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Bewertete Evidenz: Kritisch lesen und einordnen

TITEL

 
Bewertete Evidenz

Kritisch lesen und einordnen


Von Iris Hinneburg / Übersichtsarbeiten und Leitlinien sind wichtige Quellen für die evidenzbasierte Pharmazie. Doch nicht immer sind alle Dokumente mit diesen Bezeichnungen auch tatsächlich zuverlässig und vertrauenswürdig. Eine kritische Lektüre ist daher notwendig.

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Hilft Knoblauch bei der Senkung des hohen Blutdrucks? Kann ich mit Ginkgo verhindern, dass ich an Demenz erkranke? Mit solchen Fragen wird das Apothekenteam täglich konfrontiert. Heute hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass es für rationale und verantwortliche Entscheidungen in der Pharmakotherapie nötig ist, die eigenen Erfahrungen und die Meinung von Experten kritisch zu hinterfragen und mit den Ergebnissen aus klinischen Studien abzugleichen. Ziel ist es, der individuellen Situation des Patienten gerecht zu ­werden. Dieses Konzept bildet die Grundlage der evidenzbasierten Medizin und Pharmazie (Kasten).


Was ist Evidenzbasierte Pharmazie?

»Evidenzbasierte Pharmazie ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der pharmazeutischen Versorgung und Beratung. Dazu gehört die systematische Suche in der pharmazeutischen und medizinischen Literatur für ein konkretes pharmazeutisches Problem, die kritische Beurteilung der gefundenen Evidenz auf Validität und Größe des Therapieeffekts sowie die Anwendung auf den konkreten Patienten unter Berücksichtigung der pharmazeutischen Erfahrung und der Wünsche des Patienten« (21).

 

Diese Beschreibung geht auf die klassische Definition der Evidenzbasierten Medizin nach David Sackett zurück (22). Der Begriff »Evidenz«, vom englischen »evidence«, bedeutet soviel wie Nachweis oder Beleg.


Die kritische Bewertung und Zusammenfassung von einzelnen klinischen Studien zu einer bestimmten Fragestellung ist im Apothekenalltag in der Regel kaum zu leisten. Als Alternative bieten sich Quellen an, bei denen die Studien bereits gesichtet und bewertet wurden. Dazu gehören Übersichtsarbeiten und Leitlinien. Allerdings ist es auch gefährlich, sich blind auf diese ­Bearbeitungen zu verlassen. Denn verschiedene Einflüsse können bei Übersichtsarbeiten und Leitlinien zu falschen Schlussfolgerungen führen. Daher sollten Apotheker wissen, wie diese Quellen entstehen und welche Schritte dabei besonders empfindlich für Verzerrungen (Bias) sind. Dieses Hintergrundwissen hilft ihnen, die Ergebnisse kritisch einzuordnen und die Zuverlässigkeit zu überprüfen.

 

Übersichten: systematisch oder narrativ?

 

Übersichtsarbeiten (englisch: review) versprechen einen schnellen Überblick. Sie beschäftigen sich etwa mit Fragen nach dem Effekt einer Pharmakotherapie auf bestimmte Zielgrößen bei einer definierten Erkrankung. Ein Beispiel: Verbessern Acetylcholinesterase-Hemmer die kognitiven Fähigkeiten bei einer Alzheimer-Demenz?

 

Übersichtsarbeiten sind besonders dann hilfreich, wenn die Studienlage sehr unübersichtlich oder widersprüchlich ist. Allerdings ist nicht jeder Artikel, der mit Literaturzitaten ausgestattet ist, auch tatsächlich eine zuverlässige Übersichtsarbeit. Bei den »narrativen« Übersichtsarbeiten wählt der Autor in der Regel die Studien selektiv aus und bewertet sie nach eigenen Gesichtspunkten. Häufig ist für den Leser nicht nachvollziehbar, welche Kriterien dabei angelegt werden. Viele Autoren trennen ihre persönliche Erfahrung und Meinung nicht von der tatsächlichen Evidenz aus klinischen Studien. In vielen Fällen bewerten sie auch die Aussagekraft der verschiedenen Studientypen nicht oder überprüfen die Qualität der Studien nicht (1).

 

Systematische Übersichtsarbeiten dagegen folgen einer festgelegten Methodik, die transparent und nachvollziehbar ist. Um nach Möglichkeit alle publizierten Studien zu einer bestimmten, in der Regel eng umrissenen Fragestellung berücksichtigen zu können, werden für die Literatursuche vorher die Strategie, etwa die Auswahl der Datenbanken, zusätzliche Rechercheschritte und die Sprache der Studien sowie Ein- und Ausschlusskriterien festgelegt, zum Beispiel das Patientenkollektiv oder die Vergleichsintervention. In systematische Übersichtsarbeiten zu therapeutischen Fragen sollten möglichst nur randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen werden. Jede Studie soll im Idealfall in ihrer Qualität von mindestens zwei unabhängigen Gutachtern nach festgelegten Kriterien beurteilt werden, um systematische Fehler zu verringern (1).

 

Den Effekt quantifizieren

 

Neben einer qualitativen Zusammenfassung der Studienlage können systematische Übersichtsarbeiten auch quantitative Auswertungen enthalten (Metaanalysen). Dafür werden die Ergebnisse der einzelnen Studien nicht einfach zusammengezählt, sondern nach der Studiengröße gewichtet und mithilfe von statistischen Verfahren kombiniert.



Die Ergebnisse der Metaanalyse werden häufig als sogenannte Forest-Plots dargestellt (Abbildung). Dabei wird für jede eingeschlossene Studie der Punktschätzer des Effekts als Quadrat dargestellt. Je nach Studie kann der Punktschätzer eine unterschiedliche Größe sein: Bei Untersuchungen zum Vergleich zweier Blutdruckmittel wird als Punktschätzer etwa die mittlere Blutdruckdifferenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen berechnet. Geht es um die Frage, ob eine intensivierte Therapie im Vergleich zu einer Standardtherapie das Risiko von Diabetes-Patienten für eine Amputation senkt, wird der Punktschätzer auf der Basis eines Risikomaßes ermittelt, etwa als relatives Risiko oder Odds ratio (deutsch: Quotenverhältnis). Die Größe des Quadrats gibt an, mit welchem Gewicht (englisch: weight) die einzelne Studie in das Gesamtergebnis (dargestellt als Raute) eingeht.

 

Neben dem Punktschätzer findet sich im Forest-Plot auch eine Darstellung des Konfidenzintervalls (Vertrauensbereich, englisch confidence interval, CI) jeweils für jede Einzelstudie und das Gesamtergebnis. Anhand des CI kann der Leser in etwa abschätzen, wie stark die Einzelwerte streuen. Ein sehr enges Konfidenzintervall bedeutet, dass der Punktschätzer ein präzises Maß für den wahren Wert darstellt (2).

 

Wenn die Ergebnisse der einzelnen Studien sehr stark voneinander abweichen, muss das in der statistischen ­Auswertung berücksichtigt werden. Eine sehr starke Heterogenität kann die Aussagekraft der Metaanalyse einschränken oder eine gemeinsame Auswertung sogar unmöglich machen. ­Daher sollten die Autoren einer Metaanalyse immer die mögliche Hetero­genität der Studien mit statistischen Verfahren überprüfen (1).

 

Um die Zuverlässigkeit einer systematischen Übersichtsarbeit abschätzen zu können, gibt es einige Kriterien (Kasten).


Übersichtsarbeiten auf dem Prüfstand

Für die Beurteilung einer systematischen Übersichtsarbeit gibt es einige gute Kriterien (nach 1, 2):

 

  • Hat der Artikel eine eng umrissene klinische Fragestellung?
  • Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studien angegeben?
  • Werden die Methoden für die Literatursuche und die statistische Auswertung klar beschrieben?
  • Ist es unwahrscheinlich, dass relevante Studien übersehen wurden (umfassende Recherchestrategie)?
  • Wird die Validität der Studien beurteilt, etwa Methodik der Randomisierung, Verblindung, Nachbeobachtung und Auswertung?
  • Ist die Beurteilung der Studien reproduzierbar (unabhängige Begutachtung durch mindestens zwei Gutachter)?
  • Wurde eine mögliche Heterogenität der Studien untersucht und berücksichtigt?
  • Werden die Grenzen der Zusammenfassung aufgezeigt?
  • Wie groß ist der ermittelte Effekt durch die Intervention tatsächlich?
  • Wie exakt sind die Ergebnisse (Betrachtung der Konfidenzintervalle)?
  • Wurden alle relevanten klinischen Endpunkte in der Analyse berücksichtigt (oder nur Surrogatparameter)?
  • Werden unerwünschte Wirkungen thematisiert, und wie ist das Verhältnis von Nutzen und Schaden?


Grenzen der Übersichts­arbeit kennen

 

Gute systematische Übersichtsarbeiten helfen nur bei der Beantwortung einer konkreten klinischen Fragestellung, wenn es auch hochwertige Studien dazu gibt. Ergebnisse aus neueren Studien können naturgemäß erst bei der nächsten Aktualisierung einfließen. Deshalb spielt auch die Aktualität der Übersichtsarbeit, genauer: der Zeitpunkt der Literaturrecherche, eine wichtige Rolle.

 

Ein wesentliches Problem für systematische Übersichtsarbeiten ist die fehlende Publikation von klinischen Studien. Dadurch kann das Ergebnis systematisch verzerrt werden (englisch: publication bias). Vor allem Studien mit negativen Ergebnissen werden häufig nicht veröffentlicht, sei es durch den Einfluss des Herstellers oder die Selektionskriterien von wissenschaftlichen Zeitschriften. Dass sich dadurch die Nutzenbewertung eines Arzneistoffs vollständig verändern kann, hat das Beispiel Reboxetin gezeigt. Veröffentlichte Studien hatten dem Antidepressivum ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis bescheinigt. Bei der Recherche zu einer Metaanalyse stießen die Autoren auf Hinweise zu unveröffentlichten Studien. Als der Hersteller die Daten – auf mehrfache Nachfrage hin – zur Verfügung stellte, wurde klar, dass bis zu diesem Zeitpunkt nur Studien mit positiven Ergebnissen veröffentlicht worden waren. Nach Einschluss aller Daten in die Metaanalyse ließ sich kein Nutzen mehr für Reboxetin nachweisen. Die Autoren stellten fest, dass der Publikationsbias auch dazu geführt hatte, dass die Risiken des Wirkstoffs deutlich unterschätzt wurden (3).

 

Der Publikationsbias kann sich auch darin äußern, dass Studien zwar veröffentlicht werden, in der Publikation jedoch im Vergleich zum Studienprotokoll Daten zu relevanten Endpunkten fehlen (4).

 

Deshalb sollten die Autoren einer systematischen Übersichtsarbeit im Methodenteil angeben, wie sie nach möglicherweise nicht oder noch nicht veröffentlichten Studien oder Daten gesucht haben. Dies kann etwa durch Recherche in Studienregistern, Anfragen an Studienautoren oder Durchsicht von weiterer Literatur wie Abstractbänden von relevanten Kongressen ­geschehen (1).


Fallbeispiel: Bewertung von Übersichtsarbeiten

Bei der Teambesprechung kommt die Frage auf, ob das Apothekenteam einem Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis die Einnahme von Selen empfehlen soll. Bei der Literaturrecherche stößt die Apothekerin auf zwei Übersichtsarbeiten, die sich mit dem Nutzen von Selen bei einer Hashimoto-Thyreoiditis beschäftigen (5, 6).

 

Ein Artikel ist deutschsprachig. Der Apothekerin fällt der Satz auf, dass sich in kontrollierten Studien bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse »positive Effekte der Supplementation mit verschiedenen Selenformen« ergeben hätten (6). Bei näherer Betrachtung erkennt sie, dass es sich hier um einen narrativen Review handelt, während der andere Artikel eine systematische Übersichtsarbeit ist. Dieser Review kommt zu dem Ergebnis: Die Studienlage reicht nicht aus, um eine Supplementierung von Selen bei Hashimoto-Thyreoiditis eindeutig zu befürworten. Die vorhandenen randomisierten klinischen Studien weisen teilweise ein hohes Verzerrungsrisiko auf und erlauben deshalb keine eindeutige Aussage (5).

 

Die Apothekerin beschließt, auf den narrativen Review zu verzichten und sich die systematische Übersichtsarbeit näher anzusehen. Sie will die Zuverlässigkeit im Detail überprüfen, bevor sie daraus Schlussfolgerungen für die Patientenberatung zieht.


Leitlinien als Handlungsempfehlung

 

In systematischen Übersichtsarbeiten werden in der Regel immer nur Studien zu einer bestimmten Intervention – etwa die Therapie mit einem ausgewählten Arzneistoff bei einer definierten Erkrankung – zusammengefasst. Im Apothekenalltag stellt sich jedoch häufig eine Reihe von Fragen zu möglichen Behandlungsstrategien. Dazu gehört auch die Frage, welcher Wirkstoff unter Berücksichtigung von Patientennutzen und möglichen Nebenwirkungen am besten geeignet ist oder welchen Stellenwert ein bestimmtes Arzneimittel in der Therapie hat.

 

Leitlinien wollen entsprechende Handlungsempfehlungen für die Praxis geben. Sie sind systematisch entwickelte Entscheidungshilfen auf der Basis der besten verfügbaren externen Evidenz in Verbindung mit dem Erfahrungswissen von Experten. Bei der Umsetzung von Leitlinien muss aber immer geprüft werden, ob die Empfehlungen für den jeweiligen Patienten passen oder ob individuelle Umstände ein Abweichen erfordern. Mitunter werden individuelle Umstände wie Komorbiditäten, Alter, Geschlecht oder Begleittherapien bereits in den Leitlinien berücksichtigt. Sie sind also kein »Kochbuch«, wie manchmal fälschlicherweise propagiert wird, sondern eröffnen einen begründeten Handlungskorridor (7).


Fallbeispiel: Bewertung von Leitlinien

Immer wieder fragen Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Adler-Apotheke nach Nahrungsergänzungsmitteln zur Unterstützung ihrer Therapie. ­Besonders »en vogue« sind Zimtpräparate. Doch sind diese Mittel in der Behandlung des Diabetes überhaupt sinnvoll?

 

Weil es nicht nur um eine mögliche Wirksamkeit, sondern auch um den Stellenwert in der Therapie geht, sucht der Apotheker nicht zuerst nach systematischen Übersichtsarbeiten, sondern nach einer Leitlinie. Er findet die Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) »Therapie des Typ-2-Diabetes« (15). Tatsächlich enthält die NVL auch einen Abschnitt zu alternativmedizinischen Behandlungsformen.

 

Zunächst prüft der Apotheker kritisch die methodische Qualität der Leitlinie. Die letzte Fassung wurde im September 2013 veröffentlicht. Als maximale Gültigkeit wird der 1. August 2018 angegeben. Damit erscheint die Leitlinie ausreichend aktuell. Die Einstufung als S3-Leitlinie zeigt, dass eine systematische Literaturrecherche und ein strukturiertes Konsensverfahren bei der Erstellung zum Einsatz kamen.

 

Im zugehörigen Methodenreport findet der Apotheker umfangreiche Angaben zur Suchstrategie und der gefundenen Evidenz, die in Details in Form von Evidenztabellen aufbereitet ist. Die Punkte, bei denen Dissens in Werturteilen zwischen den beteiligten Fachgesellschaften besteht, werden in der Leitlinie ausführlich erläutert. Im Methodenreport sind auch Informationen zu Interessenkonflikten enthalten. Protokolle der Konsensuskonferenzen und Angaben zu Kommentaren, die während der Konsentierungsphase eingegangen sind, können bei der Redaktion abgerufen werden. Der Apotheker hält diese Leitlinie für vertrauenswürdig und studiert die Empfehlungen zu alternativmedizinischen Behandlungen.


Nicht immer evidenzbasiert

 

Jedoch sollte man auch Leitlinien kritisch betrachten. Denn nicht jedes Dokument, das den Titel »Leitlinie« (englisch: guideline) trägt, enthält auch tatsächlich die beste verfügbare Evidenz. Daher lohnt sich ein Blick auf die Methodik, nach der die Leitlinie entwickelt wurde. Diese Angaben finden sich bei hochwertigen Ausarbeitungen häufig in Form eines getrennten Methoden- oder Leitlinien-Reports.

 

Für die deutschsprachigen Leitlinien hat die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) ein Regelwerk erarbeitet, das den Standard für die Entwicklungsmethodik bildet (8). Dabei werden drei Entwicklungsstufen von Leitlinien unterschieden. S3-Leitlinien stellen die höchste Entwicklungsstufe dar (Tabelle 1) (8).

 

Diese Stufen geben an, ob der Leitlinie eine systematische Literaturrecherche zugrunde liegt und wie das Leitliniengremium zusammengesetzt ist. Im Idealfall sind an der Entwicklung alle Parteien beteiligt, für die die Leitlinie relevant ist. Dazu gehören nicht nur Haus- und Fachärzte, sondern auch Patienten und andere Gesundheitsberufe wie Apotheker, Diätassistenten und Physiotherapeuten. Ein möglichst systematisches Konsensverfahren soll gewährleisten, dass die für die Praxis wichtigen Aspekte ausreichend berücksichtigt werden und die Empfehlungen der Leitlinie nicht durch einzelne Interessenvertreter oder -gruppen dominiert werden.


Tabelle 1: AWMF-Klassifizierung des Entwicklungsstands von Leitlinien, nach (7)

Entwicklungsstand Leitliniengremium repräsentativ? Systematische Evidenzbasierung? Strukturierte Konsensfindung? 
S1 (Handlungsempfehlung von Experten) nein nein nein 
S2e (Evidenzbasierte Leitlinie) nein ja nein 
S2k (Konsensbasierte Leitlinie) ja nein ja 
S3 (Evidenz- und Konsensbasierte Leitlinie) ja ja ja 

Von Evidenz zur Empfehlung

 

Bei Leitlinien mit systematischer Evidenzbasierung (S2e und S3) müssen die Autoren aus der gefundenen Evidenz praxisnahe Empfehlungen ableiten. Dabei fließen – besonders bei nicht eindeutiger Studienlage – immer auch Werturteile mit ein. Deshalb ist es wichtig, dass die Ableitung und Formulierung der Empfehlungen nach einer festgelegten Methodik erfolgt.

 

Dazu gehört die Verknüpfung der Evidenzstärke (Qualität der zugrunde liegenden Studien) mit Empfehlungsgraden. Dabei werden nicht nur das Ausmaß des Nutzens einer Interven­tion berücksichtigt, sondern auch Aspekte wie Nebenwirkungen, Kosten und Patientenpräferenzen.

 

Die Nationalen Versorgungsleitlinien verwenden diese drei Empfehlungsgrade (8):

 

  • starke Empfehlung («soll/soll nicht«, auch mit A oder ↑↑ gekennzeichnet),
  • Empfehlung («sollte/sollte nicht«, B, ↑),
  • Empfehlung offen («kann erwogen wer­den/kann verzichtet werden«, 0, ↔).
     

International gibt es eine Reihe verschiedener Vorgehensweisen, wie Fachgesellschaften und Organisationen die Qualität der Evidenz bewerten und daraus Empfehlungen ableiten. Dadurch entsteht eine mitunter verwirrende Vielfalt an Bezeichnungen von Empfehlungsgraden. Aus diesem Grund wurde das GRADE-System entwickelt (Grades of Recommendations, Assessment and Evaluation). Es soll einen einheitlichen, transparenten und strukturierten Prozess für die Qualitätsbewertung von Studien und die Entwicklung von Empfehlungen gewährleisten (9).

 

Problem: Interessenkonflikte

 

Bei der Erstellung von Leitlinien spielen also sowohl die Studienlage als auch Expertenmeinungen, also Werturteile eine Rolle. Zunehmend mehr rückt in die öffentliche Aufmerksamkeit, dass sich auf der Ebene der Werturteile durch Interessenkonflikte eine Verzerrung in die Leitlinienentwicklung einschleichen kann.


Leitlinien auf dem Prüfstand

Auch für die Bewertung der methodischen Qualität von Leitlinien gibt es diverse Kriterien (nach 14).

 

  • Wurden bei der Suche nach der Evidenz systematische Methoden angewandt: detaillierte Beschreibung der Suchstrategie möglichst mit Suchbegriffen, Quellen, Zeitangaben sowie der gefundenen Ergebnisse?
  • Sind die Kriterien für die Auswahl der Evidenz klar beschrieben, zum Beispiel Art der berücksichtigten Studien oder Anwendbarkeit auf bestimmte Bereiche, etwa Krankenhaus oder ambulante Versorgung?
  • Sind die Methoden für die Formulierung der Empfehlungen klar beschrieben, zum Beispiel die Form der Konsensbildung, etwa durch einen nominalen Gruppenprozess oder das Delphi-Verfahren?
  • Wurden dabei auch gesundheitlicher Nutzen, Nebenwirkungen und Risiken berücksichtigt, zum Beispiel Auswirkungen der Intervention auf objektive oder subjektive Zielgrößen, etwa Mortalität oder Lebensqualität?
  • Ist die Verbindung zwischen Empfehlungen und zugrunde liegender Evidenz explizit dargestellt (etwa Zuordnung von Evidenz- und Empfehlungsgraden sowie Darlegung von Expertenkonsens)?
  • Wurde die Leitlinie vor ihrer Veröffentlichung von externen Experten begutachtet, zum Beispiel in einer öffentlichen Konsultationsphase und mit Berücksichtigung von Kommentaren bei der endgültigen Leit­linien-Fassung?
  • Gibt es Angaben, wie die Leitlinie ­aktualisiert wird (Gültigkeitsdauer, Zeitplan zur Überprüfung, Nennung der Verantwortlichen)?

 


Von Interessenkonflikten spricht man, wenn durch bestimmte Konstellationen das Risiko besteht, dass das professionelle Urteilsvermögen im Hinblick auf ein primäres Interesse (hier die bestmögliche Versorgung von Patienten) durch ein sekundäres Interesse (etwa sozialer oder finanzieller Art) unangemessen beeinflusst wird. Bei der Leitlinienentwicklung können solche Konflikte etwa durch die Zugehörigkeit zu einer bestimmten medizinischen Schule oder einem Berufsverband, aber auch durch finanzielle Verbindungen zu pharmazeutischen Firmen entstehen (8, 10). Fallstudien zeigen, dass Leitlinien zum gleichen Thema zu sehr unterschiedlichen Empfehlungen kommen können, je nachdem ob Experten mit oder ohne Interessenkonflikte beteiligt waren (10). Das Thema wird derzeit international diskutiert (11).

 

Aus diesem Grund müssen die ­Autoren bei AWMF-Leitlinien ihre Inter­essenkonflikte offenlegen. Solche ­Angaben finden sich etwa im Methodenreport der Leitlinie. Ob Experten mit Interessenkonflikten grundsätzlich von Leitliniengremien ausgeschlossen oder Leitlinien von unabhängigen Organisationen erstellt werden sollten, wird derzeit kontrovers diskutiert (10, 12, 13).

 

Leitlinien sollen mit einer Gültigkeitsdauer versehen und in regelmäßigen Abständen aktualisiert werden. Neue Studien oder Erkenntnisse zu Unregelmäßigkeiten (etwa Fälschungen) bei klinischen Studien können allerdings erst in der nächsten Überarbeitung berücksichtigt werden. Einige Fachgesellschaften veröffentlichen bei Bedarf Aktualisierungen zwischen den regulären Überarbeitungsterminen.




Eine starke Empfehlung

Foto: shutterstock/ roger ashford


Auf Aktualität achten

 

Die AWMF entfernt Leitlinien nach Ablauf der Gültigkeit aus ihrem Register. Wenn keine Gültigkeit angegeben ist, gilt eine Leitlinie fünf Jahre nach ihrer Erstellung als nicht mehr aktuell (8).

 

Aus diesen Gründen sollte der Apotheker die methodische Qualität der Leitlinien kritisch überprüfen. Die Kriterien der Checkliste (Kasten) sind einem komplexen Bewertungsinstrument für Leitlinien entnommen (DELBI, Deutsches Leitlinien-Bewertungs-Instrument), das das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin entwickelt hat. Eine hohe methodische Qualität ist zwar kein Garant für inhaltliche Richtigkeit, erhöht aber die Wahrscheinlichkeit dafür (14). Leider werden Präparate aus der Selbstmedikation oder Nahrungsergänzungsmittel in vielen Fällen nicht in Leitlinien berücksichtigt.

 

Der meist längere Entwicklungszyklus von Leitlinien führt in der Regel dazu, dass Bewertungen zu neuen Arznei­stoffen noch nicht enthalten sind.

 

Bewertung neuer Arzneistoffe

 

Wer nicht selbst die veröffentlichten Beurteilungsberichte der europäischen Arzneimittelagentur EMA oder die publizierten klinischen Studien studieren will, kann auf Bewertungen neuer Arzneistoffe zurückgreifen, die verschiedene Stellen kurz nach der Markteinführung veröffentlichen (Auswahl in Tabelle 2). Allerdings gibt es einige Unterschiede, etwa die Verwendung verschiedener Bezeichnungen für die ­Stufen der Bewertung (»Sprunginnovation«, »A«, »beträchtlicher Zusatznutzen«), vor allem aber auch bei den Maßstäben für die Bewertung (16). Dadurch resultieren für neue Arzneistoffe mitunter unterschiedliche Einstufungen. Das macht etwa die Bewertung des oralen Antidiabetikums Dapagliflozin deutlich: Die Pharmazeutische Zeitung hält den Arzneistoff für eine »Sprunginnovation«. Das arznei-telegramm dagegen wertet Dapagliflozin als »umstrittenes Therapieprinzip«.

 

Welche Kriterien für die Bewertung sinnvoll sind, wird kontrovers diskutiert (17, 18). Auch international gibt es keinen einheitlichen Bewertungsmaßstab für neue Arzneistoffe (16). Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die internationale Gesellschaft unabhängiger Arzneimittelzeitschriften (ISDB, International Society of Drug Bulletins) definieren therapeutischen Fortschritt durch einen neuen Wirkstoff durch bessere Wirksamkeit, geringeres Risiko für Nebenwirkungen und verbesserte Anwendungssicherheit und -bequemlichkeit für den Patienten im Vergleich zur bisherigen bestmöglichen Therapie (19).

 

Auf dieser Basis lassen sich etwa folgende kritische Fragen an eine Bewertung von neuen Arzneistoffen stellen:

 

  • Erfolgt die Bewertung vor allem anhand des Wirkungsmechanismus oder fließen klinische Studien mit ein?
  • Werden die unterschiedlichen Zielgrößen bei Studien berücksichtigt – wurden nur Surrogatparameter wie die Blutdrucksenkung untersucht oder ist tatsächlich ein klinisch relevanter patientennaher Nutzen (etwa Senkung der Sterblichkeit, Verringerung von Komplikationen, Verbesserung der Lebensqualität) nachweisbar?
  • Spielt es bei der Bewertung auch eine Rolle, wie der neue Arzneistoff im Vergleich zur bisherigen Therapie abschneidet?
  • Gehen mögliche Nebenwirkungen mit in die Bewertung ein?
  • Werden Sicherheit und Bequemlichkeit der Anwendung für den Patienten berücksichtigt?
     

Bewertungen von neuen Arzneistoffen stoßen an ihre Grenzen, wenn die entsprechenden Studien nicht oder noch nicht vorliegen. Das ist bei vielen Wirkstoffen zum Zeitpunkt der Markteinführung der Fall (20).

 

Suchen und finden

 

Um zuverlässige systematische Übersichtsarbeiten und Leitlinien nutzen zu können, muss der Apotheker die Quellen auch finden. Tabelle 2 listet ergiebige Fundstellen auf.




Foto: Fotolia/Svetlana Lukienko


Eine wichtige Quelle für systematische Übersichtsarbeiten ist die Cochrane Collaboration. Die Cochrane Reviews werden nicht nur in der Cochrane Library veröffentlicht, sondern sind auch in Medline gelistet. Die Filter »Systematic reviews« und »Meta-analysis« liefern neben den Cochrane Reviews auch weitere systematische Übersichtsarbeiten aus Fachzeitschriften. Die PubMed-Oberfläche bietet mit dem Filter »Clinical Queries« die Möglichkeit, die Treffermenge auf Übersichtsarbeiten (systematische und andere), Leitlinien, Ergebnisse von Konsensuskonferenzen und andere Dokumente mit klinisch relevanten Inhalten einzugrenzen.

 

Die TRIP-Database ist eine Meta-Suchmaschine, die neben systematischen Übersichtsarbeiten vorwiegend englischsprachige Leitlinien findet.

 

Für die Suche nach deutschsprachigen Leitlinien ist das Leitlinien-Register der AWMF ein guter Anlaufpunkt. Dort sind auch die Nationalen Versorgungsleitlinien enthalten, die besonders die Versorgungsstrukturen des deutschen Gesundheitswesens berücksichtigen (etwa Aufgabenteilung zwischen Hausärzten, Fachärzten und spezialisierten Zentren). Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft veröffentlicht zu ausgewählten Themen eigene Therapieempfehlungen.

 

Fazit

 

Zuverlässige systematische Übersichtsarbeiten und Leitlinien sind wichtige Quellen für die Arzneimittelinformation. Allerdings sind diese Quellen nicht für alle Fragen verfügbar. Deshalb sollte der Apotheker auch wissen, wie er einzelne klinische Studien auf ihre Qualität und Aussagekraft überprüfen kann. /


Tabelle 2: Quellen für systematische Übersichtsarbeiten, Leitlinien und Bewertungen zu neuen Arzneistoffen (Auswahl). Die ­Nennung bedeutet keine Empfehlung.

Quelle, Internet-Adresse Bemerkung 
Deutsche Leitlinien  
AWMF www.leitlinien.net Leitlinien der deutschen medizinischen Fachgesellschaften, die den AWMF-Kriterien entsprechen; beinhaltet auch die Nationalen Versorgungsleitlinien (kostenfrei) 
AkdÄ www.akdae.de Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) (kostenfrei bis auf die aktuelle Ausgabe) 
Internationale Leitlinien  
TRIP-Database www.tripdatabase.com Abstracts kostenfrei, Links auf Volltext zu den jeweiligen Fachgesellschaften (in der Regel kostenfrei) 
Medline www.pubmed.gov Filter »Clinical queries« benutzen (findet auch Übersichtsarbeiten) 
Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin www.leitlinien.de deutsche und englischsprachige Leitlinien sowie Hintergrundinforma­tionen zur Entstehung und kritischen Bewertung von Leitlinien (kostenfrei) 
Guidelines International Network (G-I-N)
www.g-i-n.net 
weltweite Suche von Leitlinien, teilweise kostenpflichtig 
Systematische Übersichtsarbeiten  
Medline www.pubmed.gov Suche einschränken auf »systematic review« OR »metaanalysis«, Abstracts kostenfrei, gelegentlich freier Volltext 
Cochrane Collaboration www.thecochranelibrary.org Volltext kostenpflichtig, Abstracts kostenfrei (auch in Medline enthalten); nach Februar 2013 veröffentlichte oder aktualisierte Reviews nach Ablauf von zwölf Monaten kostenfrei 
TRIP-Database www.tripdatabase.com findet auch Links zu DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects, Hilfe bei der methodischen Bewertung von systematischen Reviews, englischsprachig, kostenlos) 
Bewertung neuer Wirkstoffe  
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit in der Medizin (IQWiG) www.iqwig.de Gutachten im Rahmen der frühen Nutzenbewertung (kostenfrei) 
AkdÄ www.akdae.de neue Arzneimittel, kostenfrei 
Pharmazeutische Zeitung www.pharmazeutische-zeitung.de neue Arzneistoffe, kostenfrei 
Arznei-telegramm www.arzneimittel-telegramm.de Artikel der letzten beiden Jahrgänge kostenpflichtig 

Literatur

  1. Bucher, H., Kritische Bewertung von systematischen Reviews und Meta-Analysen. In: Kunz, R., Cox, M. (Hrsg.), Lehrbuch Evidenzbasierte Medizin in Klinik und Praxis. Dtsch. Ärzte-Verlag Köln 2007, S. 149-158.
  2. Ressing, M., Blettner, M., Klug, S. J., Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen. Dtsch. Ärztebl. Int. 106 (2009) 456-463.
  3. Wieseler, B., McGauran, N., Kaiser, T., Finding studies on reboxetine: a tale of hide and seek. BMJ 341 (2010) c4942-c4942.
  4. Wieseler, B., et al., Completeness of Reporting of Patient-Relevant Clinical Trial Outcomes: Comparison of Unpublished Clinical Study Reports with Publicly Available Data. PLoS Med. 10 (2013) e1001526
  5. Van Zuuren, E. J., et al., Selenium supplementation for Hashimoto’s thyroiditis. In: Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013, CD010223 (Review content assessed as up-to-date: 2 October 2012).
  6. Schweizer, U., Köhrle, J., Schweizer, S., Supplementieren oder nicht? Das Spurenelement Selen. Perspect. Med. (2013) im Druck, http://dx.doi.org/10.1016/j.permed.2013.11.001
  7. Ollenschläger, G., Kopp, I., Lelgemann, M., Evidenzbasierte Medizin und Leitlinien. In: Kunz, R., Cox, M. (Hrsg.), Lehrbuch Evidenzbasierte Medizin in Klinik und Praxis. Dtsch. Ärzte-Verlag Köln 2007, S. 361-373.
  8. AWMF-Regelwerk (Version 1.0 vom 06.11.2012). www.awmf.org/fileadmin/user_upload/Leitlinien/AWMF-Regelwerk/AWMF-Regelwerk-Weblinks.pdf; Zugegriffen am 12. Dez. 2013.
  9. www.gradeworkinggroup.org; Zugriff am 12. Dez. 2013.
  10. Schott, G., et al., Besteht ein Einfluss pharmazeutischer Unternehmen auf Leitlinien? Zwei Beispiele aus Deutschland. Dtsch. Ärztebl. Int. 110 (2013) 575-583.
  11. Lenzer, J., Why we can’t trust clinical guidelines. BMJ 346 (2013) f3830-f3830.
  12. Kopp, I.B., Interessenkonflikte – ein Dauer­thema. Dtsch. Ärztebl. Int. 110 (2013) 573-574.
  13. Lenzer, J., et al., Ensuring the integrity of clinical practice guidelines: a tool for protecting patients. BMJ 347 (2013) f5535-f5535.
  14. Thole, H., et al., Kritische Bewertung von Leitlinien. In: Kunz, R., Cox, M. (Hrsg.), Lehrbuch Evidenzbasierte Medizin in Klinik und Praxis. Dtsch. Ärzte-Verlag Köln 2007, S. 177-189.
  15. Nationale Versorgungsleitlinie, Therapie des Typ-2-Diabetes, Version 2, Sept. 2013. www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_therapie/pdf/NVL-DM2-Ther-lang-2.pdf; Zugriff am 12. Dez. 2013.
  16. Windt, R., Boeschen, D., Glaeske, G., Innova­tionsreport 2013. www.tk.de/centaurus/ser vlet/contentblob/520602/Datei/83772/In novationsreport_2013_Langfassung.pdf
  17. Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft, Kriterien für die Beurteilung von Arznei­mittelinnovationen. 2005. www.dphg.de/ fileadmin/content/pdfs/DPhG-Positions papier.pdf
  18. Schwabe, U., Nutzenbewertung von Arzneimitteln. In: Arzneiverordnungs-Report 2012. Springer Berlin Heidelberg 2012, S. 127-165.
  19. WHO/ISDB, Reviewing a new drug: is it a therapeutic advance? In: Starting or streng­thening a drug bulletin. A practical manual. 2005. http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s8111e/s8111e.pdf
  20. Ujeyl, M., et al., Neue Arzneimittel: Verfügbarkeit von Daten zum therapeutischen Stellenwert bei Markteinführung. Dtsch. Ärztebl. Int. 109 (2012) 117-123.
  21. www.ebm-netzwerk.de/was-wir-tun/fach bereiche/pharmazie; Zugriff am 12. Dez. 2013.
  22. Sackett, D. L., et al., Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 312 (1996) 71-72.
  23. Bagshaw, S. M., Ghali, W. A., Acetylcysteine for prevention of contrast-induced nephropathy after intravascular angiography: A systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2 (2004) 38.


Die Autorin

Iris Hinneburg studierte Pharmazie an der Phi­lipps-Universität Marburg und wurde an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg promoviert. Nach Tätigkeiten in Forschung und Lehre in Halle und Helsinki (Finnland) arbeitet sie heute freiberuflich als Medizinjournalistin. Ihr Schwerpunkt ist die pharmazeutische Fortbildung. Sie ist Fachbuchautorin und produziert einen Podcast mit Themen aus Medizin und Pharmazie für die Fortbildung in der Apotheke. Derzeit gibt es dort eine Themenreihe zur Evidenz­basierten Pharmazie.

 

Dr. Iris Hinneburg, Wegscheiderstraße 12, 06110 Halle (Saale) E-Mail: medizinjournalistin(at)gmx.net



Beitrag erschienen in Ausgabe 08/2014

 

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