86 Zytostatika
Topotecan Hycamtin® (SmithKline Beecham)
Topotecan ist als erster Vertreter der antineoplastisch wirkenden Stoffklasse der Topoisomerase I-Inhibitoren von der European Medicines Evaluation Agency (EMEA) zur Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms zugelassen worden. Topotecan ist ein semisynthetisches Derivat von Camptothecin, einem Alkaloid, das in Rinde, Wurzeln und Früchten von Camptotheca acuminata vorkommt. Das zytotoxische Wirkprinzip der Pflanze beziehungsweise vom Inhaltsstoff Camptothecin ist seit den 60er Jahren bereits bekannt. Wegen toxischer Nebenwirkungen konnte es bisher klinisch nicht genutzt werden.
Für die zytostatische Wirkung ist der geschlossene Lactonring Voraussetzung. Das Enzym Topoisomerase-I ist wesentlich an der DNA-Replikation beteiligt. Im Verlauf der Replikation der DNA wird die Doppelhelix in den noch nicht replizierten Abschnitten immer stärker verdrillt. Topoisomerasen verhindern, dass diese Verdrillung so stark wird, dass ein weiteres Ablesen der DNA-Stränge unmöglich wird: Sie katalysieren vorübergehende Einschnitte in einem Chromosomenstrang (Topoisomerase-I) oder in beiden Strängen (Topoisomerase-II). Dadurch werden die DNA-Sränge entspannt, so dass die DNA-Polymerasen die Replikation katalysieren können. Topotecan bildet mit der DNA und der Topoisomerase-I einen stabilen Komplex. Es kommt zur Arretierung der Replikationsgabel, zum irreversiblen DNA-Strangbruch und über eine Apoptose zum Zelltod.
Die Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ist Folge guter Ergebnisse einer randomisierten Phase III-Studie, in der sich Topotecan im Vergleich zu Placlitaxel als ebenbürtig erwiesen hat. Aufgrund der fehlenden Kreuzresistenz zu den etablierten Zytostatika ist Topotecan insbesondere für die Second-line-Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms geeignet. Inzwischen liegen auch klinische Erfahrungen mit Topotecan beim kleinzelligen Bronchialkarzinom und bei Patienten mit Hirnmetastasen vor (Topotecan durchdringt die Blut-Hirn-Schranke). Außerdem zeigt Topotecan additive und synergistische Effekte mit einigen Zytostatika, so dass sich zahlreiche Kombinationsmöglichkeiten für Topotecan anbieten. Wie bei anderen Zytostatika werden auch bei Topotecan erwartungsgemäß hämatologische Nebenwirkungen, wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämien beobachtet. Ebenso sind Übelkeit (68%), Erbrechen (44%), Durchfall (26%), Verstopfung (14%) sowie Stomatitis (20%) als Nebenwirkungen aufgetreten.
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