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NEUE ARZNEISTOFFE

 
86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva


Regorafenib, Stivarga® (Bayer)



Für Patienten mit metastasiertem Kolo­rek­tal­kar­zi­nom (mCRC) steht mit Regorafenib (Stivarga® 40 mg Filmtabletten, Bayer) seit Oktober 2013 eine neue orale Behandlungsoption zur Verfügung. Zu­ge­lassen ist der Multikinase-Inhibitor für mCRC-Patienten, bei denen Standardtherapien versagt haben oder die für solche nicht geeignet sind. Bereits vor der europäischen Zulassung war Regorafenib in die Konsensus-Behand­lungs­richtlinien der ESMO (European Society für Medical Oncology) für das nicht-resektable mCRC aufgenommen worden.

 

Regorafenib und seine aktiven Metaboliten hemmen eine lange Liste von membrange­bun­denen oder intrazellulären Proteinkinasen. So hemmt der Wirkstoff nicht nur Kinasen, die eine essenzielle Rolle in den Signalwegen der Angiogenese spielen (VEGFR1, -2, und -3), sondern auch solche, die für die Onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) und die Mikroumgebung des Tumors (FGFR, PDGFR) von wesentlicher Bedeutung sind. Insofern bietet sich Regorafenib als Therapie für Patienten an, deren Tumoren eine Resistenz gegen einzelne Kinase-Inhibitoren entwickelt haben.

 

Die empfohlene Dosis beträgt täglich 160 mg, das heißt vier Tabletten Stivarga. Die Einnahme sollte unzerkaut mit Wasser nach einer fettarmen Mahlzeit jeweils zur gleichen Tageszeit erfolgen. Ein Einnahmezyklus besteht aus vier Wochen. Drei Wochen lang werden die Tabletten in der empfohlenen Dosierung eingenommen, dann folgt eine Woche Pause. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein Nutzen besteht oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten. Hat der Patient die Einnahme vergessen, sollte er sie am selben Tag nachholen, sobald er dies bemerkt. Nicht eingenommen werden sollten zwei Tabletten am selben Tag, um eine vergessene Einnahme nachzuholen. Falls es nach der Einnahme zu Erbrechen kommt, darf der Patient keine zusätzliche Tablette einnehmen.

 

Da während der Behandlung Veränderungen der Leberwerte beobachtet wurden, sollten diese vorab bestimmt und währenddessen engmaschig überwacht werden. Nicht empfohlen wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen oder Merkmale für ein Blutungs­risiko aufweisen, müssen Blutbild und Gerinnungsparameter kontrolliert werden. Hintergrund ist, dass Regorafenib mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse assoziiert war.

 

Bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Anamnese wird empfohlen, sie auf klinische Anzeichen und Symptome einer Myokard­ischämie zu überwachen. Der Kinasehemmer wird auch mit dem Auftreten von Bluthochdruck in Zusammenhang gebracht. Eine Hypertonie sollte vor Einleitung einer Behandlung mit Regorafenib kontrolliert werden. Es wird empfohlen, den Blutdruck zu überwachen und eine Hypertonie entsprechend der üblichen medizinischen Praxis zu behandeln. Da der Multikinasehemmer die Wundheilung stören kann, muss der Arzt bei größeren chirurgischen Eingriffen über ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie nachdenken

 

Regorafenib wird hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4, aber auch durch Glucuronidierung mittels UGT1A9 metabolisiert. Demzufolge wird von der gleichzeitigen Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol abgeraten. Gleiches gilt für starke CYP3A4- Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut. Analog ist die gleichzeitige Gabe starker UGT1A9-Inhibitoren wie Mefenaminsäure, Diflunisal und Nifluminsäure zu vermeiden.

 

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung und bis acht Wochen nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Regorafenib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und geschieht nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für das ungeborene Kind. Das Stillen müssen Frauen während der Behandlung mit dem Kinasehemmer unterbrechen.

 

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der randomisierten Phase-III-Studie CORRECT (Colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy). Bei den 760 Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom waren die gängigen Standardbehandlungen (5-Fluoro­uracil, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab sowie Cetuximab/Panitumumab bei Patienten mit KRas-Wildtyp) ausgereizt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2 zu 1 auf Regorafenib (160 mg/Tag für 21 Tage des 28-tägigen Zyklus) plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (BSC) oder auf Placebo plus BSC randomisiert. Regorafenib verbesserte sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben. Letzteres verlängerte sich signifikant um 1,4 Monate (6,4 versus 5,0 Monate). Beim progressionsfreien Überleben betrug der Gewinn 0,2 Monate (1,9 versus 1,7 Monate).

 

Nebenwirkungen traten zumeist während der ersten beiden Behandlungszyklen auf. Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Asthenie/Müdigkeit, verminderter Appetit, Hand-Fuß-Hautreaktionen, Diarrhö, Gewichtsverlust, Infektionen, Hypertonie und Dysphonie. Die therapiebedingte Abbruchrate lag bei 8,2 Prozent, unter Placebo bei 1,2 Prozent.

 

 

Vorläufige Bewertung: Schrittinnovation


Weiterführende Links

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002573/WC500149167.pdf

 

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002573/WC500149164.pdf














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