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NEUE ARZNEISTOFFE

 
86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva


Dabrafenib, Tafinlar® (GSK)



Seit Oktober 2013 steht mit Dabrafenib (Tafinlar® 50 mg Hartkapseln, GSK) eine neue Behandlungsoption für das Melanom mit BRAF-V600-Mutation auf dem deutschen Markt zur Verfügung. Zugelassen ist der Wirkstoff zur Monotherapie erwachsener Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom.

 

BRAF ist ein Schlüsselprotein in einem Signalweg (MAPK-Signalweg), der das normale Wachstum und Absterben von Zellen reguliert, auch in Zellen der Haut. Bei etwa 50 Prozent der Melanome sind durch die Mutation von BRAF der MAPK-Signalweg und die Regulierung des Zellwachstums gestört, was ein unkontrolliertes Zellwachstum zur Folge hat. Der RAF-Kinase-Inhibitor Dabrafenib greift an dem durch die Mutation veränderten BRAF an. Durch die Bindung an mutiertes BRAF-Protein kann Dabrafenib den onkogenen Signalweg hemmen und dadurch zur Inhibierung der Proliferation von Tumorzellen führen. Bevor der neue Wirkstoff zum Einsatz kommen darf, muss mithilfe eines Tests eine BRAF-V600- Mutation nachgewiesen werden. Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib bei Patienten mit Wildtyp-BRAF, also dem normalen Protein, sind nicht belegt. Ärzte sollten das Mittel bei diesen Patienten daher nicht einsetzen.

 

Die empfohlene Dosis von Dabrafenib beträgt 150 mg zweimal täglich. Die Einnahme der Hartkapseln sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen. Die Behandlung kann solange fortgeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder inakzeptable Toxizitäten auftreten. Treten bestimmte Nebenwirkungen auf, muss der Arzt die Behandlung gegebenenfalls unterbrechen, beenden oder die Dosis reduzieren. Detaillierte Hinweise dazu finden sich in der Fachinformation von Tafinlar. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen sowie mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen sollte der neue Wirkstoff nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Dabrafenib kann die QTc-Zeit verlängern. 

 

Eine Behandlung mit der neuen Substanz wird daher bei bestimmten Patienten nicht empfohlen. Dazu zählen Patienten mit nicht behebbaren Störungen des Elektrolythaushalts, Long-QT-Syndrom und solche, die Arzneimittel einnehmen, die be­kann­ter­ma­ßen das QT-Intervall verlängern können. Vor Beginn der Behandlung und einen Monat nach Therapiestart oder bei Dosis­än­der­ungen sollte der Arzt bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) anfertigen und die Elektrolytspiegel überwachen.

 

Ferner wurden bei mit Dabrafenib behandelten Patienten Fälle von kutanem Platten­epithel­karzinom berichtet. Daher werden dermatologische Untersuchungen vor, während und nach der Behandlung mit Dabrafenib empfohlen.

 

Die Zulassung von Dabrafenib beruht auf den Ergebnissen mehrerer Multicenterstudien. Von besonderem Interesse ist die randomisierte Phase-III-Studie BREAK-3. In dieser wurde Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) mit Dacarbazin (1000 mg/m2 intravenös alle drei Wochen), der damaligen Standard-Chemotherapie, bei 250 nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600E-Mutation verglichen. Primäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Dabrafenib im Vergleich zu Dacarbazin hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens. Zu einem vorab festgelegten Auswertungszeitpunkt hatte Dabrafenib das relative Risiko für Erkrankungsprogression oder Tod im Vergleich zu Dacarbazin signifikant um 70 Prozent verringert. Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 5,1 Monaten unter Dabrafenib deutlich verlängert im Vergleich zu Dacarbazin mit 2,7 Monate. Eine Analyse sechs Monate später zeigte eine weiter verlängerte mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 6,9 Monaten für Dabrafenib, während die Daten für Dacarbazin sich nicht veränderten. Eine dritte Auswertung zeigte nach zwölf Monaten eine Überlebensrate von 70 Prozent mit Dabrafenib im Vergleich zu 63 Prozent mit Dacarbazin.

 

Dabrafenib ist ein Substrat der Enzyme CYP2C8 und CYP3A4. Wenn möglich sollten starke Induktoren dieser Enzyme in der Co-Medikation vermieden werden, da diese Mittel die Wirksamkeit von Dabrafenib verringern können. Vorsicht ist geboten, wenn starke Inhibitoren zusammen mit Dabrafenib gegeben werden. Zudem können Mittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, zum Beispiel Protonenpumpenhemmer, die Bioverfügbarkeit von Dabrafenib verringern und sollten möglichst vermieden werden.

 

Dabrafenib ist ein Induktor von Arzneimittel-abbauenden Enzymen, etwa CYP3A4, CYP2Cs und CYP2B6, und kann zu einem Wirkungs­verlust von vielen häufig angewandten Arzneimitteln führen. Durch den Einfluss auf Transportproteine kann zudem der Arzneistofftrans­port verändert sein. 

 

Die Zahl der von möglichen Wechselwirkungen betroffenen Arzneistoffe wird als sehr hoch eingeschätzt. In der Fachinformation findet sich eine Auflistung. Vor Therapiestart sollte man daher sehr genau die Co-Medikation auf mögliche Wechselwirkungen prüfen. Vorsicht geboten ist zum Beispiel bei der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin oder Digoxin mit dem neuen Wirkstoff. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen, die bei mindestens 15 Prozent der Patienten in Studien auftraten, umfassten Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Gelenkschmerzen, Fatigue, Übelkeit, Papillome der Haut, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.

 

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis vier Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässig verhüten. Da Dabrafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann, sollten sie eine andere Verhütungsmethode wählen. Schwangere dürfen das neue Präparat nicht erhalten, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Bei Stillenden ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Stillen oder ob die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen ist.

 

 

Vorläufige Bewertung: Analogpräparat


Weiterführende Links

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR):

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002604/WC500149674.pdf

 

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels:

www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002604/WC500149671.pdf














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