoriatischen Läsionen beteiligt sind. TNF-α und IFN-γ fördern die Einwanderung von T-Zellen in die Haut sowie die Vermehrung und das Überleben der Keratinozyten. Ustekinumab hemmt die Differenzierung der T-Zellen und die Ausschüttung proinflam­matorischer Zytokine.

 

Die temporäre Blockade von IL-12 und -23 behebt jedoch nicht die Ursache der Psoriasis. Brechen Patienten die Medikation ab, treten die Beschwerden nach einiger Zeit wieder auf.

 

In der klinischen Erprobung verbesserte Ustekinumab rasch und anhaltend die Symptome. Bereits nach einer Injektion trat eine signifikante Verbesserung ein, die über die 1,5-jährige Studiendauer anhielt. Dabei erzielten drei Viertel der Patienten eine fast vollständige Symptomresolution (definiert als 75-prozentige klinische Verbesserung der betroffenen Hautareale, bestimmt durch deren Größe, Schweregrad der Rötung, Plaquedicke und Schuppung) im Vergleich zu 3 Prozent unter Placebo. Im direkten Vergleich mit Etanercept, einem TNF-α-Inhibitor, war Ustekinumab wirksamer. Während drei Viertel der mit Ustekinumab behandelten Patienten eine fast vollständige Symptomresolution nach zwölf Wochen erzielten, gelang dies in der Etanercept-Gruppe bei 57 Prozent der Patienten.

 

Ustekinumab lindert auch die arthri­tischen Beschwerden, die viele Psoriasis-Patienten im Lauf der Erkrankung entwickeln. In klinischen Unter­suchungen besserte sich die Gelenksymptomatik bei der Hälfte der mit dem Antikörper behandelten Patienten im Vergleich zu 23 Prozent in der Pla­cebo-Gruppe, unabhängig davon, ob sie zuvor schon mit TNF-Antagonisten behandelt worden waren. In beiden Gruppen war die zusätzliche Behandlung mit Methotrexat, NSAR und DMARD erlaubt. Ustekinumab wurde 2013 zusätzlich für die Behandlung der psoriatischen Arthritis zugelassen. Für Kinder und Jugendliche ist es nicht zugelassen; ein Nachweis der Wirksamkeit in diesen Patientengruppen steht noch aus (17–21).

 

Hilfe bei CAP-Syndrom und Arthritis



Das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAP-Syndrom) umfasst verschiedene, progressiv verlaufende, erbliche Entzündungserkrankungen, hervorgerufen durch eine Mutation des NALP3-Gens. Das NALP3-Protein (Cryopyrin) ist Bestandteil eines Protein­komplexes, dem Inflammasom. Der aktive Inflammasom-Komplex aktiviert das Enzym Caspase-1, das pro-IL-1β in das biologisch aktive IL-1β spaltet. NALP3 reguliert den IL-1β-Spiegel. Liegt eine Mutation vor, reicht bereits ein relativ schwacher Stressauslöser wie Kälte, um die Synthese von IL-1β zu stimu­lieren.

 

Der humanisierte IgG-Antikörper Canakinumab bietet erstmals eine kausale Therapie für Patienten mit CAP-Syndrom. Der Antikörper bindet an huma­nes IL-1β und verhindert dessen Andocken an seinen Rezeptor. In klinischen Studien erzielte Canakinumab eine komplette und anhaltende Remission bei Patienten mit CAP-Syndrom und einer Mutation im NALP3-Gen, unabhängig von Phänotyp und Schweregrad. Die Wirkung trat schnell ein. Nach einmaliger subkutaner Gabe waren bei 34 der 35 Patienten (97 Prozent) nach acht Wochen die IL-1β vermittelten Symptome wie Fieber, Gelenk- und Muskelschmerzen, Hautausschläge, Gewebezerstörungen und Entzündungen verschwunden. 90 Prozent blieben bis zu einem Jahr beschwerdefrei, wenn sie in achtwöchigen Abständen eine Canakinumab-Injektion erhielten.

 

Bei Kindern und Jugendlichen war Canakinumab ähnlich schnell wirksam. Die Symptome besserten sich bereits nach einem Tag; vollständige Symptomfreiheit wurde nach zwei bis acht Tagen erreicht. Die mediane Dauer bis zum Rückfall war mit 49 beziehungsweise 88 Tagen etwas kürzer als bei Erwachsenen (22–23).

 

Canakinumab ist außerdem zugelassen für Kinder und Jugendliche mit sJIA sowie bei Erwachsenen mit häufigen Gichtanfällen, wenn andere Medikamente wie NSAR und Colchicin nicht gegeben werden können.

 

In klinischen Untersuchungen sprachen bereits nach 15 Tagen mehr als 80 Prozent der Kinder und Jugend­lichen auf Canakinumab an. Der Antikörper reduzierte signifikant die Anzahl der von aktiver Arthritis betroffenen Gelenke sowie Funktionseinschränkungen und Schmerzen – auch in der Langzeitbeobachtung über mehr als vier Jahre. Darüber hinaus benötigten die Patienten weniger Corticosteroide. Direk­te Vergleichsstudien mit Tocilizumab liegen noch nicht vor.

 

Bei Patienten mit Gichtarthritis redu­zierte Canakinumab im direkten Vergleich mit Triamcinolon signifikant besser die Schmerzintensität innerhalb von drei Tagen und die Häufigkeit der Gichtanfälle in den nächsten sechs Mona­ten (24, 25).

 

Transplantatreaktionen vermindert

 

Für die akute Abstoßung eines Transplantats innerhalb der ersten zehn Tage nach der Operation sind vor allem die zytotoxischen T-Lymphozyten verantwortlich. In Kombination mit anderen Immunsuppressiva soll Basiliximab die Abstoßung einer transplantierten Niere verhindern. 




Gichtanfälle können äußerst schmerzhaft sein. Canakimumuab kann die Häufigkeit der Anfälle deutlich reduzieren.

Foto: Superbild


Basiliximab ist ein chimärer murin-humaner Antikörper, der an die α-Untereinheit des humanen IL-2-Rezeptors auf aktivierten T-Zellen bindet und das Andocken seines Liganden und damit die IL-2 vermittelte Proliferation der T-Zellen verhindert.

 

Wurde der Antikörper zusätzlich zu Ciclosporin und Corticoiden gegeben, traten weniger häufig akute Transplantatreaktionen nach sechs und zwölf Monaten (31 und 33 versus 45 und 48 Prozent) auf als in der Placebo-Gruppe. Der synergistische Effekt von Basiliximab in Kombination mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil verringerte die Anzahl akuter Transplantatreaktionen auf 21 und 15 Prozent innerhalb der ersten sechs Monate nach der Opera­tion (circa 30 Prozent in der Placebo-Gruppe). Das langfristige Transplantatüberleben beeinflusste Basiliximab hingegen nicht signifikant besser als Placebo.

 

Die klinischen Studienergebnisse bei Kindern sind weniger eindeutig. So traten bei Basiliximab-Gabe akute Transplantatreaktionen zwar seltener auf als unter Placebo, jedoch war dies nicht signifikant (2, 26–31).

 

Risiko: Allergie gegen fremde Proteine


Die häufigsten Risiken während einer Anti-Interleukin-Therapie erklären sich aus der Proteinstruktur und dem immunsuppressiven Wirkmechanismus. Da es sich um körperfremde Proteine handelt, können Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung auftreten, bei Ustekinumab auch erst einige Tage nach der Behandlung. Die allergischen Reaktionen treten in aller Regel bei wiederholter Gabe auf, wurden jedoch bei Basiliximab auch bei der Erstanwendung beobachtet. Neben Exanthemen, Urtikaria, Juckreiz, Angioödemen, Dyspnoe, Bronchospasmen oder Hypotension können schwere anaphylaktische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock mit tödlichem Ausgang auftreten. Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen bestimmte Interleukin-Antagonisten dürfen damit nicht behandelt werden (4–31).

 

Einige Patienten entwickeln während der Behandlung neutralisierende Antikörper gegen die körperfremden Proteine. In klinischen Studien lag der Anteil der seropositiven Patienten meist unter 5 Prozent; für Ustekinumab bei knapp 6 Prozent. Neutralisierende Antikörper können wie bei Ustekinumab die Wirksamkeit abschwächen oder wie bei einigen mit Tocilizumab behandelten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Bei den anderen IL-Antagonisten wurden diese Effekte bislang nicht beobachtet.

 

Erhöhtes Infektionsrisiko

 

Die immunsuppressiven Eigenschaften bergen ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen. Latente Infektionen wie Tuberkulose, Hepatitis B oder opportunistische Infektionen können reaktiviert werden. In klinischen Stu­dien traten bakterielle, virale und fungale Infektionen auf. Schwere aktive Infektionen sind daher ein Ausschlusskriterium für eine Therapie mit den meisten IL-Antagonisten beziehungsweise ein Grund, die Behandlung abzubrechen.

 

Wichtig bei Tocilizumab: Die Anzeichen einer aktiven Infektion können abgeschwächt sein, dies liegt an der unterdrückten Synthese der Akut-Phase-Proteine wie CRP.

 

Immunsuppressiva erhöhen potenziell das Risiko von malignen Tumoren. In klinischen Studien bei Patienten ohne maligne Erkrankung in der Vorgeschichte wurde keine erhöhte Häufigkeit im Vergleich zu Placebo gefunden. Die Studienzeiträume waren jedoch zu kurz für eine endgültige Beurteilung. Bei RA-Patienten erschwert das erhöhte Tumorrisiko der Grunderkrankung die Beurteilung; beispielsweise haben Rheumapatienten ein 2- bis 3-fach höheres Risiko, an einem Lymphom zu erkran­ken, als die Normalbevölkerung.





Breites Forschungsfeld: neue Interleukin-Antagonisten und neue Indikationen für bereits zugelassene Wirkstoffe

Foto: VFA/Amgen


Während der Behandlung mit Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat oder den IL-1-Antagonisten Anakinra und Canakinumab (und ebenso bei Kombination der IL-1-Antagonisten mit TNF-Inhibitoren wie Etanercept) können Neutropenien und Leukopenien auftreten; diese erhöhen das Risiko für schwere Infektionen zusätzlich. Blutbildkontrollen sind deshalb vor Beginn und regelmäßig während der Therapie notwendig. Bei Tocilizumab und Canakinumab wurden erniedrigte Thrombozytenwerte beobachtet, jedoch keine vermehrten Blutungen (4–16, 22–25).

 

Bei Tocilizumab traten häufig leichte bis mäßige Erhöhungen der Leber­trans­aminasen auf, besonders wenn es zusammen mit einem potenziell hepatotoxischen Arzneimittel wie Metho­trexat verabreicht wurde. Die erhöhten Werte normalisierten sich nach einiger Zeit. Leberschäden wurden nicht beobachtet. Die Leberwerte müssen vor und während einer Behandlung mit Tocilizumab kontrolliert werden.

 

Auch Canakinumab kann vorüber­gehende asymptomatische Erhöhungen der Serumtransaminasen verur­sachen (8-16, 22-23).

 

Interleukin-Antagonisten helfen nicht allen Patienten; zum Beispiel spricht etwa ein Drittel der RA-Patienten nicht oder nur ungenügend auf Tocilizumab an. Forscher suchen intensiv nach Biomarkern, die dies vorher­sagen. Inzwischen weiß man, dass Rheuma­faktoren im Plasma das Ansprechen vermindern. Rheuma­faktoren sind IgM-Autoantikörper, die gegen die Fc-Rezeptoren von Immun­globulinen des IgG-Subtyps gerichtet sind. Sie lassen sich bei circa 70 Prozent der Patienten mit RA nachweisen (32). Haben sich neutralisierende Antikörper gebildet, kann der Wechsel auf einen anderen Inhibitor sinnvoll sein.

 

Hinweise für die Beratung

 

Während einer Therapie mit IL-Antagonisten sollte der Patient keine Lebend­impfstoffe erhalten. Daten, ob das Anspre­chen darauf vermindert oder das Risiko einer Sekundärübertragung von Infektionen erhöht ist, liegen aber nicht vor.

 

In der Regel beeinflussen IL-Antagonisten die Reaktionsfähigkeit nicht. Jedoch können unter Canakinumab- oder Tocilizumab-Therapie Schwindel oder Schwächegefühl auftreten. Der Apotheker sollte dem Patienten dringend empfehlen, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

 

Zum Einsatz in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Ein Einsatz wird daher nicht empfohlen. Die Anwendung von Basiliximab ist kontraindiziert.


Einfluss auf den CYP450-Metabolismus

Studien haben gezeigt, dass IL-6 und IL-1 die Bildung der hepatischen Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) unterdrücken. Die Gabe von antagonisierenden Antikörpern wie Tocilizumab oder Canakinumab normalisierte die Enzymexpression in vitro und in vivo. Wenn Patienten Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite einnehmen, die durch CYP 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Atorvastatin, Calciumkanal-Blocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Ciclosporin oder Benzodiazepine, sollten die Blutspiegel überwacht werden. Eventuell muss die Dosis erhöht werden, um die therapeutische Wirkung zu erhalten. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung auf die Enzymaktivität nach Therapieende noch mehrere Wochen anhalten (8–16, 22–25).


Zukunftsvisionen – teils enttäuschend

 

In den vergangenen Jahren wurden bereits zugelassene und neue IL-Antagonisten bei verschiedenen Erkrankungen klinisch erprobt – mit unterschiedlichem Ergebnis. So erschien IL-10 aufgrund seiner antiinflammatorischen Eigenschaften als idealer Kandidat für die Behandlung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Humanes rekombinantes IL-10 war jedoch nur bei Patienten mit Psoriasis, nicht aber mit RA oder Morbus Crohn wirksam. Möglicherweise ist die lokale Anwendung am effektivsten. Dies wird derzeit bei Patienten mit Morbus Crohn erprobt. Dabei sollen gentechnisch veränderte, für den Menschen apathogene Milchsäurebakterien IL-10 lokal im Darm kontinu­ierlich sezernieren.

 

Die klinische Erprobung von Anakinra und Canakinumab bei Patienten mit Typ-1-Diabetes wird aufgrund mangelnder Wirksamkeit nicht weiterverfolgt. Dagegen verbessern die Antikörper Dupilumab, Mepolizumab, Reslizumab und Lebrikizumab, die die Wirkung von IL-4, -5 oder -13 hemmen, die Lungenfunktion und verringern die Zahl der Anfälle bei Asthma-Patienten.

 

Weitere gegen IL-6 gerichtete Antikörper sind in der klinischen Entwicklung. Clazakizumab und Sirukumab binden direkt an IL-6 und hemmen das Andocken an den Rezeptor, während Sarilumab (wie Tocilizumab) an den IL-6-Rezeptor bindet. Alle drei Antikörper zeigten vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung der RA. Die Hemmung der pro-angiogenetischen Wirkung von IL-6 in der Mikroumgebung von soliden Tumoren durch den Anti-IL-6-AK Siltuximab wird bei verschiedenen Krebstypen getestet.

 

Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose könnten künftig von dem monoklonalen Antikörper Daclizumab profitieren, der wie Basiliximab an die α-Untereinheit des IL-2-Rezeptors bindet. In klinischen Studien halbierte der Antikörper die Schubrate und verhinderte das Fortschreiten der Erkrankung. Ixekizumab und Secukinumab, die an das proinflammatorische IL-17a binden, sowie Brodalumab, das an den IL-17-Rezeptor bindet, werden als Therapieoptionen bei Psoriasis klinisch erprobt (33–44).

 

Biologische Arzneistoffe, die spezifisch die Wirkung bestimmter Interleukine antagonisieren, haben für viele Patienten neue Therapieoptionen er­öffnet. Mit der Zulassung weiterer IL-Antagonisten, die bei Multipler Sklerose oder Asthma wirksam sind, ist in absehbarer Zeit zu rechnen. /

 

Literatur bei der Verfasserin


Differenzierungsfaktoren und noch mehr

Interleukine (IL) vermitteln ihre Wirkung durch Bindung an spezifische hochaffine Rezeptoren auf den Zielzellen. Eine wichtige Rolle spielen sie bei der Differenzierung der B- und T-Lymphozyten aus den hämatopoe­tischen Stammzellen. IL-3, auch als Multi-koloniestimulierender Faktor (Multi-CSF, multi colony stimulating factor) bezeichnet, unterstützt die Differenzierung der hämatopoetischen Stammzelle in eine myelomonozytäre Zelle. IL-7, das von den Stromazellen des Knochenmarks gebildet wird, ist beteiligt an der Rekombination von Genelementen auf DNA-Ebene, bei der die individuellen Antigenrezeptoren entstehen, die jeder B-und T-Lymphozyt trägt (2).

 

Auch die von T-Helfer (Th)-Lymphozyten vermittelten Immunreaktionen werden durch IL gesteuert. Ob bevorzugt eine humorale Antwort mit Bildung von Antikörpern oder ob eine zellvermittelte Immunreaktion eintritt, zum Beispiel durch Produktion von zytotoxischen T-Lymphozyten, hängt von der Differenzierung der gemein­samen Th-Vorläuferzelle in Th1- oder Th2-Zellen ab. Eine Schlüsselrolle für die Entwicklung von Th1-Zellen spielen neben Interferon-gamma (IFN-γ) auch IL-12 und IL-18, während für die Differenzierung von Th2-Zellen IL-4 verantwortlich ist.

 

IL-2 ist der dominante Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten und sorgt dafür, dass diese sich nach der primären Reaktion mit einem Antigen stark vermehren (klonale Expansion). IL-2 wird von Th1-Zellen gebildet und wirkt sowohl auf zytotoxische T-Lymphozyten als auch auf Th-Lymphozyten. Diese Wirkung wird zur Behandlung des metastasierenden Nierenzellkarzinoms genützt. Gentechnisch hergestelltes humanes IL-2 (Aldesleukin, Proleukin® S) stimuliert die Vermehrung von aktivierten T-Zellen, verstärkt die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen und induziert eine antitumorale Antwort in Monozyten (1–3).

 

IL stimulieren auch die Vermehrung antigenreaktiver B-Lymphozyten und die Antikörpersynthese. Die von Th2-Zellen sezernierten Stoffe IL-4, IL-6 und IL-13 regen die Reifung der antikörperproduzierenden B-Lymphozyten zu sekretorischen Plasmazellen an und induzieren den Isotypwechsel der Antikörper von Immunglobulin M (IgM) zu IgG, IgA oder IgE.

 

Entzündungsmediatoren

 

Einige Zytokine fungieren als Mediatoren bei Entzündungsreaktionen. Infektionserreger aktivieren die Bildung der Zytokine aus inaktiven Vorstufen. Zu den proinflammatorischen Botenstoffen gehören IL-1, IL-6 (Grafik) und der Tumornekrosefaktor (TNF); sie können eine Entzündung verstärken und aufrechterhalten.

 

Die zentrale Rolle spielt IL-1β als »Master-Zytokin«, das die Synthese der anderen Zytokine initiiert und auch seine eigene stimulieren kann. Die enzymatische Aktivierung und Freisetzung von IL-1β aus Monozyten sind streng kontrollierte Prozesse, für die zwei unterschiedliche Stimuli notwendig sind. Dadurch soll eine Entzündung auf das Gebiet begrenzt bleiben, in dem die Infektion lokalisiert ist. IL-1 und TNF-α regen in den Endothelzellen auch die Expression von Adhäsions­molekülen an; das sind chemo­taktisch wirksame und per­meabilitätssteigernde Substanzen (wie IL-8), die den Durchtritt von Leukozyten und Monozyten in das Gewebe vermitteln. Im Gewebe stimulieren IL-1 und TNF-α, aber auch IL-6 die Synthe­se und Freisetzung von Ent­zündungsmediatoren wie reaktiven Sauerstoff­spezies, Stickoxid, Enzyme, Prostaglandine oder Leukotriene.

 

Daneben kurbelt IL-6 in der Leber die Bildung von Akutphase-Proteinen wie C-reaktives Protein an. Diese Proteine sind antiinfektiös und begrenzen den Entzündungsherd (2).

 

Physiologischer Gegenspieler

 

Eine Sonderstellung nimmt IL-10 ein: Es wirkt als Gegenspieler zu den proinflammatorischen Zytokinen und unterdrückt deren Synthese. IL-10 wird von aktivierten T- und B-Lymphozyten, Makrophagen oder Mastzellen gebildet und hemmt T-Lymphozyten und Makrophagen. Dieser Rückkopplungsmechanismus stellt sicher, dass sich eine Entzündung nach der Beseitigung des Erregers oder der Noxe zurückbildet (2, 3).


Die Autorin

Bettina Wick-Urban studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 in Basel und Freiburg mit einer Arbeit über experimentelle Krebs­therapien arbeitete sie bis 1998 als Referen­tin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Danach wechselte sie in die pharmazeutische Industrie und war von 1999 bis 2004 in der klinischen Forschung tätig, davon zwei Jahre in USA. Seit 2004 ist Wick-Urban in verschiedenen Positionen im Marketing und in der medizinisch-wissen­schaft­lichen Information beschäftigt. Mitte 2006 schloss sie ein Journalismusstudium ab.

 

Dr. Bettina Wick-Urban E-Mail: wickurban(at)web.de 



Beitrag erschienen in Ausgabe 11/2014

 

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