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NEUE ARZNEISTOFFE

 
86 Zytostatika. andere antineoplastische Mittel und Protektiva


Idelalisib, Zydelig® (Gilead Sciences)



Mit Idelalisib (Zydelig® 100 mg und 150 mg Filmtabletten, Gilead Sciences) kam im Oktober 2014 ein neues Medikament zur Behandlung von zwei Arten von Blutkrebs auf den Markt. Der Kinasehemmer ist in Kombination mit Rituximab indiziert bei erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die vorher mindestens eine Therapie erhalten haben, oder als Erstlinien-Therapie, wenn eine Chemotherapie nicht infrage kommt, weil bestimmte Genmutationen, eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation, vorliegen. Des Weiteren wird Idelalisib zur Monotherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) eingesetzt, das refraktär gegen zwei vorangegangene Therapien ist.

 

CLL und FL sind zwei schwer behandelbare Krebsarten. Häufig erleiden die Patienten nach einer Chemo-Immuntherapie einen Rückfall. Für CLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Muta­tion standen bislang kaum und wenig aussichtsreiche Therapieoptionen zur Verfügung. Idelalisib ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, die das Enzym Phosphatidyl­inositol-3-Kinase p110δ (PI3Kδ) delta hemmen. Das Protein wird von zu Krebszellen mutierten B-Zellen übermäßig exprimiert und spielt eine wichtige Rolle für deren Überleben, Vermehrung und Wanderung. Idelalisib hemmt selektiv die Bindung von Adenosin-5’-Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, wodurch die Phosphorylierung des wichtigen Lipid-Second-Messengers Phosphatidylinositol gehemmt und die Phosphorylierung von Akt (Proteinkinase B) verhindert wird. Zudem induziert der neue Arzneistoff die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B-Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen.

 

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 150 mg. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression eintritt oder nicht mehr vertretbare Toxizitäten auftreten. Hat der Patient eine Filmtablette innerhalb von sechs Stunden zum gewohnten Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte er die vergessene Dosis nachholen. Sind die sechs Stunden überschritten, sollte er die versäumte Dosis nicht mehr nachholen.

 

Es gibt mehrere Szenarien, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich ist. So zum Beispiel, wenn eine Erhöhung der Aminotransferase-Werte der Schweregrade 3 oder 4 vorliegt. In diesem Fall muss die Behandlung unterbrochen werden und darf erst mit zweimal täglich 100 mg wieder aufgenommen werden, wenn der Schweregrad auf 1 zurückgegangen ist. Sofern die Werte stabil bleiben, kann auf zweimal täglich 150 mg erhöht werden. Gleiches gilt für das Auftreten einer Diarrhö/Colitis vom Schweregrad 3 oder 4 sowie eines Exanthems vom Schweregrad 3 oder 4. Auch bei Verdacht auf Pneumonitis muss die Therapie unterbrochen werden. Bei Abklingen kann auch hier mit zweimal täglich 100 mg erneut begonnen werden.

 

Weder bei älteren Patienten noch bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei schwerer Störung der Leberfunktion. Hier wird eine verstärkte Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.

 

Idelalisib wird hauptsächlich über die Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Maß durch Cytochrom P450 (CYP) 3A und Glucuronidierung (UGT1A4). Die Idelalisib-Exposition kann bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin verringert sein. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mittelstarken oder starken CYP3A-Induktoren vermieden werden. Der inaktive Hauptmetabolit von Idelalisib GS-563117 ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Die gleichzeitige Gabe mit CYP3A4-Substraten wie Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam und Triazolam sollte vermeiden werden.

 

In vitro wirkte Idelalisib sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP2C8. Die gleichzeitige Einnahme mit Substraten dieses Enzyms wie Paclitaxel sollte vermieden werden. Gleiches gilt für Substrate von CYP2C6, CYP2C19, CYP2B6 und UGT.

 

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und einen Monat danach eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die hormonell verhüten, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Die Anwendung während einer Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden.

 

Basis der Zulassung sind eine Phase-III-Studie mit 220 CLL-Patienten sowie eine Phase-II-Studie mit 72 FL-Patienten. Die CLL-Studie wurde frühzeitig gestoppt, da die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Idelalisib plus Rituximab signifikant besser war (10,7 Monate) als unter Rituximab plus Placebo (5,5 Monate). In der FL-Studie zeigten 55 Prozent der Patienten entweder ein vollständiges oder teilweises Ansprechen auf die Behandlung.

 

Häufigste Nebenwirkungen waren Infektionen, Neutropenie, entzündliche Veränderungen der Lunge, schwerer Durchfall, Darmentzündungen, Hautausschläge, Fieber, Anstieg der Leberwerte sowie erhöhte Triglycerid-Werte.

 

 

Vorläufige Bewertung: Schrittinnovation


Weiterführende Links

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/003843/WC500175380.pdf 

 

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003843/WC500175377.pdf 














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