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Genomforschung: Nutzen für die Gesundheit?

TITEL

 
Genomforschung


Nutzen für die Gesundheit?


Von Theo Dingermann und Ilse Zündorf / Seit rund zehn Jahren ist der genetische Bauplan des Menschen komplett entschlüsselt. Doch welche Relevanz hat die immense Datenflut für die Gesundheit der Menschen? Mittlerweile ziehen Ärzte und Patienten durchaus Nutzen aus der umfassenden Sequenzanalyse. Ein Zwischenresümee.

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Es liegt in der Natur des Menschen, neugierig und wissensdurstig zu sein. Daher war es alles andere als verwunderlich, dass sich an dem Punkt, an dem man glaubte, methodisch hinreichend aufgestellt zu sein, einige Visionäre daranmachten, den »Bauplan« des Menschen buchstabengenau zu analysieren.

 

Nackte Zahlen

 

Was war das Ergebnis? Ein haploides menschliches Genom umfasst ungefähr 3,1 x 109 Basenpaare. Das heißt: Jede der 1014 Zellen eines Menschen enthält insgesamt 6,2 Milliarden Basen­paare Erbinformation. Dies sagt jedoch über das Funktionspotenzial des Datensatzes kaum etwas aus. Vergleichbar ist die Sequenz des menschlichen Genoms mit einer Bibliothek in einer völlig unbekannten Sprache, von der nur die Buchstaben und ein paar einzelne Wörter bekannt sind, während die Regeln für Satzbau und Grammatik nur ansatzweise hinterlegt sind. Daher erschließen sich auch die vielen kompletten »Geschichten« in dieser Bibliothek zunächst nicht. Erst durch den Vergleich verschiedener Bibliotheken, also Genome, lüften sich nach und nach die Geheimnisse.




Alle Menschen sind individuell und einzigartig. Doch die Unterschiede in ihren Genomen sind gering.

Foto: Fotolia/wildworx



Zwei individuelle Menschen unterscheiden sich in nur 0,1 Prozent dieser Basenpaare – das sind aber immerhin ungefähr 6 Millionen Nukleotide im diploiden Genom. Im Vergleich mit Schimpansen sind die menschlichen Genome zu 98,7 Prozent identisch. Und doch sind wir Menschen individuell so verschieden und so ganz anders als Schimpansen.

 

Nur etwa 1 Prozent des Inhalts der »CD des Lebens« hat das Potenzial, auf dem »Monitor« zu erscheinen, also in Proteine umgeschrieben zu werden. Das entspricht nur etwa 20 000 Genen. Der Rest der DNA wurde lange Zeit als »Junk«, also als Müll oder unnützes Beiwerk betrachtet.

 

Ungefähr 60 Prozent der 20 000 menschlichen Gene findet man auch in einer Fruchtfliege! Ein Fünftel unserer Gene teilen wir mit allen Organismen, einschließlich der Bakterien. Und nur 1 Prozent der kodierenden Bereiche ist wirklich spezifisch für den Menschen!

 

Programme, Projekte und Datenbanken

 

Die genauere Erforschung der DNA-Sequenzen begann mit dem Humanen Genomprojekt (HGP). Offiziell wurde es 1990 gestartet, Deutschland schloss sich 1995 an. Mehrere Folgeprojekte, darunter das International HapMap-Project, das 1000-Genom-Projekt, das Internationale Krebsgenom-Konsor­tium, das ENCODE-Projekt und nicht zuletzt das deutsche Nationale Genomforschungsnetz erwiesen sich als überaus wichtig, um die Funktion des humanen Genoms verstehen zu lernen und kausale Ursachen von Krankheiten zu erkennen.

 

Mit einer systematischen Katalogisierung des Wissens über krankheits­relevante Erbanlagen beschäftigten sich Wissenschaftler schon lange, bevor DNA-Sequenzierungsmethoden zur Verfügung standen. Dr. Victor A. Mc­Kusick begann in den frühen 1960er-Jahren, Fakten zu verschiedenen Erbkrankheiten zu sammeln, und veröffentlichte diese unter dem Titel »Mendelian Inheritance in Man« (MIM). Seit 1985 ist die Sammlung online verfügbar (OMIM) und seit 1995 auch im World Wide Web zugänglich (omim.org). Doch bisher sind erst wenige eindeutige Zuordnungen zwischen Phänotyp und Gen möglich (Tabelle 1).


Tabelle 1: Anzahl der Einträge in der OMIM-Datenbank (Stand 20.11.2012)

Kategorie Autosomal X-gekoppelt Y-gekoppelt Mitochondrial Summe 
Beschriebene Gene 13 341 651 48 35 14 075 
Gen und Phänotyp zugeordnet 127 133 
Beschriebener Phänotyp, molekulare Grundlage bekannt 3356 267 28 3655 
Beschriebener Phänotyp, molekulare Grundlage unbekannt 1625 134 1764 
Andere, v. a. Phänotypen, deren Erbgang nicht gesichert ist 1768 125 1895 
Summe aller Einträge 20 217 1181 59 64 21 522 

Warum wird der eine Mensch krank und der andere nicht? Und warum spricht ein Mensch auf ein Arzneimittel an und der andere nicht? Mit solchen Fragen befassen sich die erwähnten Folgeprojekte – und es wurden bereits interessante Antworten gefunden.

 

International HapMap Project

 

Um kleine Unterschiede in individuellen Genomen genauer zu untersuchen, wurde im Oktober 2002 das International HapMap Project (hapmap.ncbi.nlm.nih.gov) initiiert, das 2005 erfolgreich abgeschlossen wurde. Darin suchten Wissenschaftler systematisch nach den Positionen im menschlichen Genom, an denen bei verschiedenen Menschen unterschiedliche DNA-Basen eingebaut sein können. Mittler­weile sind mehr als 10 Millionen sogenannter SNPs (single nucleotide poly­morphisms) bekannt. Sie sind in einer öffentlichen Datenbank abrufbar (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/index.html).

 

Eng beieinander lokalisierte SNPs werden in aller Regel gemeinsam vererbt. Sie werden als »Haplotypen« bezeichnet. Jeder Haplotyp lässt sich im Prinzip über einen bestimmten SNP – einen »Marker-SNP« – identifizieren. Daher sollte es ausreichen, die verschiedenen Marker-SNPs eines Individuums zu untersuchen, um genauere Aussagen über den individuellen Genotyp zu erhalten.

 

Genau dies ist das Ziel von »Genomweiten Assoziationsstudien (GWAS)« (Abbildung 1). Hierbei werden die SNPs von Patienten mit einer bestimmten Krankheit identifiziert und mit denen gesunder Kontroll­personen verglichen.




Abbildung 1: Genomweite Assoziationsstudien: Chromosomen von Patienten tragen teilweise andere Nukleotide an den SNP-Positionen als Gesunde (violette Kreise). Im Manhattan-Plot ragen die SNPs, die vermutlich mit der Krankheit assoziiert sind, aus dem Basiswert der Wildtyp-SNPs heraus (rote Pfeile). Weitere Erklärungen im Text.


Gibt es in den beiden Gruppen signifikante Unterschiede für einen oder mehrere SNPs, könnte das darauf hinweisen, dass sich hinter diesen Punktmutationen eine genetische Ursache für die Erkrankung verbirgt. In Deutschland wurde 2007 eine groß angelegte Untersuchung an etwa 25 000 Personen gestartet, um die genetischen Ursachen von Volkskrankheiten zu identifizieren (www.ngfn.de).

 

Nationales Genom­forschungsnetz

 

2001, als die erste Rohfassung des Human­genoms in den Fachzeitschriften Science und Nature veröffentlicht wurde, wurde in Deutschland das Nationale Genomforschungsnetz (NGFN; www.ngfn.de) gegründet. Ziel ist es, systematisch nach krankheitsauslösenden Genen zu suchen, wobei auch genomweite Assoziationsstudien eingesetzt werden.

 

Verschiedene wissenschaftliche Einrichtungen beschäftigen sich mit den Krankheitsgebieten Herz-Kreislauf/Stoffwechsel, Krebserkrankungen, Nervensystem, Infektionen/Entzündungen und umweltbedingten Erkrankungen. Die Wissenschaftler versuchen, über die genetischen Grundlagen konkrete Zielstrukturen für Therapieansätze zu finden.

 

Das 1000-Genom-Projekt

 

Mit dem 1000-Genom-Projekt (www. 1000genomes.org) startete 2008 ein weiteres systematisches Forschungsvorhaben. Sein Ziel: eine öffentliche Datenbank mit genomischen Informationen von mindestens 1000 anscheinend gesunden Individuen aus verschiedenen Bevölkerungsgruppen der ganzen Welt zu sammeln. Die erhobenen Daten sollen als Referenz dienen, um damit die genetische Ausstattung von Patienten mit bestimmten Krankheitsbildern zu vergleichen. Man hofft so, Rückschlüsse auf genetische Ursachen der Erkrankung ziehen zu können.

 

Im November 2012 wurden die Genomdaten der ersten Projektphase veröffentlicht, die von insgesamt 1092 Individuen aus 14 Populationen in Europa, Ostasien, Subsahara-Afrika und Amerika gesammelt wurden. Dabei zeigte sich eine so hohe interindividuelle Varianz, dass das Projekt inzwischen auf 2500 individuelle Genome aus 27 Populationen erweitert wurde.

 

Forschungsprojekte mit Tumor­genomen

 

Die Daten des 1000-Genom-Projekts dienen auch als Referenz für ein weiteres großes Projekt, das sich die Entschlüsselung von etwa 25 000 Tumorgenomen zum Ziel gesetzt hat. 2009 wurde dafür das Internationale Krebsgenom-Konsortium (ICGC, icgc.org) gegründet, dem auch deutsche Forscher angehören. Zunächst sollen 50 verschiedene Tumorarten umfangreich charakterisiert werden, um daraus möglicherweise neue Zielstrukturen für die Tumortherapie zu identifizieren.

 

Ein ähnliches Projekt wurde bereits 2006 vom US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI) zusammen mit dem National Human Genome Research Institute (NHGRI) ins Leben gerufen. The Cancer Genome Atlas (TCGA) liefert Daten von mehr als 20 verschiedenen Tumorarten, um deren Prävention, Diagnose und Therapie zu verbessern (cancergenome.nih.gov). Das NHGRI bietet sicherlich die umfassendsten Möglichkeiten, in verschiedenen Genomdatenbanken zu recherchieren (www.genome.gov). In den meisten Datenbanken werden überwiegend Infor­mationen aus Bereichen des menschlichen Genoms gesammelt, die tatsächlich für Proteine kodieren, also von 1 Prozent unseres Genoms.

 

Das ENCODE-Projekt

 

Um jedoch auch den 99 Prozent des Humangenoms Aufmerksamkeit zu schenken, die ursprünglich als »junk« bezeichnet wurden, wurde 2003 das ENCODE-Projekt (encyclopedia of DNA elements) initiiert (encodepro ject.org/ENCODE/). Allmählich wird deutlich, dass dieser »unnütze Rest« des Genoms weit davon entfernt ist, wirklich irrelevant zu sein. Denn hier sind wichtige Kontrollfunktionen sowohl für die Transkription als auch für die Translation bestimmter Gene während einer bestimmten Phase eines bestimmten Zelltyps hinterlegt.

 

Es ist eben nicht nur die reine Abfolge der DNA-Sequenz, die die Individualität des Einzelnen ausmacht. Eltern eineiiger Zwillinge wissen sehr genau, wie verschieden ihre Kinder sind. Vielmehr ist entscheidend, wann welches Gen in welchem Zelltyp abgerufen wird. Hier greifen auch epigenetische Effekte ein, also chemische Modifika­tionen an DNA und Histonen.

 

Humanes Mikrobiom- Projekt

 

Neben verschiedenen Genomprojekten, die den Menschen betreffen, werden auch die Genome weiterer Organismen analysiert. Ein großes Projekt ist das humane Mikrobiom-Projekt (www.hmpdacc.org), bei dem alle Mikro­organismen in und auf dem menschlichen Körper genauer untersucht werden. Denn erstaunlicher­weise wird unser Leben sehr stark von den kleinen Mitbewohnern beeinflusst, von denen der Mensch 1000 Mal mehr mit sich herumträgt, als er selbst Zellen hat. Einige Darmbakterien sind sogar ursächlich mitbeteiligt an der Entstehung einer Adipositas oder beeinflussen unsere Immunabwehr mit.

 

Lehren aus genomweiten Assoziationsstudien

 

Die Anzahl der Publikationen zu genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) ist in den letzten Jahren erheblich gestiegen (Abbildungen 1 und 2). Bei diesen Studien werden SNPs auf den Chromosomen von Patienten mit denen einer Kontrollgruppe verglichen. Abbildung 1 zeigt zwei exemplarische Chromosomen mit einigen SNP-Positionen. Mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit findet man bei den Chromosomen von Patienten andere Nukleotide an den SNP-Positionen als bei Gesunden. Trägt man die Wahrscheinlichkeit für diese anderen Nukleotide in Relation zu der der Wildtyp-Nukleotide in einem sogenannten Manhattan-Plot auf, ragen die SNPs, die vermutlich mit der Krankheit assoziiert sind, aus dem Basiswert der Wildtyp-SNPs heraus (mit roten Pfeilen markiert).




Abbildung 2: Anzahl der veröffentlichten GWAS-Studien von 2005 bis 6/2012.
Modifiziert nach www.genome.gov/gwastudies


Je nach Fragestellung können verschiedene Personengruppen miteinander verglichen werden. Werden beispielsweise die Genome von Kranken und gesunden Kontrollpersonen verglichen, können Gene identifiziert werden, die am Krankheitsgeschehen beteiligt sind oder sein können. Je mehr Gene ein Krankheitsgeschehen beeinflussen, umso komplizierter wird die Zuordnung, zumal klar ist, dass unterschiedliche Gene oder deren Produkte das Krankheitsgeschehen unterschiedlich stark beeinflussen können.

 

Inzwischen konnten zahlreiche SNPs auf verschiedenen Chromosomen bestimmten Krankheitsbildern zugeordnet werden. Daraus lassen sich unterschiedliche Schlüsse ziehen.

 

In gewissem Umfang lässt sich ein individuelles Erkrankungsrisiko ableiten. Beispielsweise fiel in verschiedenen GWAS das Gen TCF7L2 im Zusammenhang mit der Ausbildung eines Typ-2-Diabetes auf. TCF7L2 ist ein Transkriptions­faktor, der an einem Signalweg zur Regulation der Glucose-Homö­ostase beteiligt ist. Man geht heute davon aus, dass trotz der klaren Assoziation der Mutation mit einem Diabetes­risiko der Beitrag, den diese Mutation beisteuert, relativ klein ist. Daher kann ein Träger der Risikovariante durch Sport und vernünftige Ernährung die Manifestation der Krankheit abwenden oder hinauszögern.

 

Viel wichtiger sind die Ergebnisse der GWAS derzeit noch für die medizinische Grundlagenforschung. Finden sich bei Patienten auffällige SNPs in bestimmten Genen, sind diese Gene und die hiervon abgeleiteten Proteine wahrscheinlich an der Krankheitsentstehung beteiligt. Darüber lassen sich dann die komplexen pathologischen Mechanismen besser aufklären und eventuell neue Interventionsoptionen erarbeiten.

 

Eine weitere Option: Wird bei einem Patienten ein relevantes Risiko-Allel für eine Krankheit diagnostiziert, dessen Fehlfunktion sich nicht durch Anpassung des Lebensstils kompensieren lässt, sind engmaschige Vorsorgeuntersuchungen sinnvoll. Möglicherweise wird dadurch eine Krankheit so früh erkannt, dass eine Therapie beginnen kann, bevor es zu irreversiblen Schäden gekommen ist. Ein Beispiel ist die Alters­abhängige Makuladegeneration (AMD). Man konnte zeigen, dass das Risiko für die Erkrankung deutlich ansteigt, wenn an Position 402 im Komplementfaktor H ein Tyrosin durch ein Histidin ersetzt ist (Y402H-Mutation). Trägern dieser Mutation ist zu empfehlen, den Augenhintergrund regelmäßig beim Augenarzt kontrollieren zu lassen, um die Krankheit frühzeitig zu erkennen und durch geeignete Maßnahmen das Fortschreiten der Degeneration zu verlangsamen.




Eltern eineiiger Zwillinge wissen genau, wie unterschiedlich ihre Kinder sind.

Foto: Fotolia/Ehrenberg-Bilder


Es gibt viele analoge Beispiele. Allerdings sollte man sich davor hüten, eine genetische Disposition unreflektiert zu bewerten. Hier sollte man die profes­sionelle Hilfe eines Humangenetikers in Anspruch nehmen, so wie es auch das Gendiagnostikgesetz vorschreibt.

 

Resultate aus Analysen von Krebsgenomen

 

Während die genomweiten Analysen bei Volkskrankheiten bisher kaum therapeutisch umsetzbare Resultate geliefert haben, sieht es in der Tumortherapie ganz anders aus.

 

Die erste kausale Therapie einer tumor­relevanten Genommutation gelang mit dem Tyrosinkinasehemmer Imatinib zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML). 1960 entdeckten Peter Nowell und David Hungerford in Philadelphia, dass in den Krebszellen bei CML-Patienten ein Stück eines Chromosoms fehlt. Janet D. Rowley beschrieb 1973, dass eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 zur Bildung des sogenannten Philadelphia-Chromosoms führt. In den 1980er-Jahren gelang es der Gruppe um David Baltimore am Whitehead Institute for Biomedical Research in Cambridge, die Funktion des durch die Translokation neu entstandenen Fusionsgenprodukts BCR-ABL als konstitutiv-aktive Tyrosinkinase aufzuklären. Ende November 2001, also 41 Jahre nach der Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms, wurde Imatinib als erster spezifischer Inhibitor der BCR-ABL-Tyrosinkinase zugelassen (Abbildung 3).




Abbildung 3: Entwicklungsdauer von mutationsspezifischen Tumortherapeutika. Bei Imatinib dauerte es 41 Jahre von der ersten Beschreibung des Philadelphia-Chromosoms bis zur Zulassung des Arzneimittels, bei Crizotinib nur fünf Jahre. Modifiziert nach: Chin, L., et al., Cancer genomics: from discovery science to personalized medicine. Nature med. 17, Nr. 3 (2011) 297-303.


Ein ähnliches Beispiel ist Crizotinib, das das Genprodukt der EML4-ALK-Fusion hemmt. Dieses Onkogen entsteht durch eine Inversion im Chromosom 2p. Dadurch fusioniert das N-terminale Ende von EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) mit der intrazellulären Kinasedomäne von ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). Crizo­tinib ist in Europa und den USA zur Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) indiziert, wenn die entsprechende Mutation nachgewiesen wurde. Crizotinib war bereits fünf Jahre nach der Identifizierung der EML4-ALK-Fusion auf dem Markt verfügbar.

 

Mittlerweile wurden über molekulargenetische Analysen verschiedener Tumorarten weitere Zielstrukturen wie Her2/neu beim Mammakarzinom oder ErbB1 beim Kolonkarzinom identifiziert, die gezielt von den therapeutischen Antikörpern Trastuzumab sowie Cetuximab und Panitumumab angegriffen werden. Die Therapien sind aber nur indi­ziert, wenn zuvor gezeigt wurde, dass die Tumoren tatsächlich die entsprechenden Oberflächenmoleküle exprimieren.

 

Allerdings beobachtete man bald, dass etliche Patienten mit ErbB1-positiven Tumoren auf eine Therapie mit den Antikörpern Cetuximab oder Panitumumab nicht ansprachen. Eine genauere Analyse ergab, dass nicht nur die Rezeptor-Tyrosin-Kinase ErbB1 an der Tumorentstehung beteiligt ist. Vielmehr können auch andere Proteine, die in der intrazellulären Signalkette nachgeschaltet sind, über konstitutiv aktivierende Mutationen für die Krebsentstehung mitverantwortlich sein. Eine Konsequenz aus dieser Erkenntnis: Heute muss vor der Antikörpertherapie auch auf Mutationen im RAS-Gen getestet werden, um sicherzustellen, dass die Therapie nicht durch eine Mutation in diesem kritischen Onkogen ins Leere läuft.

 

Neben RAS ist die Serin-Threonin-Kinase BRAF ein weiteres Protein in dieser intrazellulären Signaltransduktionskette. Bei Melanomen wurde 2002 festgestellt, dass häufig eine BRAF-V600E-Mutation vorkommt, sodass das Protein an Position 600 nicht mehr Valin, sondern Glutaminsäure trägt. Ein spezifischer Inhibitor der mutierten Kinase ist seit März 2012 als Vemurafenib zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Melanom zugelassen, allerdings nur, wenn die BRAF-V600E-Mutation vorher in den Tumorzellen nachgewiesen wurde.




Die Genomanalyse hat vor allem in der Tumortherapie markante therapeutische Fortschritte gebracht.

Foto: Fotolia/Gernot Krautberger


Andere spezifische Inhibitoren für onkogene Proteine sind Gefitinib und Erlotinib. Beide Wirkstoffe können eingesetzt werden, wenn eine aktivierende Mutation der EGFR-(Epidermal Growth Factor Receptor)-Tyrosinkinase in Tumorzellen vorliegt. Diese Mutation wird bei etwa 15 Prozent der Lungen-Adenokarzinom-Patienten der west­lichen Welt und bei 30 bis 40 Prozent der Patienten in Asien gefunden. Die Wirkstoffe werden als First-Line-Therapie bei Trägern der Mutation mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ein­gesetzt.

 

Je mehr Daten über die Genome von Tumoren gesammelt werden, umso deutlicher wird, dass meist nicht nur eine onkogene Mutation zur Krebsentstehung und Metastasierung beiträgt, sondern dass beispielsweise neben einer aktivierenden EGFR-Mutation auch eine aktivierende Mutation im RAS- oder BRAF-Gen vorliegt. Sind spezifische Inhibitoren gegen diese mutierten Proteine verfügbar, kann man die Tumoren gezielt mit zwei oder mehreren Wirkstoffen behandeln, die an verschiedenen Punkten der Signaltransduktionskaskade eingreifen. Es ist absehbar, dass die Arzneistoffe künftig nicht mehr zur Behandlung einer bestimmten Tumorart zugelassen werden, sondern vielmehr als Mittel gegen Krebszellen, die bestimmte Mutationen aufweisen, unabhängig von der Tumorart.

 

Pharmakogenomik im Alltag

 

Genomweite Assoziationsstudien werden auch bei Patientengruppen durchgeführt, bei denen Teilpopulationen unterschiedlich auf eine Standardtherapie ansprechen. Denn Unterschiede in den Genomen entscheiden auch darüber, wie gut ein Arzneistoff wirkt oder ob es zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) kommt. Liegen genügend Informationen über den Zusammenhang von bestimmten genetischen Variationen bei Enzymen oder Transportproteinen und Arzneistoffwirkungen vor, können im Vorfeld einer Arzneitherapie Patientengruppen identifiziert werden, die von der Therapie profitieren werden oder nicht.

 

Ein recht gut erforschtes Beispiel ist Tamoxifen, das seit vielen Jahren als selek­tiver Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) als Standard zur adjuvanten und palliativen Behand­lung von Frauen mit hormonsensitivem Mammakarzinom eingesetzt wird. Der eigentlich wirksame Arzneistoff ist Endoxifen, ein Metabolit von Tamoxifen, der vor allem durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 gebildet wird. Gerade bei diesem Iso­enzym gibt es genetische Varianten, die die Enzym­aktivität stark beeinflussen. Frauen mit genetisch reduzierter Enzym­aktivität, sogenannte Poor Metabolizer und Intermediate Metabolizer, bilden deutlich weniger Endoxifen als Exten­sive Metabolizer, die zwei intakte CYP2D6-Genkopien tragen. Sie profitieren deshalb wahrscheinlich nicht von der Chemoprophylaxe mit Tamoxifen. Personen mit gesteigerter Enzymfunk­tion wandeln Tamoxifen dagegen besonders schnell in Endoxifen um und leiden häufiger unter UAW. Insofern ist es sinnvoll, den Enzymstatus der Frau vor einer Tamoxifen-Therapie zu kontrollieren, um gegebenenfalls auf eine andere Medikation, beispielsweise einen Aromatasehemmer, auszuweichen.

 

Von verschiedenen Enzymen, die an der Phase-I- und Phase-II-Metabolisierung von Wirkstoffen beteiligt sind, sind Polymorphismen bekannt. Das sind vor allem die Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) sowie Enzyme wie die N-Acetyltransferase (NAT), die Thiopurin-Methyl­transferase (TPMP) oder die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).

 

In Deutschland sind bereits für etliche Wirkstoffe Tests auf bestimmte Genotypen empfohlen oder vorgeschrieben (Tabelle 2). Diese zielen darauf ab, ein Ansprechen auf die Medikation oder UAW vorherzusagen. Dann kann der Arzt eine Alternativmedika­tion auswählen oder die Dosierung des Arzneistoffs anpassen.


Tabelle 2: In Deutschland zugelassene Wirkstoffe mit prädiktivem Gentest (Stand: August 2012)*

Wirkstoff Krankheitsgebiet Test auf Testbeschreibung 
Abacavir HIV, Aids UAW Pflicht seit Februar 2008 
Anastrozol Onkologie: Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht seit Juni 1996 
Arsentrioxid Onkologie: akute Promyelozytenleukämie Wirksamkeit Pflicht seit März 2002 
Azathioprin Immunsuppressivum UAW Empfohlen 
Carbamazepin Epilepsie UAW Empfohlen 
Cetuximab Onkologie: Darmkrebs Wirksamkeit Pflicht seit Juli 2008 
Dasatinib Onkologie: akute lymphatische Leukämie Wirksamkeit Pflicht seit November 2006 
Erlotinib Onkologie: bestimmte Lungenkrebsformen Wirksamkeit Pflicht seit August 2011 
Exemestan Onkologie: Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht seit Dezember 1999 
Fulvestrant Onkologie: Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht seit März 2004 
Gefitinib Onkologie: bestimmte Lungenkrebsformen Wirksamkeit Pflicht seit Juli 2009 
Imatinib Onkologie: akute lymphatische und chronisch myeloische Leukämie Wirksamkeit Pflicht seit November 2001 
Ivacaftor Stoffwechsel Wirksamkeit Pflicht seit Juli 2012 
Lapatinib Onkologie: Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht seit Juni 2008 
Letrozol Onkologie: Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht seit Januar 1997 
Maraviroc HIV, Aids Wirksamkeit Pflicht seit September 2007 
Mercaptopurin Onkologie UAW Empfohlen 
Natalizumab Multiple Sklerose UAW Empfohlen seit Juni 2011 
Nilotinib Onkologie: chronisch-myeloische Leukämie Wirksamkeit Pflicht seit November 2007 
Oxcarbazepin Epilepsie UAW Empfohlen seit Juli 2012 
Panitumumab Onkologie: Darmkrebs Wirksamkeit Pflicht seit Dezember 2007 
Tamoxifen Onkologie: bestimmte Formen von Brustkrebs Wirksamkeit Empfohlen 
Toremifen Onkologie: Brustkrebs Wirksamkeit Pflicht seit Februar 1996 
Trastuzumab Onkologie: Brustkrebs, Magenkrebs Wirksamkeit Pflicht seit August 2000 
Vandetanib Onkologie: Schilddrüsenkrebs Wirksamkeit Empfohlen seit Februar 2012 
Vemurafenib Onkologie: Melanom Wirksamkeit Pflicht seit Februar 2012 

*in Anlehnung an den Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V.

UAW: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen


Wie relevant die Beobachtungen zur Pharmakogenomik und wie weitreichend die Konsequenzen sind, erkennt man in der pharmakogenomischen Datenbank PharmGKB (www.pharmgkb.org). Die Datenbank listet die wichtigsten, pharmakogenomisch relevanten Gene auf und zeigt Zusammenhänge zwischen Genvarianten und Wirkstoffen. Beispielsweise findet man hier die Empfehlung, die Simvastatin-Dosis zu reduzieren oder auf ein anderes Statin auszuweichen, falls das Gen für das leber­spezifische Transportprotein SLCO1B1 eine Mutation trägt, die zu einem Austausch von Valin gegen Alanin an der Aminosäureposition 174 führt. Dadurch ist das Transportprotein weniger aktiv, Simvastatin verbleibt im Blutkreislauf und kann eine Myopathie hervorrufen.

 

Lehren aus fremden Genomen

 

Neben dem humanen Genom werden auch die Genome anderer Organismen sequenziert. Hier sind vor allem die Genome pathogener Organismen von großem Interesse. Durch Genomanalysen konnte beispielsweise 2011 das EAHEC-Bakterium (Entero-Aggregativer-Hämorrhagischer Escherichia coli) recht schnell genauer charakterisiert werden.


Die Pharmakon

Noch viel mehr zur Pharmakogenomik: Die neue Mitgliederzeitschrift der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft e. V. (DPhG) heißt »Pharmakon – Arzneimittel in Wissenschaft und Praxis« und widmet sich in ihrem ersten Heft ganz dem zukunftsweisenden Thema Pharmakogenomik.

 

Informationen zur Zeitschrift finden Sie unter www.pharmakon.info und www.govi-verlag.de.


Vergleicht man die Genome zwischen Pathogen und Mensch, lassen sich Zielstrukturen identifizieren, die spezifisch für den pathogenen Organismus und daher für mögliche antibiotisch wirksame Substanzen interessant sind. Prominente Beispiele sind die Anopheles-Mücke als Überträgerin des Malaria-Erregers und Plasmodium falciparum selbst. Gelingt es, lebensnotwendige Proteine zu identifizieren, die nur in diesen beiden Organismen vorkommen, könnten sowohl gegen den Zwischenwirt als auch gegen den Erreger spezifisch wirksame Hemmstoffe entwickelt werden. Andererseits kann man eventuell auch Moleküle identifizieren, die zu bestimmten Zeiten des Entwicklungszyklus auf der Oberfläche des Organismus exponiert sind. Diese Strukturen können als Impfantigene in der Prophylaxe interessant sein.

 

Schließlich ist die genaue Charakterisierung von HIV-Varianten Standard, um Resistenzprobleme frühzeitig zu erkennen und zu umgehen.

 

Fazit

 

Wir befinden uns zwar in der Post-Genom-Ära, aber immer noch in der Phase, in der in verschiedenen Projekten Unmengen von Daten gesammelt werden. Zunächst können diese Daten dazu beitragen, dass aus der reinen Buchstabenfolge und den einzelnen bekannten Wörtern des humanen Genoms eine sinnvolle »Geschichte« entsteht, die das Verständnis des Humangenoms maßgeblich erweitert. Ganz allmählich werden dann immer mehr Daten Anwendung in der Medizin finden. /


Die Autoren

Theodor Dingermann studierte Pharmazie in Erlangen. Nach der Approbation 1976 folgten Promotion und 1987 Habilitation. Seit 1991 ist er geschäftsführender Direktor des Instituts für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Dingermann war von 2000 bis 2004 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, arbeitet in zahlreichen wissenschaftlichen Gremien, leitete seit 1992 die Arbeitsgruppe »Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel« der Arzneibuch-Kommission beim BfArM und war bis 2010 Mitglied der Kommission. Ende 2009 wurde Dingermann zum »Professor des Jahres« in der Kategorie Naturwissenschaften und Medizin gewählt. Die Apotheker kennen ihn zudem als Referenten bei Fortbildungstagungen sowie als Autor und Co-Autor mehrerer Lehrbücher. Seit April 2010 ist er externes Mitglied der Chefredaktion der PZ. Seine Hauptforschungsgebiete umfassen Konzepte für die Verbesserung heutiger Gentherapie-Vektoren sowie die Identifizierung von Zielproteinen von Arzneistoffen durch Arzneistoff-Proteomik.

 

Professor Dr. Theo Dingermann, Institut für Pharmazeutische Biologie, Biozentrum, Marie-Curie-Straße 9, 60439 Frankfurt/Main, E-Mail: Dingermann@em.uni-frankfurt.de

 

Ilse Zündorf studierte Biologie von 1984 bis 1990 an der Universität Erlangen. Nach einem Forschungsaufenthalt an der University of Kentucky, Lexington, USA, wurde sie 1995 am Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Frankfurt promoviert. Zunächst als Akademische Rätin, seit 2001 als Akademische Oberrätin arbeitet sie am Institut für Pharmazeutische Biologie der Goethe-Universität Frankfurt. Ihre Forschungsthemen betreffen Herstellung und Charakterisierung monoklonaler Antikörper gegen Proteine und Naturstoffe, Herstellung und Modifikation rekombinanter Antikörperfragmente sowie die Etablierung von zellulären Testsystemen zur Wirkstoffsuche.

 

Dr. Ilse Zündorf, Institut für Pharmazeutische Biologie, Biozentrum, Max-von-Laue-Str. 9, 60438 Frankfurt am Main, E-Mail: Zuendorf@em.uni-frankfurt.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 03/2013

 

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