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JAK-Inhibitoren: Neue Wirkstoffe für viele Indikationen

TITEL

 
JAK-Inhibitoren


Neue Wirkstoffe für viele Indikationen


Von Wiebke Kathmann / Die intrazelluläre Signalübertragung bietet vielfältige Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen. Im Fokus stehen derzeit die Januskinasen. Dieser Signalweg hat eine wichtige Funktion bei hämatologischen, immunologischen und chronisch-entzündlichen Erkrankungen, die durch Zytokine unterhalten werden. Die ersten Vertreter der Januskinase- Inhibitoren (Jakinibe) sind bereits zugelassen.

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Die Grundlagenforschung der vergangenen Jahre hat gezeigt, dass Zytokine nicht nur für die Regulation von Wachstum und Differenzierung, vor allem von Immunzellen und hämatopoetischen Zellen, entscheidende Bedeutung haben. Zytokine und ihre Netzwerke spielen zudem in der Pathogenese von so unterschiedlichen Erkrankungen wie Morbus Crohn, Rheumatoider Arthritis, Atherosklerose und metabolischem Syndrom, bei Immundefekten, hämatologischen Erkrankungen und Krebs eine wichtige Rolle (1). Ihnen allen ist eines gemeinsam: Die Zytokin-vermittelte Signaltransduktion ist aus dem Ruder gelaufen. Die Über- oder Unteraktivität führt in die Pathologie. Daher sind Zytokine und ihre Signalkaskaden so interessant für die Arzneistoff­forschung.




Foto: Shutterstock/Claudio Divizia


Zu den etablierten Arzneistoffen, die in die Zytokin-vermittelte Zell­kommunikation eingreifen, gehören die Biologika. Als Antikörper-basierte Makro­moleküle oder Fusionsproteine inhibieren sie gezielt ein Zytokin im Extrazellulärraum beziehungsweise eine Zell-Zell-Interaktion und bremsen so die Expression von Botenstoffen, die den Krankheitsprozess unterhalten. Aber sie führen nur bei einem Teil der Patienten zur Remission und ihre biotechnologische Herstellung ist teuer. Zudem müssen Biologika wegen ihrer Molekülgröße entweder subkutan gespritzt oder als Infusion gegeben werden. Daher wurde nach neuen Targets für die pharmakologische Unterbrechung der Signalkaskaden gesucht.

 

Die neueren Kandidaten für eine zielgerichtete Immunmodulation durch Neutralisierung des Zytokinsignals sind einfach, das heißt oral oder topisch anzu­wenden und beeinflussen die Wirkung gleich mehrerer Zytokine, indem sie an Kinasen angreifen. Diese Enzyme fungieren als Schnittstellen der Signal­transduktion für verschiedene Zyto­kine. Therapeutisch interessant sind vor allem Inhibitoren von Tyrosinkinasen, einer Familie mit bisher mehr als 80 Mitgliedern, zu denen auch die Janus­kinasen (JAK) gehören.

 

Etliche niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren sind in der Therapie onkologischer Erkrankungen bereits etabliert. Beispiele sind Dasatinib, Imatinib, Lapatinib, Sorafenib und Sunitinib. Mit der Untergruppe der spezifischen JAK-Inhibitoren kommt nun eine weitere Gruppe von kleinen, chemisch synthetisierten Molekülen zur Therapie hämatologischer und chronisch-entzündlicher Erkrankungen auf den Markt.

 

Anders als Biologika fangen JAK-Inhibitoren die Zytokinsignale nicht im Extrazellulärraum, sondern intrazellulär ab. Da sie die Signalweiterleitung gleich mehrerer Zytokine beeinflussen, erhofft man sich einen größeren Effekt auf Zytokin-vermittelte Entzündungs- und Immunprozesse. Tatsächlich scheint sich der Teufelskreis aus Entzündung und Gewebeschädigung durch Inhibition des JAK-Signalwegs unterbrechen zu lassen. Januskinasen sind somit ein rationales therapeutisches Target bei chronisch myeloproliferativen Erkrankungen, hämatologischen und soliden Tumoren, chronisch-entzündlichen Erkrankungen und Auto­immunprozessen (2).

 

Wie kommen Zytokin­signale in die Zelle?

 

Zytokine regulieren viele biologische Prozesse, unter anderem immunologische und entzündliche Reaktionen. Über Rezeptoren geben sie ein Signal an Immunzellen, insbesondere T-Zellen, Neutrophile und Makrophagen, und bestimmen so die Transkription von Genen in deren Zellkern.

 

Doch wie gelangt das Signal aus dem Extrazellulärraum in den Zellkern? Binden Zytokine an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, verändert sich das Rezeptormolekül, was an der Innenseite der Membran eine Reaktionskaskade anstoßen kann. Viele Zytokinrezeptoren haben allerdings keine intrinsische Kinaseaktivität, die das Signal ins Zell­innere, also an die zytoplasmatische Seite der Zellmembran, weiterleiten könnte. Sie interagieren daher intrazellulär mit speziellen Kinasen. Neben den Januskinasen (3, 4, 5) scheinen – zumindest bei der Rheumatoiden Arthritis – weitere Kinase-Signaltransduktionskaskaden von Bedeutung zu sein:

 

  • MAP-Kinasen (Mitogen-aktiviertes Protein),
  • SYK (Spleen-Tyrosinkinase),
  • PI3-Kinasen (Phosphoinositid-3) und
  • NFκB-Kinasen (Nuklear Factor kappa-light chain-enhancer of activated B-cells).




Abbildung 1: Signaltransduktion durch JAK. Nach der Bindung von Zytokinen an »ihren« Rezeptor auf der Zelloberfläche (oben) kommt es zur Rezeptorpolymerisation und Autophosphorylierung des mit dem Rezeptor assoziierten Januskinase-Tandems. Aktivierte JAK-Tandems phosphorylieren anschließend ein weiteres Protein, den Signaltransduzierer und Aktivator der Transkription (STAT). STAT-Proteine bilden daraufhin Dimere, die in den Zellkern wandern (Translokation) und dort die Transkription von Genen für Zytokine und Chemokine aktivieren. Modifiziert nach (22)

Physiologische Funktion der Januskinasen

 

Januskinasen fungieren als Mittler zwischen »Außen« und »Innen«, was ihnen den Namen gegeben hat. Denn der römische Gott Janus ist der Gott der Türen oder des Anfangs und Endes, von Vergangenheit und Zukunft. Er hat zwei Gesichter, die in entgegengesetzte Richtungen schauen. Ähnlich die Janus­kinasen: Bindet im Extrazellulärraum ein Zytokin an seinen Rezeptor, nehmen sie dieses Signal intrazellulär wahr und geben es an ein anderes Molekül weiter. JAK fungieren immer dann als Protein-Tyrosinki­nasen, wenn die intrazelluläre Domäne des Zytokinrezeptors keine eigene Tyrosinkinase-Funktion enthält, beispielsweise bei Zytokinrezeptoren vom Typ I und II. Die Abbildung 1 zeigt die einzelnen Schritte der Signalkaskade.

 

Letztlich wird im Zellkern die Transkription von Genen, zum Beispiel für proinflammatorische Proteine (Zytokine und Chemokine) erhöht. Folge der erhöhten Genexpression sind die weitere Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen sowie die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen. Dies unterstreicht die Bedeutung des JAK-Signalwegs für Autoimmunität und chronische Entzündungen (8).

 

Ohne JAK-Aktivität kann das Signal, das im Extrazellulärraum auf Zytokinrezeptoren vom Typ I und II trifft, nicht ins Zellinnere und in den Zellkern gelangen (6, 7). Damit ist die Kaskade unterbrochen – therapeutisch erwünscht bei diversen Erkrankungen.

 

Bei der Rheumatoiden Arthritis wird der JAK-Signalweg von etlichen der vermehrt sezernierten Zytokine genutzt, um den Entzündungsreiz ins Zellinnere weiterzugeben. Dazu gehören die Interferone (IFN) α und β sowie die Interleukine (IL) 6, 7, 10, 12 und 15 (9). Der JAK-Signalweg ist nicht spezifisch für ein einzelnes Zytokin, sondern für eine Gruppe von Zytokinen.

 

Januskinasen sind Team-Player. Sie entfalten ihre Funktion nur als Tandem. Je zwei Mitglieder der JAK-Familie, die aus den vier Proteinen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 (Tyrosinkinase 2) besteht, bilden ein Paar, das spezifisch für eine Gruppe von Zytokinrezeptoren ist (Tabelle 1) (5, 10). Für die Signaltransduktion über die gamma-Ketten von Typ-I- und -II-Zytokinrezeptoren ist das Tandem aus JAK3 und JAK1 erforderlich. Daher interessieren sich Forscher besonders für dieses Pärchen.


Tabelle 1: JAK-Tandems und ihre Zytokinspezifität (nach 5, 10)

Tandem aus Leitet das Signal weiter von 
JAK1 und -1 Interleukin (IL)-6, -10, -11, -22, Onkostatin M (OSM), Leukemia Inhibitory Factor (LIF), Ciliary Neutrophic Factor (CTNF) 
JAK1 und -2 Interferon (IFN) γ, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) 
JAK1 und -3 IL-2, -4, -7, -9, -15, -21 
JAK1 und TYK2 IFN-α/β 
JAK2 und -2 Erythropoetin (EPO), Thrombopoetin (TPO), IL-3, IL-5, Leptin, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) 
JAK2 und TYK2 IL-12, IL-23, Prolactin, Wachstumshormon 

Rolle in der Pathophysiologie

 

Einen ersten Hinweis auf die Bedeutung des JAK-Signalwegs für Entwicklung, Überleben, Proliferation und Differenzierung von Säugetierzellen gab der Befund, dass keine kongenitalen (angeborenen) Mutationen in Genen der JAK-Proteine bei Mäusen und Menschen bekannt sind (2). Das bedeutet: Als Mediatoren von diversen Signaltransduktionswegen sind Januskinasen für die normale Funktion von menschlichen Zellen unabdingbar (11). JAK1, JAK2 und TYK2 werden in unterschiedlichen Zellen exprimiert, JAK3 überwiegend in hämatopoetischen Zellen, zum Beispiel in T-, B- und NK-Zellen (natürliche Killerzellen) sowie in Leukozyten (Tabelle 2).

 

Aktivierende, im Lauf des Lebens auftretende Mutationen von JAK1, JAK2 und TYK2 können die Ursache von hämatologischen Tumoren und Leukämie sein (12). Die Überexpression von Bestandteilen des JAK-STAT-Signalwegs führt aber auch zu überschießenden Immun- und Autoimmunreaktionen. Bei Patienten mit entzündlicher Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis beziehungsweise Spondylarthropathie) fanden Wissenschaftler (13) eine erhöhte Expression von STAT1, STAT4 und JAK3. Das normalerweise gut regulierte Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen war gestört.

 

Ein anderes Beispiel für einen dys­regulierten JAK-STAT-Signalweg sind aktivierende JAK2-Mutationen, die eine Myelofibrose und Polycythaemia vera auslösen können. Inaktivierende Mutationen von JAK3 führen dagegen zum Immundefizienzsyndrom, beispielsweise dem autosomal rezessiven Immundefizienzsyndrom (X-linked severe combined immunodeficiency, SCID) (5). Neben Mutationen kann auch eine konstitutive Aktivierung von JAK- oder STAT-Proteinen durch eine autokrine Zytokinproduktion für die Erkrankungen verantwortlich sein.

 

Weitere Beispiele für Krankheiten, bei denen der JAK-Signalweg überaktiv ist, sind Asthma und Allergien, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Atherosklerose, das metabolische Syndrom, neurodegenerative Krankheiten, manche solide Tumore wie Kopf-, Mamma- und Prostatatumore, myeloproliferative Neoplasien und Leukämien.


Tabelle 2: Forschungsergebnisse der letzen 25 Jahre

Jahr Ereignis 
1989 JAK als neue Klasse von Tyrosinkinasen in hämotopoetischen Zellen entdeckt 
1991 JAK3-Mutationen als Ursache des autosomal rezessiven Immundefizienzsyndroms (X-linked severe combined immunodeficiency, SCID) identifiziert 
1994 JAK3 kloniert und funktionell charakterisiert 
Ab 2004 Knock-out-Mausmodelle für die vier JAK- und STAT-Proteine zum Nachweis der Funktionen etabliert 
2005 JAK2-Mutation als eine Ursache der Myelofibrose identifiziert 
2011/2012 Erste JAK-Inhibitoren in den USA und Europa zugelassen 

Erster JAK-Inhibitor bei Myelofibrose

 

Inhibitoren von Tyrosinkinasen und damit auch von Januskinasen wirken als kompetitive ATP-Inhibitoren. Um klinisch wirksam zu sein, müssen sie nicht hoch spezifisch für eine Kinase sein. Die meisten Jakinibe in der klinischen Entwicklung hemmen mehrere JAK-Proteine. Es ist kein selektiver TYK2-Inhibitor darunter. Alle JAK-Inhibitoren haben einen schnellen Wirk­eintritt.

 

Ruxolitinib ist der erste und bisher einzige sowohl von der FDA (November 2011) als auch der EMA (August 2012) zugelassene JAK-Inhibitor (Jakavi®, Novartis Pharma) (Abbildung 2). Er ist zugelassen für die Therapie von Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko aufgrund einer primären Myelofibrose (chronisch idiopathisch) oder einer Post-Polycythaemia vera- oder Post- essentiellen Thrombozythämie-Myelo­fibrose (Kasten). Ruxolitinib inhibiert JAK1 und 2, wobei der Effekt auf JAK2 in dieser Indikation der wichtigere ist. Der JAK1-inhibitorische Effekt wird eher bei Psoriasis (topische Anwendung) und Rheumatoider Arthritis genutzt, wozu ebenfalls Studien laufen.

 

In den beiden Phase-III-Studien COMFORT-I und -II (Controlled myelofibrosis study with the oral JAK inhibitor ruxolitinib) an mehr als 500 Patienten erwies sich Ruxolitinib (zweimal 15 bis 25 mg/d peroral) als wirksam und verträglich. In COMFORT-I (15) wurde der JAK-Inhibitor doppelblind und randomisiert gegen Placebo getestet, in COMFORT-II (16) offen gegen die beste supportive Therapie. Primärer Endpunkt war jeweils der Anteil der Patienten, bei denen das Milzvolumen in der Magnetresonanztomografie zwischen Studienbeginn und Woche 24 oder 48 um mindestens 35 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert zurückging.

 

Dieses Ziel erreichten in COMFORT-I knapp 42 Prozent der Patienten unter Verum versus 0,7 Prozent unter Placebo innerhalb von 24 Wochen. Parallel dazu gingen die körperlichen Symptome klinisch signifikant zurück, und das Gesamt­überleben verbesserte sich. Ruxoliti­nib war auch bei Patienten ohne JAK2-Mutation effektiv, allerdings waren die Responseraten nied­riger.

 

In der zweiten Studie erreichten 28 Prozent der Patienten nach 48 Wochen den primären Endpunkt, unter der Supportivtherapie keiner. Der Response blieb bei acht von zehn Patienten bis zum Follow-up nach zwölf Monaten erhalten. Die krankheitsassoziierten Symptome gingen dauerhaft zurück und die Lebensqualität stieg. Das Medikament wurde insgesamt gut vertragen. Häufigste Nebenwirkungen, vor allem zu Beginn der Therapie, waren Anämien und Thrombozytopenien.

 

Derzeit wird die Wirksamkeit von Ruxolitinib bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis (bis zweimal 50 mg/d) und Psoriasis (topisch) in Phase-II-Studien geprüft.



Erster Jakinib bei Rheumatoider Arthritis

 

Der JAK-Inhibitor Tofacitinib erhielt im November 2012 die FDA-Zulassung für die Therapie erwachsener Patienten mit moderater bis schwerer aktiver Rheumatoider Arthritis (RA), die nicht ausreichend auf Methotrexat angesprochen oder dieses nicht vertragen hatten (Xeljanz®, Pfizer) (Abbildung 2).




Abbildung 2: Ruxolitinib (oben) ist bereits in Europa zugelassen, Tofacitinib bislang nur in den USA.

Für Europa wurde die Zulassung 2011 beantragt. Der Ausschuss für Human­arzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde EMA hat im April 2013 jedoch beschlossen, Tofaci­tinib nicht zur Zulassung zu empfehlen. Die Experten sind nicht von einem güns­tigen Nutzen-Risiko-Verhältnis überzeugt. Die Daten von fünf großen Phase-III-Studien zeigten zwar eine Besserung der Symptome der RA, doch es gebe keine überzeugenden Belege für eine Verringerung der Krankheitsaktivität und der strukturellen Gelenkschädigung. Zudem hat der CHMP Zweifel am Sicherheitsprofil des Arzneistoffs. Es könne zu ernsthaften Infektionen unter dem JAK-Inhibitor kommen. Zudem sei das Risiko für andere schwere Nebenwirkungen wie bestimmte Krebsarten, Leberschäden, gastrointestinale Perforationen und erhöhte Blutlipidwerte gesteigert. Der Nutzen von Tofacitinib überwiege daher insgesamt nicht sein Risiko, resümiert der Ausschuss (EMA/ 248755/2013).

 

Tofacitinib weist eine funktionelle Spezifität für JAK1 und JAK3 gegenüber JAK2 auf und verhindert die Autophosphorylierung und damit Aktivierung von JAK1 und -3 (4). Tofacitinib wird bei Patienten mit RA zweimal täglich in einer Dosierung von 5 bis 30 mg gegeben. Die Halbwertszeit beträgt zwei bis fünf Stunden.

 

Der JAK-Inhibitor wurde in einem großen Phase-III-Studienprogramm (ORAL, Oral Rheumatoid Arthritis phase 3 triaLs) an mehr als 4000 Erwachsenen mit mittelschwerer und schwerer aktiver RA als Mono- und als Kombinationstherapie geprüft. Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit wird weiterverfolgt. Das Design der sechs Studien war ähnlich: Die Patienten erhielten randomisiert, doppelblind und placebo­kontrolliert zweimal täglich 5 oder 10 mg Tofacitinib als Monotherapie oder in Kombination mit Antirheumatika wie Methotrexat. Je nach Laufzeit der Studie (sechs, zwölf oder 24 Monate) konnten Patienten der Placebogruppe nach drei oder sechs Monaten randomisiert und weiterhin verblindet auf Tofacitinib umgestellt werden. Primäre Endpunkte waren in allen Studien das ACR20-Ansprechen (eine Verbesserung von zuvor gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) definierten Symptomen wie Gelenkschmerz, Gelenkschwellung und funktioneller Beeinträchtigung, um 20 Prozent gegenüber dem Ausgangswert), die mittlere Veränderung der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen mit dem HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index), und das Erreichen einer Krankheitsremission, gemessen mit dem DAS28 von < 2,6 (Disease Activity Index an 28 Gelenken, deren Schmerzhaftigkeit und Schwellung erfasst wird).

 

Tofacitinib war sowohl in der Monotherapie (611 Patienten) (17) als auch in der Kombinationstherapie (792 Patienten) gut wirksam. In einer Studie mit einem dritten Studienarm mit aktiver Kontrolle zeigten Tofacitinib und der TNFα-Inhibitor Adalimumab, jeweils zusätzlich zu Methotrexat gegeben, eine signifikant stärkere Wirksamkeit als Placebo (18).

 

Als häufigste Nebenwirkungen unter Tofacitinib wurden Infekte der oberen Atemwege, aber nur selten opportunistische Infektionen beobachtet. Neutropenie und Anämie sind möglich, HDL- und Leberwert-Erhöhung anfänglich häufig. Dies erfordert eine regelmäßige Laborkontrolle. In den USA erhielt Tofacitinib ein »Boxed Warning« für ein erhöhtes Infektionsrisiko, Tuberkulose, Karzinome und Lymphome.

 

Orales Tofacitinib wurde zudem bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (Phase III), chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Phase II) und Patienten nach Nierentransplantation (Phase II) geprüft. Sowohl für die Colitis ulcerosa als auch die Plaque-Psoriasis gibt es aus Phase-IIb-Studien Hinweise auf eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit (20, 21). Die Nebenwirkungsrate war in der Psoriasis-Kurzzeittherapie niedriger als unter Placebo und führte nicht häufiger zum Therapieabbruch. In der nur achtwöchigen Studie mit Colitis-ulcerosa-Patienten wurde ein dosisabhängiger Anstieg des LDL- und HDL-Cholesterols beobachtet. Bei drei Patienten unter Tofacitinib sank die Neutrophilenzahl unter 1500. Eine topisch applizierte Form befindet sich in der Indikation Sjögren-Syndrom (Dry Eye) in der klinischen Prüfung Phase II.

 

Jakinibe in der Pipeline

 

Das JAK1- und JAK2-selektive Baricitinib (Lilly) wurde bereits in einer Phase-IIb-Studie an 270 Patienten mit aktiver RA, die nicht auf Basistherapeutika (DMARD) angesprochen hatten, gegen Placebo geprüft. Sie erhielten randomisiert und doppelblind einmal täglich 4 oder 8 mg über 24 Wochen. Etwa drei Viertel der Patienten verbesserten sich unter 4 mg um 20 Prozent im ACR-Score, etwa die Hälfte um 50 Prozent und fast ein Drittel um 70 Prozent. Die höhere Dosis war kaum effektiver. Derzeit werden RA-Patienten in das vier Studien umfassende Phase-III-Studienprogramm eingeschlossen. Zudem wird Baricitinib in Phase II bei Patienten mit Psoriasis und mit diabetischer Neuropathie geprüft (Tabelle 3).

 

Ein anderer Wirkstoff, der vorwiegend JAK2-Proteine hemmt, ist Pacritinib (Cell Therapeutics). Eine Phase-III-Studie, in der Pacritinib (einmal 400 mg/d) gegen die beste verfügbare Therapie bei Myelofibrose geprüft wird, ist in der Rekrutierungsphase. Primärer Studienendpunkt ist die Überlegenheit des JAK-Inhibitors hinsichtlich einer mindestens 35-prozentigen Verkleinerung der Milz nach 24 Wochen. Die Studie soll im August 2017 beendet sein (19).




Die rheumatoide Arthritis ist eine mögliche Indikation für JAK-Inhibitoren.

Foto: Fotolia/Fenton


Viele Hoffnungen

 

Januskinase-Inhibitoren sind ein vielseitiges neues Therapieprinzip. In klinischen Studien haben sie sich nicht nur bei hämatologischen Neoplasien wie der Myelofibrose, sondern auch bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis als wirksam und verträglich erwiesen. Das negative Votum von Seiten der EMA zu Tofacitinib dämpft allerdings den Optimismus. Außerdem gibt es positive Studien­daten zu den neuen Immun­modulatoren in weiteren Indikationen, zum Beispiel bei Plaque-Psoriasis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Asthma und nach Transplantationen. Ob das Indikationsspektrum der JAK-Inhibitoren künftig so breit sein wird wie derzeit erhofft, müssen weitere Studien zeigen. Schon jetzt bedeuten die zugelassenen JAK-Inhibitoren einen deutlichen Fortschritt – für DMARD-refraktäre Patienten mit Rheuma­toider Arthritis aufgrund der Möglichkeit zur oralen Anwendung, für Patienten mit Myelofibrose, weil die Krankheit nun erstmals medikamentös therapierbar ist. Wirksamer als die etablierten Biologika scheint Tofacitinib in der Indikation Rheumatoide Arthritis allerdings nicht zu sein. /


Tabelle 3: Januskinase-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung

Wirkstoff (ehemaliger Name) JAK- Spezifität Applikation Potenzielle Anwendungs­gebiete Zulassungs­status/ Klinische Phase 
Baricitinib (LY3009104, INCB28050) (1), 2 oral topisch Rheumatoide Arthritis Psoriasis II IIb 
CYT387 (1), 2 oral Myelofibrose I/II 
GLPG-0634 1, (2, TYK2) oral Rheumatoide Arthritis II 
INCB18424 (1), 2 topisch oral oral Psoriasis Myelofibrose Polycythaemia vera, essenzielle Thrombozythämie II III II 
Lestauritinib oral Akute myelogene Leukämie (AML) 
Pacritinib (SB1518) oral Myelofibrose Lymphom-Rezidiv III II 
Ruxolitinib (1), 2 oral oral topisch Myelofibrose Rheumatoide Arthritis Psoriasis FDA-Zulassung 2011, EMA-Zulassung 2012 II 
SAR302503 (TG101348) (1), 2 oral Myelofibrose II 
Tofacitinib (Tasocitinib) 1, 3, (2) oral Rheumatoide Arthritis (Mono- und Kombinationstherapie) Psoriasis chronisch-entzündliche Darmerkrankung Transplantatabstoßung Sjögren-Syndrom FDA-Zulassung 2012 III II II II 
VX-509 oral Rheumatoide Arthritis II 

Was ist eine Myelofibrose?

Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine seltene, lebensbedrohliche, chronisch-progrediente Tumorerkrankung. Sie führt zur kontinuierlichen Abnahme der blutbildenden Funktion des Knochenmarks und damit zu Blutbildveränderungen. Parallel dazu kommt es zur Knochenmarkverfaserung (Myelo­fibrose). Im Lauf der Zeit übernehmen Leber und Milz die blutbildende Funktion; dies resultiert in einer Splenomegalie. Die PMF gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien, zu denen auch die Essenzielle Thrombozythämie (ET) und die Polycythaemia vera (PV) zählen. Die Myelofibrose kann primär oder in Folge einer PV oder ET auftreten. Sie kann in eine myelo­ische Leukämie (AML) über­gehen.

 

Seit 2005 ist bekannt, dass bei 90 Prozent der PMF-Patienten eine Mutation im Gen der Januskinase 2 vorliegt, was zu einer konstitutiven Expression von JAK2 führt und die Hämatopoese stört. Der Nachweis der JAK2-Muta­tion ist aber nicht spezifisch für eine PMF; diese Mutation findet man auch bei Patienten mit ET oder PV.

 

Die Symptome sind unspezifisch und treten erst im fortgeschrittenen Stadium auf. Die Diagnose wird meist spät im Stadium mit ausgeprägtem Krankheitsgefühl gestellt. Als kurative Therapie steht nur die Stammzelltransplantation zur Verfügung.

 

Pal­liativ werden bisher je nach Symptommuster zytoreduktive Medikamente wie Hydroxyurea bei Hyper­proliferation oder Corticosteroide, Erythropoetin und/oder Thalidomid bei Anämie und Thrombozytopenie eingesetzt (14). Eine neue Option bietet Ruxolitinib, das die im Übermaß gebildete JAK2 bremst.

 

Unterleibsorgane in einer kolorierten Computertomografie: 1. Leber, 2. Magen, 3. Milz, 4. Aorta, 5. Wirbel und 6. Vene


Literatur

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  2. Mavers, M., Ruderman, E. M., Perlman, H., Intracellular signal pathways: potential for therapies. Curr. Rheumatol. Rep. 11 (5) (2009) 378-385.
  3. Pesu, M., et al., Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol. Rev. 223 (2008) 132-142.
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  5. Goreschi, K, Laurence, A., O?Shea, J. J., Janus kinases in immune cell signaling. Immunol. Rev. 228 (1) (2009) 273-287.
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  7. Kontzias, A., et al., Kinase inhibitors in the treatment of immune-mediated disease. F1000 Medicine Reports 4 (2012) 5 (doi:10.3410/M4-5).
  8. McInnes, I. B., Schett, G., Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol. 7 (2007) 429-442.
  9. Leonhard, W. J., Cytokines and immunodeficiency disease. Nat. Rev. Immunol. 1 (2001) 200-208.
  10. Murray, P., The JAK-STAT signaling pathway: Input and output inte­gration. J. Immunol. 178 (2007) 2623-2629.
  11. Rane, S. G., Reddy, E. P., Janus kinases: components of multiple signaling pathways. Oncogene 19 (2000) 5662-5679.
  12. OSullivan, L. A., et al., Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol. Immunol. 44 (10) (2007) 2497-2506.
  13. Walker, J. G., et al., Expression of JAK3, STAT 1, STAT 4, and STAT 6 in inflammatory arthritis: unique JAK3 and STAT 4 expression in dendritic cells in seropositive rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 65 (2006) 149-156.
  14. Grießhammer, M., Petrides, P., Lengfelder, E., Primäre Myelofibrose (PMF). www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/ primaere-myelofibrose-pmf
  15. Verstovsek, S., et al., A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N. Engl. J. Med. 366 (2012) 799-807.
  16. Harrison, C., et al., JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N. Engl. J. Med. 366 (2012) 787-798.
  17. Fleischmann, R., et al., Placebo-controlled Trial of Tofacitinib Mono­therapy in Rheumatoid Arthritis. N. Engl. J. Med. 367 (2012) 495-507.
  18. van Vollenhoven, R. F., et al., Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis. N. Engl. J. Med. 367 (2012) 508-519.
  19. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01773187
  20. Papp, K. A., et al., Efficacy and safety of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in the treatment of psoriasis: a Phase 2b randomized placebo-controlled dose-ranging study. Br. J. Dermatol. 167 (3) (2012) 668-677.
  21. Sandborn, W., et al., Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Active Ulcerative Colitis. N. Engl. J. Med. 367 (2012) 616-624.
  22. Heinzl, S., Januskinase-Hemmer als neues Therapieprinzip. MMP 35 (2012) 350-352.


Die Autorin

Wiebke Kathmannstudierte Biologie an der Philipps-Universität Marburg und der Ludwig-Maximilians-Universität München und fertigte ihre Diplomarbeit im Hauptfach Mikrobiologie an. 1991 erfolgte die Promotion an der Fakultät für Theoretische Medizin der Universität Ulm. Seit 1992 war Dr. Kathmann als Redakteurin, später als Chefredakteurin für Fachzeitschriften von medizinischen Fachverlagen wie dem Selecta-Verlag, MMV-Verlag und später Urban & Vogel Verlag/Springer Verlag tätig. Seit 1999 arbeitet sie freiberuflich als Medizinjournalistin.

 

Dr. Wiebke Kathmann Richard-Wagner-Str. 27, 80333 München, E-Mail: wkathmann(at)mnet-online.de



Beitrag erschienen in Ausgabe 21/2013

 

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