Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

Drei neue Wirkstoffe im Oktober

PHARMAZIE

 

Drei neue Wirkstoffe im Oktober


Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Aclidiniumbromid, Axitinib und Ceftarolinfosamil heißt das Dreiergespann an neuen  Arzneistoffen, die im Oktober auf den Markt kamen. Die erste Substanz kommt bei der chronisch-obstruktiven Lungen­erkrankung zum Einsatz, die zweite bei Nierenkrebs. Die dritte ist seit langer Zeit endlich wieder ein neues Antibiotikum.

ANZEIGE


Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung COPD ist charakterisiert durch chronische Bronchitis oder Emphysem, zwei Lungenkrankheiten, die häufig gemeinsam auftreten und die Atemwege verengen. Dies führt zur für die Erkrankung typischen Atemnot. Neben der Dyspnoe sind Druck auf der Brust, starke Sputumproduktion und chronischer Husten die häufigsten Symptome bei COPD.

 

Aclidiniumbromid

 

Mit Aclidiniumbromid (Eklira® Genuair® 322 μg Pulver zur Inhalation von Almirall und Bretaris® Genuair® 322 μg Pulver zur Inhalation von Berlin-Chemie) steht seit Oktober ein neues COPD-Therapeutikum zur Verfügung. Der Wirkstoff wird als bronchodilatatorische Dauertherapie bei Erwachsenen eingesetzt, um die Symptome zu lindern.




Bislang sind in diesem Jahr erst elf neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen.

Foto: Fotolia/Alexander Raths


Darreichungsform von Aclidiniumbromid ist Genuair, ein Trockenpulver-Inhalator zur Mehrfachanwendung. Dieser wird befüllt ausgeliefert und ist somit zum sofortigen Gebrauch geeignet. Bei jeder Inhalation gibt der Inhalator 375 μg Aclidiniumbromid ab, die 322 μg Aclidinium entsprechen. Die empfohlene Dosis ist eine Inhalation von 322 μg Aclidinium zweimal täglich.

 

Aclidiniumbromid ist ein kompetitiver, selektiver Muskarin-Rezeptor-Antagonist mit einer längeren Bindungsdauer an M3-Rezeptoren als an M2-Rezeptoren. M3-Rezeptoren regeln die Kontraktion der glatten Muskulatur der Luftwege. Inhaliertes Aclidiniumbromid wirkt lokal in den Lungen, wo es als Antagonist an die M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur bindet und eine Bronchodilatation bewirkt. So verbessert das Anticholinergikum schließlich die Lungenfunktion.

 

Aclidiniumbromid wurde unter anderem in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie, in welcher 269 Patienten für 24 Wochen zweimal täglich 322 μg Wirkstoff erhielten, untersucht. Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war, inwieweit sich das forcierte expiratorische Volumen (FEV1) verbessert hatte. Das Ergebnis: Die mittlere Verbesserung des FEV1 morgens vor der Dosisverabreichung (sogenannter Trough-FEV1-Wert) betrug im Vergleich zu Placebo 128 ml. Im Durchschnitt betrug die FEV1-Zunahme in der Verumgruppe 55 ml, während der Wert unter Placebo um 73 ml abnahm. Ähnliche Beobachtungen wurden mit Aclidinium in einer dreimonatigen Studie gemacht.




Wasserstoff: Hellblau
Sauerstoff: Rot
Stickstoff: Dunkelblau
Schwefel: Gelb


Gepoolte Wirksamkeitsanalysen der sechs- und dreimonatigen Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduzierung der Rate an moderaten bis schweren Exazerbationen, die eine Behandlung mit Antibiotika oder Corticosteroiden oder eine Krankenhauseinweisung erforderten, wenn man zweimal täglich 322 μg Aclidiniumbromid mit Placebo verglich (Rate pro Patient pro Jahr: 0,31 versus 0,44). Zudem benötigten Patienten, die mit Aclidiniumbromid behandelt wurden, weniger Notfallmedikamente als Patienten unter Placebo. Die Reduzierung betrug 0,95 Einzeldosen pro Tag nach sechs Monaten.

 

Aclidiniumbromid wird rasch von der Lunge resorbiert und erreicht bei COPD-Patienten eine maximale Plasmakonzentration in der Regel innerhalb von 15 Minuten. Der Wirkstoff hydrolysiert schnell und weitgehend in seine pharmakologisch inaktiven Alkohol- und Carbonsäurederivate. Der Anteil der inhalierten Dosis, der den Kreislauf als unverändertes Aclidinium erreicht, ist mit weniger als 5 Prozent gering.




Aclidiniumbromid

Dennoch sind Nebenwirkungen möglich. Am häufigsten sind Kopfschmerzen (7 Prozent) und Nasopharyngitis (6 Prozent). Auch Sinusitis, Husten und Durchfall kamen häufig vor. Kontraindiziert ist die Behandlung von Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, aber auch gegen Atropin oder eines seiner Derivate, einschließlich Ipratropium, Oxitropium oder Tiotropium.

 

Da anticholinerge Bronchodilatatoren Auswirkungen auf das Herz und die Blutgefäße haben können, müssen die kardiovaskulären Wirkungen des Arzneimittels engmaschig überwacht werden. Zur Identifizierung etwaiger potenzieller Risiken muss eine weitere Patientenstudie durchgeführt werden. Bei Risikopatienten darf der neue Wirkstoff nur mit äußerster Vorsicht verordnet werden. Dazu zählen Patienten mit einem Herzinfarkt in den vorangegangenen sechs Monaten, Patienten mit einer instabilen Angina Pectoris, Patienten mit einer erstmals diagnostizierten Arrhythmie während der vo­rangegangenen drei Monate oder einer Krankenhauseinweisung während der vorangegangenen zwölf Monate aufgrund einer Herzinsuffizienz des Stadiums III oder IV.

 

Ferner wird in der Fachinformation klargestellt, dass sich Aclidiniumbromid nicht zur Notfalltherapie bei einem akuten Bronchospasmus-Anfall eignet und es kein Asthmamedikament ist. Das pharmazeutische Personal sollte die Patienten aufklären, dass die Inhalation des Wirkstoffes – wie bei anderen Inhalationsbehandlungen auch – zu sogenannten paradoxen Bronchospasmen führen kann. In diesem Fall sollten sie die Einnahme sofort abbrechen. Die gleichzeitige Anwendung von Aclidiniumbromid mit anderen Anticholinergika wird nicht empfohlen. Zudem wird in der Fachinformation auf die für Anticholinergika typische Nebenwirkung Mundtrockenheit hingewiesen. Diese kann langfristig mit Zahnkaries assoziiert sein. Im Hinblick auf die anticholinerge Wirkung sollten Patienten mit symptomatischer Prostatahyperplasie, Blasenhalsobstruktion oder mit einem Engwinkelglaukom – selbst wenn der direkte Kontakt des Arzneimittels mit den Augen sehr unwahrscheinlich ist – den neuen Wirkstoff nur mit Vorsicht anwenden.




COPD: Das Röntgenbild dient vor allem dazu, aufgepfropfte Infektionen wie eine Lungenentzündung zu erkennen.

Foto: Fotolia/GVS


In der Schwangerschaft sollte Aclidiniumbromid nur zum Einsatz kommen, wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Bei Stillenden muss der Arzt entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf den neuen Wirkstoff verzichtet wird. Denn Aclidiniumbromid ging zumindest bei Tierversuchen in geringen Mengen in die Muttermilch über.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

Axitinib

 

Seit Oktober ist ein weiterer oraler Tyrosinkinase-Hemmer auf dem Markt. Axitinib (Inlyta® 1 mg und 5 mg Filmtabletten, Pfizer) ist zugelassen zur Therapie von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer vorangegangenen Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin.

 

Nierenzellkarzinome machen etwa 3 Prozent aller bösartigen Neubildungen beim Erwachsenen aus. In Deutschland gibt es pro Jahr etwa 5700 Neuerkrankungen bei Frauen und 8300 bei Männern. Die Standardtherapie ist die komplette Entfernung der tumorbefallenen Niere. Die Heilungsaussichten sind günstig, sofern die verbliebene gesunde Niere die Aufgaben der entfernten übernimmt. Mittlerweile ist bei kleineren Tumoren auch die Teilentfernung ein akzeptiertes Verfahren und verspricht ein gleiches Überleben wie die komplette Entfernung der Niere.




Axitinib

Zielstruktur für eine Arzneistofftherapie ist unter anderem der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), da dieser in Nierenzellkarzinomen hochreguliert ist. Wie Sorafenib und Sunitinib greift auch Axitinib hier an: Seine Wirkung beruht auf der Hemmung der Wachstumsfaktoren VEGFR 1, 2 und 3, die an der pathologischen Gefäßneubildung, dem Tumorwachstum und der Metastasierung beteiligt sind. In den Zulassungsstudien führte der neue Tyrosinkinasehemmer zu einer Verzögerung des Wachstums, zu Tumorregression und zur Hemmung der Metastasenbildung.

 

Die empfohlene Anfangsdosis ist zweimal täglich 5 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Wird diese vom Patienten gut vertragen, kann sie auf zunächst 7 mg und dann auf die Höchstdosis von 10 mg zweimal täglich erhöht werden – sofern der Patient keinen Bluthochdruck hat und keine Antihypertensiva einnimmt. Sollte aufgrund von Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich sein, kann diese auf zweimal 3  mg beziehungsweise 2 mg herabgesetzt werden. Prinzipiell sollte die Behandlung solange fortgesetzt werden, bis sich ein klinischer Vorteil zeigt oder inakzeptable, nicht beherrschbare Nebenwirkungen auftreten.

 

Wie auch bei den anderen Tyrosin­kinase-Hemmern gibt es einiges zu beachten. So muss vor und während der Behandlung der Blutdruck überprüft werden, da während der Studien häufig eine Hypertonie beobachtet wurde. Bei Bedarf benötigen die Patienten eine Standard-Hypertoniebehandlung und die Axitinib-Dosis muss eventuell reduziert werden. Ist der Blutdruck nicht in den Griff zu bekommen, muss die Behandlung vorübergehend unterbrochen und mit einer niedrigeren Dosis erneut gestartet werden, wenn sich der Blutdruck stabilisiert hat.




Wasserstoff: Hellblau
Sauerstoff: Rot
Stickstoff: Dunkelblau
Schwefel: Gelb


Vor und während der Therapie muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, da unter der Therapie eine Hypothyreose, seltener eine Hyperthyreose auftreten kann. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die ein Risiko für arterielle beziehungsweise venöse embolische und thrombotische Ereignisse haben. Bei ihnen müssen regelmäßig die Werte für Hämoglobin und Hämatokrit überprüft werden, da diese ein Anzeichen für eine Zunahme an Erythrozyten sind (Polyzythämie).

 

Auch die Leberwerte müssen vor und während der Behandlung überprüft werden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Störung sollte Axitinib nicht angewendet werden.

 

Da unter der Therapie Blutungen im Darm und die Bildung von Fisteln beobachtet wurden, ist auch der Gastrointestinaltrakt zu überwachen.

 

In Studien trat unter Axitinib ein sogenanntes posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Dabei handelt es sich um eine neurologische Erkrankung, bei der Kopfschmerzen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen auftreten. Zeigt ein Patient diese Symptome, muss die Diagnose mittels MRT abgeklärt und die Axitinib-Dosis angepasst werden.

 

Während Schwangerschaft und Stillzeit sollte der Tyrosinkinase-Hemmer nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung zuverlässig verhüten.

 

Axitinib wird hauptsächlich von CYP3A4/5 und zu einem geringeren Anteil von CYP1A2, CYP2C19 und UGT1A1 metabolisiert. Entsprechende Interaktionen mit CYP-Hemmern und -Induktoren sind möglich. So erhöht die gleichzeitige Gabe starker CYP3A4/5-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin die Axitinib-Plasmakonzentra­tion. Gleiches gilt für Grapefruit. Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4/5- Induktoren wie Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin und Phenobarbital setzt die Plasmakonzentration herab. Dies gilt auch für Johanniskraut.

 

Die Zulassung basiert auf den Daten der Phase-III-Studie AXIS mit 723 Nierenzellkrebs-Patienten, deren Erkrankung unter den vorangegangenen systemischen Therapien einschließlich Sunitinib (53,8 Prozent), Bevacizumab (8,2 Prozent), Temsirolimus (3,3 Prozent) oder Zytokinen wie Interleukin-2 oder Interferon-alpha (34,7 Prozent) progredient war. Sie erhielten randomisiert entweder Axitinib (n = 361) oder Sorafenib (n = 362). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Dieses verlängerte Axitinib mit 6,8 Monaten im Vergleich zu 4,7 Monaten unter Sorafenib in den Subgruppen »Vorbehandlung Sunitinib« und »Vorbehandlung Zytokine« signifikant. Die zwei anderen Subgruppen waren zu klein, um verlässliche Daten zu liefern.




Foto: Fotolia/freshidea


Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 20 Prozent) gehören Durchfall, hoher Blutdruck, Müdigkeit, Appetitmangel, Übelkeit, Stimmstörungen, Hand-Fuß-Syndrom, reduziertes Körpergewicht, Erbrechen und Verstopfung. Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind arterielle oder venöse embolische und thrombotische Ereignisse, Blutungen, gastrointestinale Perforationen und Fistelbildung, eine hypertensive Krise und PRES.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

Ceftarolinfosamil

 

Ebenfalls im Oktober kam das Antibiotikum Ceftarolinfosamil (ZinforoTM 600 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung, AstraZeneca) gegen Problemkeime auf den Markt. Zugelassen ist das Cephalosporin bei Erwachsenen mit komplizierten Haut- und Weichteilnfektionen oder ambulant erworbener Pneumonie. Der zu injizierende Wirkstoff ist gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) sowie Penicillin-resistente Streptokokken wirksam, nicht jedoch gegen ESBL-bildende Enterobacteriaceae und Non-Fermenter. Inwieweit mit dem neuen Antibiotikum Resistenzlücken geschlossen werden können, bleibt abzuwarten.




Ceftarolinfosamil

Wie andere Betalactam-Antibiotika verhindert Ceftarolin, die aktive Form des Prodrug Ceftarolinfosamil, die Peptidoglycan (Murein)-Synthese und damit den Aufbau der Zellwand der Bakterien. Von anderen Beta-Lactam-Antibiotika unterscheidet sich der neue Wirkstoff durch seine hohe Affinität zu modifizierten Penicillin-bindenden Proteinen. Dadurch kann Ceftarolin die Synthese der Bakterienzellwand auch beim MRSA und beim PNSP (Penicillin-unempfindlichen Streptococcus pneumoniae) hemmen.

 

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg, angewendet alle zwölf Stunden durch intravenöse Infusion über 60  Minuten. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis auf 400 mg angepasst werden. Nicht empfohlen ist Ceftarolin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sowie bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Dauer der Behandlung variiert nach Indikation: Zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen beträgt sie fünf bis 14 Tage, bei Pneumonie fünf bis sieben Tage.




Wasserstoff: Hellblau
Sauerstoff: Rot
Stickstoff: Dunkelblau
Schwefel: Gelb
Phosphor: Orange

Grafiken: Wurglics


Kontraindiziert ist der neue Arzneistoff bei Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine in der Vorgeschichte sowie bei bekannten anaphylaktischen Reaktionen auf Betalactam-Antibiotika. Vorsicht ist geboten bei bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen jeglicher anderen Art auf Penicilline und Carbapeneme. Ebenfalls Vorsicht ist angebracht, wenn der Patient in der Vorgeschichte Krampfanfälle hatte.

 

Das Wechselwirkungspotenzial wird als gering eingestuft, da weder Ceftarolin noch Cefatrolinfosamil über P450-Enzyme metabolisiert werden.

 

Basis der Zulassung bilden vier Phase-III-Studien mit insgesamt mehr als 2600 Patienten. Das parenterale Antibiotikum zeigte in den Studien eine breite Wirkung gegen grampositive und gramnegative Erreger, darunter die Problemkeime MRSA, DNSSA (Daptomycin non-susceptible S. aureus) und PNSP (Penicillin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae).

 

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz. Sie traten bei rund 3 Prozent der Patienten auf und waren meist mild oder moderat ausgeprägt.

 

Im Zusammenhang mit Ceftarolinfosamil wurde auch über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis berichtet. Deren Schweregrad kann sich von leicht bis lebensbedrohlich bewegen. Deshalb ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen Durchfall während oder nach der Anwendung von Ceftarolinfosamil auftritt. / 

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat


 

Drei Analogprodukte

Im Hinblick auf die Anzahl der neuen Arzneistoffe war der Oktober 2012 zwar überdurchschnittlich. Jedoch ist der Innovationswert der Oktobersubstanzen niedrig. Alle drei müssen vorläufig als Analogprodukte bewertete werden.

 

Beim neuen Muskarin-Rezeptor-Ant-agonisten Aclidiniumbromid, zugelassen als COPD-Therapeutikum, wurde es versäumt, sich mit Tiotropimbromid, das für die gleiche Indikation zugelassen wurde und schon lange für die Therapie zur Verfügung steht, zu vergleichen. Dementsprechend ist keine Aussage über einen möglichen Zusatznutzen gegenüber Tiotropiumbromid möglich.

 

Ähnlich sieht es bei Axitinib, einem neuen Tyrosinkinase-Inhibitor zur Therapie von fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen aus. Mit Sorafenib, Sunitinib und Pazopanib stehen bereits drei Tyrosinkinase-Hemmer für diese Indikation zur Verfügung. Allerdings ist aus den bisherigen Daten kein quantifizierbarer qualitativer Zusatznutzen erkennbar. Andererseits ist es hilfreich, mehrere Substanzen aus der gleichen Gruppe zur Verfügung zu haben.

 

Auch das neue Cephalosporin Ceftarolin ist pharmakologisch nicht als Sprung- oder Schrittinnovation zu bewerten, sondern kann lediglich als Analogprodukt angesehen werden. Allerdings ist bei der Resistenzsituation gegenüber Antibiotika jede neue Substanz zu begrüßen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck


Zur Übersicht Pharmazie...

Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 44/2012

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 

PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG ONLINE IST EINE MARKE DER

 











DIREKT ZU