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Neu auf dem Markt: Eculizumab und Temsirolimus

PHARMAZIE

 
Neu auf dem Markt

Eculizumab und Temsirolimus

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

 

Im Dezember kamen zwei neue Arzneistoffe auf den Markt: Der Komplement-Antikörper Eculizumab befreit Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie von regelmäßigen Bluttransfusionen. Der m-TOR-Inhibitor Temsirolimus stellt eine neue Therapieoption bei fortgeschrittenem Nierenzellkrebs dar.

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Vor rund zwei Jahrzehnten kam der erste monoklonale Antikörper, Muromonab, in Deutschland auf den Markt. Mittlerweile bereichern viele weitere von ihnen die spezifische Arzneimitteltherapie. Haupteinsatzgebiet der monoklonalen Antikörper ist die Krebstherapie, aber auch für andere Indikationen werden die Proteine eingesetzt.

 

Eculizumab

 

Mit Eculizumab (Soliris®, Alexion Pharma) ist seit Anfang Dezember ein durch rekombinante DNA-Technologie hergestellter humanisierter monoklonaler IgG-Antikörper zur Behandlung von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) auf dem Markt. Dabei handelt es sich um eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung, bei der die Erythrozyten zu schnell abgebaut werden, was zu Anämie, Thrombose und dunklem Urin führen kann (siehe dazu Kasten).


Hintergrund: PNH

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) erhielt ihren Namen in Anlehnung an eine vor allem nächtlich oder früh morgens unvermittelt (paroxysmal) auftretende Rotfärbung des Urins durch Ausscheidung von Hämoglobin (Hämoglobinurie). Die Erkrankung ist sehr selten: Pro eine Million Einwohner erkranken jährlich schätzungsweise zwischen zwei und zehn daran. PNH tritt hauptsächlich zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf. Zehn bis 15 Jahre nach der Diagnose lebt noch etwa die Hälfte der Patienten. Heilung verspricht nur die allogene Knochenmarktransplantation von einem Geschwisterspender. Da diese Therapie auch Risiken birgt, kommen stattdessen immunsupressive Therapien, Transfusionen und  Eculizumab zum Einsatz.


Soliris 300 mg ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. In der fünfwöchigen Initialphase der Behandlung erhalten die Patienten einmal wöchentlich 600 mg Eculizumab über 25 bis 45 Minuten, gefolgt von 900 mg in der fünften Woche. In der Erhaltungsphase schließt sich in Zwei-Wochen-Abständen die Infusion von 900 mg Wirkstoff an.

 

Bei PNH-Patienten weist ein Teil der Blutzellen einen Defekt von Oberflächenproteinen auf, die über besondere Ankermoleküle, sogenannte Glycosylphosphatidylinositol-Anker (GPI-Anker), mit der Zellmembran verbunden sind. Von diesem Defekt ist auch das Protein CD59 auf der Oberfläche der Erythrozyten betroffen. CD59 verhindert, dass das Komplementsystem die Erythrozyten angreift. Ohne CD59 kommt es zur Zerstörung der betreffenden roten Blutkörperchen.

 

Eculizumab bindet spezifisch und mit hoher Affinität an das Protein C5, einen wichtigen Bestandteil des körpereigenen Komplement-Abwehrsystems. Dadurch blockiert der Antikörper die Spaltung des Proteins in die Fragmente C5a und C5b und verhindert die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9, eines sogenannten Membranangriffskomplexes. Auf diese Weise kann die komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse bei PNH-Patienten verhindert werden. Frühe Komponenten der Komplementaktivierung, die für die Opsonierung (Anlagerung von Plasmabestandteilen, die die Phagozytose eingedrungener Erreger steigern) von Mikroorganismen und die Elimination von Immunkomplexen wichtig sind, beeinflusst der Antikörper dagegen nicht.

 

Eculizumab wurde in einer placebokontrollierten, randomisierten und doppelblinden Hauptstudie mit 88 erwachsenen PNH-Patienten, die im Jahr vor Studienbeginn mindestens vier Bluttransfusionen wegen Anämie erhalten hatten, untersucht. Hauptindikator für die Wirksamkeit waren der Anteil der Patienten, deren Hämoglobinspiegel über ihrem individuellen Zielwert blieb, und die Anzahl der Transfusionen, welche die Patienten in den ersten 26 Wochen der Behandlung benötigten. Während unter Placebo kein Patient einen stabilen Hämoglobinspiegel hatte und in dieser Gruppe durchschnittlich zehn Transfusionen nötig waren, wies unter Eculizumab fast die Hälfte der Patienten (21 von 43)  eine Hämoglobinstabilisierung auf und Transfusionen waren in dieser Gruppe nicht notwendig.

 

Da Eculizumab einen Teil der Komplement-Kaskade blockiert, muss mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber einer Infektion, zum Beispiel mit kapselbildenden Bakterien wie Meningokokken und Gonokokken, gerechnet werden. Mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Antikörper müssen die Patienten daher gegen die durch Neisseria meningitidis verursachte Hirnhautentzündung geimpft beziehungsweise der Impfschutz aufgefrischt werden. Dazu werden tetravalente Impfstoffe gegen die Serotypen A, C, Y und W135 empfohlen, vorzugsweise Konjugatimpfstoffe. Zudem ist den Patienten anzuraten, im Falle plötzlichen Fiebers oder schwerer Allgemeinsymptome sofort einen Arzt aufzusuchen, damit im Ernstfall eine Antibiotika-Therapie schnell  aufgenommen wird.

 

Zu den häufigsten Nebenwirkungen  unter Eculizumab zählen Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasen- und Rachenentzündung, Schwindel, Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen, Rücken- und Gelenkschmerzen sowie Fieber.

 

Temsirolimus

 

Mitte Dezember kam ein neues Medikament zur Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkrebs und schlechter Prognose auf den deutschen Markt: Temsirolimus (Torisel®, Wyeth). Die empfohlene Dosis von 25 mg wird einmal wöchentlich, nach Vorbehandlung mit einem H1-Antihistaminikum, intravenös über 30 bis 60 Minuten infundiert.

 

Der neue Arzneistoff leitet sich strukturell von Rapamycin, einem makrozyklischen Lacton aus Streptomyces hygroscopicus, ab. Es ist ein Dihydroxyester, der in vivo zu seinem Hauptmetaboliten Sirolimus gespalten wird. Dieses wird seit Jahren als Immunsuppressivum bei Patienten nach Nierentransplantation eingesetzt. Temsirolimus wurde im März 2007 in die Behandlungsempfehlungen der European Association of Urology aufgenommen und ist seit Mai 2007 in den USA zugelassen.

 

Temsirolimus ist ein selektiver Hemmstoff des mTOR-Signalwegs, der in Krebszellen oft überaktiviert ist. Die Abkürzung steht für »mammalian target of rapamycin«. Diese Kinase ist maßgeblich an dem intrazellulären PI3K-AKT-mTOR-Signalweg beteiligt, der die Translation von verschiedenen Proteinen steuert, die den Zellzyklus regulieren oder die Antwort der Tumorzelle auf hypoxischen Stress mitbestimmen.

 

Der Arzneistoff bindet an ein intrazelluläres Protein FKBP-12 und bildet einen Komplex, der wiederum mTOR blockiert. In der Folge wird der Zellzyklus in der G1-Phase gestoppt. Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklusproteine kann mTOR die Bildung von Transkriptionsfaktoren (HIF) steuern, die die Zelle befähigen, sich an ein hypoxisches Milieu anzupassen und den angiogenen Faktor VEGF zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch auf einer reduzierten HIF- und VEGF-Bildung und damit einer verminderten Angiogenese beruhen.

 

Temsirolimus wurde in zwei randomisierten klinischen Studien untersucht. In einer Phase-III-Studie erhielten 626 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und schlechter Prognose (zum Beispiel: Anämie, hohe Serumcalciumwerte, schlechter Allgemeinzustand und Metastasen in mehreren Organen) entweder wöchentlich 25 mg Temsirolimus intravenös, dreimal wöchentlich 3 bis 18 Millionen Einheiten Interferon-a subkutan oder beide Medikamente in reduzierter Dosis. Hauptzielkriterium war das Gesamtüberleben. Patienten unter Temsirolimus lebten im Mittel 10,9 Monate, unter Interferon-α 7,3 und mit der Kombitherapie 8,4 Monate. Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant länger. Patienten unter 65 Jahren überlebten (median) länger als ältere Menschen.

 

In der zweiten Studien erhielten 111 vorbehandelte ambulante Patienten mit Nierenzellkrebs den Wirkstoff in verschiedenen Dosierungen. In der Gruppe mit 25 mg überlebten die Patienten im Mittel 13,8 Monate; die objektive Ansprechrate lag bei 5,6 Prozent.

 

Zwei Drittel der Patienten in der Temsirolimus-Gruppe hatten Grad-3- und -4-Nebenwirkungen, gegenüber 78 Prozent in der Interferon- und 87 Prozent in der Kombi-Gruppe. Die schwersten Nebenwirkungen unter Temsirolimus sind laut Fachinformation Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyperglykämie/Glucoseintoleranz, Infektionen, Lungenerkrankung, Hyperlipidämie, intrazerebrale Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und Wundheilungsstörung. Am häufigsten sind Anämie, Übelkeit, Anorexie, Ausschlag, Ödeme und Asthenie.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 01/02/2008

 

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