Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

Projektarbeit: Sichere Arzneimittel für Kinder

ORIGINALIA

 
Projektarbeit

Sichere Arzneimittel für Kinder


Von Oliver Orban / Auf Initiative der PharmHuman Stiftung und koordiniert durch einen Pharmazeuten im Praktikum findet seit November 2011 eine systematische Untersuchung zur Optimierung der Compliance und Reduzierung der arzneistoff­bezogenen Probleme bei schwerkranken Kindern im häuslichen Umfeld statt. Ziel ist es, die Compliance junger, schwerkranker Patienten und deren Eltern zu ermitteln und zu verbessern.

ANZEIGE


In die Studie, die in der Pädiatrischen Hämatologie/Onkologie und der Zen­tralapotheke der Medizinischen Hochschule Hannover stattfindet, konnten 26 pädiatrische Patienten im Alter von drei bis 17 Jahren eingeschlossen werden. Bei den Patienten wurde eine akute lymphatische Leukämie diagnostiziert. Die Erkrankung beruht auf einer Blockade der Differenzierung lympho­ider Vorläuferzellen, was zu einer Knochenmarkinsuffizienz führt. Sie zählt zu den häufigsten Krebsarten im Kindesalter (1). Alle Patienten befinden sich in der etwa 18 Monate andauernden Erhaltungstherapie, die sich der Intensivtherapie anschließt.




In Deutschland erkranken jährlich 1800 Kinder neu an Krebs, davon rund ein Drittel an Leukämie.

Foto: Fotolia/Frantab


Die Intensivtherapie umfasst mehrere Blöcke. Sie dauert etwa sechs Monate und basiert vor allem auf einer Polychemotherapie mit Anthrazyklinen, Vincristin, Asparaginase, 6-Mercaptopurin, Methotrexat und hoch dosierten Steroiden. In der Erhaltungstherapie werden zwei Zytostatika eingenommen. Es wird täglich abends nüchtern 6-Mercaptopurin und einmal wöchentlich Methotrexat eingenommen. Um eine Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, die bei immunsupprimierten Patienten häufiger auftritt, prophylaktisch zu behandeln, wird zweimal wöchentlich Cotrimoxazol als Tablette oder Saft appliziert.

 

Da die Erhaltungstherapie sehr lange andauert und die Medikamenteneinnahme in der Regel im häuslichen Bereich – ohne Kontrolle durch Pflegepersonal – erfolgt, ist mit einer Verschlechterung der Compliance in der Erhaltungstherapie zu rechnen. Eine korrekte und regelmäßige Medikamenteneinnahme ist aber essenziell für den Therapieerfolg.

 

Die Datenerhebung setzt sich aus Fragebögen, standardisierten Interviews sowie aus Blutentnahmen zur Bestimmung der Arzneistoffkonzen­tration und weiterer Blutparameter zusammen. Alle drei Erhebungsinstrumente liefern gleichwertige Daten, die sich ergänzen und eine Aussage über die Therapietreue erlauben.


PharmHuman Stiftung

Die PharmHuman Stiftung mit Sitz in Braunschweig fördert und entwickelt Projekte im In- und Ausland mit dem Ziel, humanitäre Verantwortung und Pharmazie miteinander zu verknüpfen. So wurde auch das Projekt »Sichere Arzneimittel für Kinder« gestartet. Bereits der dritte Pharmazeut im Praktikum führt die Arbeit in der Untersuchung zur Optimierung der Compliance fort. Sie wird finanziell durch die PharmHuman Stiftung, treuhänderisch verwaltet von der Bürgerstiftung Braunschweig, die Kroschke Stiftung für Kinder und den Elternverein »Verein für krebskranke Kinder Hannover e. V.« der Medizinischen Hochschule Hannover unterstützt.


Ergebnisse

 

  • Fragebögen
     

Es wurden offene und geschlossene Fragen beantwortet. Zum Teil erfolgte die Einschätzung eines Sachverhaltes anhand des Schulnotensystems (1 = sehr gut; 6 = ungenügend, schlecht), wobei die Darstellung des Ergebnisses als durchschnittliche Note erfolgt.

 

Die Auswertung der 25 Fragebögen zeigt, dass es bei 24 Prozent der Patienten zu Unregelmäßigkeiten kam, was die Medikamenteneinnahme betrifft. Auffällig ist, dass Cotrimoxazol sowohl im Geschmack (Note 3,7) als auch bei der Tablettengröße (Note 3,4) vergleichsweise schlecht abschneidet (Abbildung 1). Der Einnahmezeitpunkt des 6-Mercaptopurins (Note 2,9) wird ebenfalls schlechter benotet als bei den anderen Medikamenten (Abbildung 1). Es muss abends und nüchtern eingenommen werden, um einen besseren Therapieerfolg und eine gleichmäßigere Resorption zu erreichen (2, 3). Zudem muss bei der Einnahme auf Milch verzichtet werden, da sie das Enzym Xanthinoxidase enthält, was am Abbau des 6-Mercaptopurins beteiligt ist (4). Das Verzichten fällt jedoch einigen Kindern sehr schwer.

 

Auch die Aspekte Beratung und Information zu den verschriebenen Arzneimitteln wurden thematisiert. Was die Information über die Arzneimittel angeht, werden der Klinikarzt (Note 1,9) und das Pflegepersonal (Note 2,2) besonders gut benotet, gefolgt von der Apotheke (Note 2,7). Weiterhin gaben 29 Prozent der Befragten an, dass sie sich Informationen zu ergänzenden Therapien eingeholt haben. 64 Prozent der jungen Patienten nahmen neben der Standardmedika­tion noch weitere Arzneimittel ein (Abbildung 2). Hier konnten auch Interaktionen nachgewiesen werden, die jedoch nicht immer eine klinische Relevanz aufwiesen.




Abbildung 1: Einnahmebewertung: Es werden unterschiedliche Aspekte der Arzneimitteleinnahme für Methotrexat, 6-Mercaptopurin und Cotrimoxazol nach dem Schulnotensystem bewertet. Die Darstellung erfolgt als Säule mit der durchschnittlichen Benotung.


In einigen Vitaminpräparaten und Nahrungsergänzungsmitteln ist Folsäure enthalten, die eine Interaktion mit Methotrexat als Folsäureantagonist eingeht. Es kann zu einem Wirkungsverlust des Methotrexats kommen (»Over Rescue«) (5, 6). Außerdem scheint Vitamin C einen nachteiligen Effekt auf die Wirkung von Methotrexat zu haben (7).

 

Zudem gaben vier Eltern an, dass ihre Kinder Ibuprofen bekommen. Es wurde nachgewiesen, dass NSAR die tubuläre Sekretion des Methotrexats hemmen. Dies führt zu einer indirekten Erhöhung der Plasmakonzentration des Methotrexats (6, 8, 9).

 

  • Interviews
     

Die Analyse der 19 Interviews bestätigt Probleme bei der Tabletteneinnahme. Die tägliche Medikation wurde häufig zu keinem festen Zeitpunkt einge­nommen.

 

Die 6-Mercaptopurin-Einnahme erfolgte in einem Zeitraum von bis zu vier Stunden, was zu einer Schwankung der Plasmakonzentration des Zytostatikums führt. Die wöchentliche Medikation (Methotrexat, Cotrimoxazol) wurde manchmal ganz vergessen. Entweder erfolgte dann die Einnahme am Folgetag oder gar nicht. Zudem traten bei den Eltern Unsicherheiten auf, was den korrekten Abstand zu den Mahlzeiten bei der Medikamenteneinnahme betrifft, um eine nüchterne Einnahme zu gewährleisten.

 

Auffällig ist auch, dass einige Eltern nicht auf Schutzmaßnahmen im Umgang mit den Zytostatika achten. »Ich habe nie Handschuhe an. Irgendwann nach einem halben Jahr wurde mir gesagt, dass man die gar nicht anfassen soll und da habe ich gedacht, jetzt ist es auch egal.«




Abbildung 2: Zusätzlich eingenommene Arzneimittel: Dargestellt sind alle zusätzlich eingenommenen Medikamente, eingeteilt in Arzneistoffgruppen und unter Angabe des Prozentwerts.


Ein ebenfalls wichtiger Aspekt ist eine angemessene Arzneiform. Die gegebenen Tabletten müssen von den Eltern zerteilt, gelöst beziehungsweise suspendiert werden oder werden von den Kindern zerkaut. Dies kann zu Dosierungenauigkeiten führen und birgt die Gefahr einer Kontamination für die Eltern. Auch der schlechte Geschmack der Arzneistoffe, besonders das bitter schmeckende Cotrimoxazol, aber auch die gelbe Färbung der Methotrexattablette, die mit Übelkeit assoziiert wird, sind nicht förderlich für die Therapietreue.

 

Auf eine ausgewogene Ernährung wurde in der Regel nicht geachtet. Den Eltern ist es wichtig, dass das Essen ihren Kindern schmeckt. Weiterhin wurde häufig der Wunsch geäußert, Informationsveranstaltungen zu den Themen Ernährung, Nachsorge und ergänzende Therapien anzubieten, nicht zuletzt um bestehende Unsicherheiten zu nehmen.

 

  • Blutproben


Bei 17 Patienten wurden Blutentnahmen durchgeführt und 6-Mercaptopurin als ein Surrogat-Parameter der Compliance analysiert. Da 6-Mercaptopurin eine geringe Halbwertszeit aufweist, wurde zur Quantifizierung der aktive Metabolit 6-Thioguanin-Nucleotide und der inaktive Metabolit 6-Methylmercaptopurin herangezogen.

 

Für 6-Thioguanin-Nucleotide ist ein Referenzbereich zwischen 300 und 550  mol/0,2ml angegeben (10). Nur 29 Prozent der ermittelten Konzentrationen lagen in dem Referenzbereich (Abbildung 3). Ab 5700 pmol/0,2 ml ist 6-Methylmercaptopurin als Risikofaktor für eine Hepatotoxizität zu bewerten (10). Bei 41 Prozent der Patienten wurde eine lebertoxische Konzentration des Metabolit erreicht (Abbildung 4). Bei vier Patienten wurden die Metaboliten ein weiteres Mal quantifiziert, und es hat sich gezeigt, dass es teilweise zu erheblichen intraindividuellen Schwankungen der Plasmakonzentrationen kommt.




Abbildung 3: Quantifizierung des 6-Thioguanin-Nucleotides (Einpunktmessung): Dargestellt sind die Plasmakonzentrationen des 6-Thioguanin-Nucleotides in pmol/0,2ml als Säulen unter Angabe der Messwerte. Der Referenzbereich liegt zwischen 300 und 550 pmol/0,2ml.


Neben der Analyse des 6-Mercaptopurins wurden Elektrolytkonzentrationen, Nieren-, Leber- und weitere Blutparameter analysiert. Dabei wurde nachgewiesen, dass die Aktivitäten von Alanin-Amino-Transferase (ALT) und Aspartat-Amino-Transferase (AST) bei 67 Prozent beziehungsweise bei 54 Prozent der Patienten erhöht bis stark erhöht sind. ALT und AST sind Enzyme, die vor allem in Leberzellen vorkommen und eine erhöhte Aktivität im Blut aufweisen, wenn Leberzellen geschädigt werden.

 

Diskussion

 

Durch die Untersuchung konnten Risikofaktoren identifiziert werden, die die Compliance negativ beeinflussen. Es kommt zu Unregelmäßigkeiten bei der Einnahme und die Eltern fühlen sich unsicher, was den richtigen Zeitpunkt der Einnahme betrifft. Hier kann durch eine intensive pharmazeutische Betreuung Unsicherheit genommen werden.

 

Teilweise wird auf Schutzmaßnahmen beim Umgang mit Zytostatika verzichtet, was unter anderem auch daran liegt, dass entsprechende Informationen nicht übermittelt wurden. Auch hier kann eine intensive Beratung zu diesen stark wirksamen Medikamenten die Eltern vor einer potenziellen Kontamination schützen. In einem Beratungsgespräch muss dabei bedacht werden, dass die Nebenwirkungen der Medikamente nicht zu stark in den Vordergrund gestellt werden, sodass die Eltern eine Medikamenteneinnahme infrage stellen könnten. Ein erhöhter Beratungsbedarf besteht auch zu den Themen Ernährung, ergänzende Therapien und Nachsorge.




Abbildung 4: Quantifizierung des 6-Methylmercaptopurins (Einpunktmessung): Das Diagramm zeigt die Plasmakonzentrationen des 6-Methylmercaptopurins als Säulen mit Messwerten an. Ab einer Konzentration von 5700 pmol/0,2ml ist der Metabolit ein Risikofaktor für eine Hepatotoxizität.


Als ein weiterer Risikofaktor der Compliance ist die Arzneiform zu nennen. Tabletten scheinen für den Großteil der pädiatrischen Patienten ungeeignet zu sein. Hier ist die pharmazeutische Technologie gefragt, besser akzeptierte Arzneiformen zu entwickeln, die einen schlechten Geschmack, aber auch eine markante Färbung effizient verdecken.

 

Die schwankenden und zum Teil hepatotoxischen Konzentrationen der Metaboliten des 6-Mercaptopurins haben unterschiedliche Ursachen. Zum einen zeichnet sich das 6-Mercaptopurin durch eine interindividuell schwankende Bioverfügbarkeit aus, zum anderen ist ein genetischer Polymorphismus der Thio-Purin-S-Methyl-Transferase (TPMT) nachgewiesen, die an der Metabolisierung des 6-Mercaptopurins beteiligt ist (11).

 

Weiterhin sind für eine gleichmäßige Resorption eine nüchterne Einnahme und der Verzicht auf Milch und Milchprodukte, welche Xanthinoxidase enthalten, die das 6-Mercaptopurin abbaut, zur Einnahme wichtig (4).Die Dosierung des 6-Mercaptopurins erfolgt über die Körperoberflächen und anhand der Leukozytenzahl.

 

Als objektiver Parameter der Compliance lässt sich damit die Konzentration an Arzneistoff im Blut nicht heranziehen, aber es steht zur Diskussion, ob die Dosierung des 6-Mercaptopurins überdacht werden sollte, beziehungsweise ob ein Therapeutisches Drug Monitoring angewandt werden sollte, um die Patienten besser einzustellen.

 

Was das Projekt ebenfalls zeigt, ist, dass ein Pharmazeut in der Klinik als Fachperson für Arzneimittel von den Patienten und Familien, aber auch seitens der Ärzte sehr gut angenommen wird. Durch Beratung im Krankenhaus kann die Pharmazeutin oder der Pharmazeut einen wichtigen Beitrag für mehr Sicherheit im Umgang mit Arzneimittel leisten.

 

Ausblick

 

Es ist geplant, das Projekt im Sinne einer multizentrischen Durchführung in weiteren Kliniken in Niedersachen und Norddeutschland zu etablieren. /


Literatur

  1. Stanualla, M., Bourquin, J.-P.: Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter, Pharmazie in unserer Zeit ? Akute Leukämien im Kindesalter 3/2012 Wiley-Blackwell 2012, 203-213
  2. Rivard, G.E., Infante-Rivard, C., Dresse, M.F., et al., Chronobiol. Int. 10, 1993, 201-204
  3. Schmiegelow, K., Glomstein, A., Kristinsson, J., et al., J. Pediatr. Hematol. Oncol. 19, 1997, 102-109
  4. Sofianou-Katsoulis, A., Khakoo, G., Kaczmarski, R. Pediatr. Hematol. Oncol. 23, 2006, 485-487
  5. Bokemeyer, C., Sökler, M., Schmoll, H.J., et al., Begleittherapie bei Methotrexat, Kompendium Internistische Onkologie, Springer, 4. Auflage, Berlin Heidelberg, 2006, 2281-2286
  6. Fachinformation Methotrexat »Lederle« Tabletten 2,5mg/- 10mg, Pfizer Pharma GmbH, 2010
  7. Heaney, M.L., Gardner, J.R., Karasavvas, N., et al., Cancer Res. 68, 2008, 8031- 8038
  8. Cassano, WF., J. Pediatr. Hematol. Oncol. 11, 1989, 481-482
  9. Kremer, JM., Hamilton, RA., J Rheumatol. 22, 1995, 2072-2077
  10. Medizinisches Labor Bremen, Haferwende 12, 28357 Bremen
  11. Mutschler, E., Geisslinger, G., Kroemer, H.K., et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 9. Auflage, Stuttgart, 2008, 920


PZ-Originalia . . .

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von vier Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

 

redaktion(at)govi.de


Dank

An der vorliegenden Projektarbeit haben mitgewirkt: Heike Alz, Christopher Jürgens, Fabian Knospe, Kerstin Kremeike, Andreas Masch, Dirk Reinhardt, Annette Sander und Katrin Welter.

 

Anschrift

Professor Dr. Dirk Reinhardt

Medizinische Hochschule Hannover

Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

 

Dr. Heike Alz

Zentralapotheke

Carl-Neuberg-Straße 1

30625 Hannover

PAO-Compliance(at)mh-hannover.de



Beitrag erschienen in Ausgabe 30/2013

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 

PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG ONLINE IST EINE MARKE DER

 











DIREKT ZU