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Apothekenbetriebsordnung: Die Defektur lebt

PHARMAZIE

 
Apothekenbetriebsordnung

Die Defektur lebt


Von Andreas Kiefer / Die seit Juni 2012 gültige neue Apothekenbetriebsordnung hat die Anforderungen an Rezepturarzneimittel erweitert. Auch die Rahmenbedingungen für Defekturen haben sich gewandelt. Öffentliche Äußerungen wie »Die Defektur ist tot« sind vor diesem Hintergrund unhaltbar. Im Gegenteil: Die Defektur lebt weiter – nur etwas anders als bisher.

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Für jede Herstellung von Arzneimitteln, ob nach § 7 Apothekenbetriebsordnung neu (ApBetrO) Rezepturarzneimittel oder § 8 Defekturarzneimittel, ist eine schriftliche Herstellungsanweisung und ein Herstellungsprotokoll erforderlich. Zusätzlich wird für Defekturarzneimittel eine schriftliche Prüfanweisung und ein Prüfprotokoll gefordert. Wörtlich heißt es: »Die Prüfanweisung muss mindestens Angaben enthalten zur Probennahme, zur Prüfmethode und zu der Art der Prüfung, einschließlich der zulässigen Soll- oder Grenzwerte.« Über die Art der Prüfung der Defekturarzneimittel ist im Verordnungstext also nichts ausgesagt. Beim genauen Hinsehen stellt man fest, dass der größte Unterschied zur alten ApBetrO darin besteht, dass jetzt eine Prüfung durchgeführt werden muss und nicht mehr entfallen kann, weil die Qualität durch das Herstellungsverfahren gewährleistet sei.




Foto: PZ/Müller


Vor diesem Hintergrund sind plakative Aussagen wie »Die Defektur ist tot« oder »Bei jeder Defekturherstellung muss eine Gehaltsbestimmung durchgeführt werden« unhaltbar. Allerdings sind die Regelungen zur Herstellung von Arzneimitteln in der neuen ApBetrO mit dem Ziel der Erhöhung der Arzneimittelsicherheit formuliert worden. Mit diesen Regelungen in der neuen ApBetrO wird also für die Herstellung von Rezeptur- und gerade auch für Defekturarzneimittel ein dynamischer Entwicklungsprozess in Gang gesetzt, der unter Einbeziehung der Aufsichtsbehörden ausgestaltet werden muss.

 

Welche Richtung diese Entwicklung nehmen wird, lässt sich an zwei europäischen Dokumenten ablesen: Dem Monografie-Entwurf des europäischen Arzneibuchs zu »Pharmaceutical Preparations« und einer Resolution des europäischen Ministerrats.

 

Europäische Rechtsgrundlagen

 

In der Pharmeuropa 23 (2011) wurde der Monografie-Entwurf des europäischen Arzneibuchs »Pharmaceutical Preparations« vorpubliziert (Abbildung). In diesem Entwurf werden die Qualitätsanforderungen an pharmazeutische Zubereitungen beschrieben. Sie ist aber kein Leitfaden zur Herstellung oder Prüfung. Die Monografie definiert zwei Kategorien von Arzneimitteln, die nebeneinander gleichberechtigt existieren. Es handelt sich einerseits um »zugelassene Arzneimittel« und andererseits um »nicht zugelassene Arzneimittel«. Für die zugelassenen Arzneimittel ist die jeweilige Zulassungsbehörde der verantwortliche Partner des Arzneimittelherstellers, der die Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels prüft und gegebenenfalls autorisiert. Der Einsatz eines nicht zugelassenen Arzneimittels wird in die Verantwortung der Heilberufe Arzt und Apotheker gelegt. Dabei hat jeder Heilberufler seinen Verantwortungsbereich, gleichzeitig muss im Sinne der Patienten immer eine das Gesamtrisiko abwägende Entscheidung getroffen werden.




Abbildung: Monografieentwurf des Europäischen Arzneibuchs »Pharmaceutical Preparations«


Zur Herstellung von nicht zugelassenen Arzneimitteln in Apotheken äußert sich das Ministerkomitee des Europarates in einer Resolution (Resolution CM/ResAP (2011) 1). In dieser Resolution wird ausgeführt, dass industriell hergestellte Arzneimittel allein nicht alle individuellen Bedürfnisse der Patienten abdecken können. Daher sind in Apotheken hergestellte Arzneimittel (nicht zugelassene Arzneimittel) ein wichtiges Element der Arzneimittelversorgung in Europa.

 

In der Resolution wird gefordert, dass der Patient zu Recht erwarten kann, dass unabhängig von dem Herstellungsweg eines ärztlich verordneten Arzneimittel angemessene Qualität, Sicherheit und therapeutischen Nutzen in gleichem Maße zu haben. In der Resolution wird vorgeschlagen, den Aufwand für Herstellungsdokumentation und Prüfung für in Apotheken hergestellte Arzneimittel risikoorientiert auszugestalten. Faktoren, die das Risiko des Arzneimittels beeinflussen, sind laut Resolution des Ministerrats:

 

Darreichungsform und Applikationsweg
hergestellte Menge
Wirkstärke des Wirkstoffs
therapeutische Breite
Art des Herstellungsprozesses
Lieferweg

 

Mit einem Punktesystem werden die jeweiligen Arzneimittel in Hoch- oder Niedrig-Risikoprodukte klassifiziert. Dies erscheint vernünftig. Die Resolution betont ausdrücklich, dass jeder Mitgliedsstaat eigene Leitlinien entwickeln kann, die dieses Risikoklassifizierungssystem ausgestalten, verändern und besser an die jeweilige nationale Situation adaptieren.

 

Bemerkenswerterweise weist die Resolution auch darauf hin, dass der Import oder Export von nicht zugelassenen Arzneimitteln nicht stattfinden sollte, es sei denn, es existieren klare bilaterale Abkommen. Dies ist ein Hinweis darauf, dass der Versand der in einer Apotheke hergestellten Arzneimittel als sehr hoher Risikofaktor im Sinne der Patientensicherheit gewertet werden muss, weil er den üblichen Versorgungsradius einer lokalen Apotheke erweitert. In Analogie zu den Ausführungen der Resolution sollte über eine Einschränkung dieses Versandes oder eine deutlich erhöhte Aufmerksamkeit der behördlichen Überwachung dieses Vertriebsweges nachgedacht werden.

 

Keine Plausibilitätsprüfung gefordert

 

Defekturarzneimittel sind im § 1a Abs. 9 ApBetrO definiert als Arzneimittel, die im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs im Voraus an einem Tag bis zu 100 abgabefertigen Packungen oder in einer dieser entsprechenden Menge hergestellt werden. Die gesetzlichen Regelungen zu Defekturarzneimitteln kann man nur begreifen, wenn man die Regelungen zu Rezepturarzneimitteln kennt. In der Kommentierung werden Defekturarzneimittel beschrieben als Fertigarzneimittel. Das gilt auch, wenn sie in unveränderter Form nur noch abgefüllt werden müssen. Zwischenprodukte sind nach AMG Ausgangsstoffe. Werden sie für eine spätere Weiterverarbeitung hergestellt, sind durch die Definition im § 1a (9) nicht erfasst. Sie sollten in der Apotheke aber ebenfalls (wie bisher) zu den Defekturarzneimitteln gezählt und so dokumentiert werden.

 

Beispiele im Apothekenalltag

 

Mit anderen Worten: Jede Herstellung von Arzneimitteln in Apotheken, die nicht unter die Regelung der Rezepturarzneimittel fällt, ist eine Defekturarzneimittelherstellung. Aus diesem Zusammenhang wird klar, dass es für Defekturarzneimittel keine Plausibilitätsprüfung geben muss. Denn entweder ist das Defekturarzneimittel eine plausibel geprüfte ärztliche Rezepturverordnung (in größerer Menge) oder es hat eine standardisierte Rezepturformel als Grundlage.

 

Die Herstellung in Apotheken ist so vielfältig, dass im Folgenden nur einige wenige Beispiele aufgezählt werden:

 

das Abfüllen von fünf Tüten Pfefferminztee nach Standardzulassung
eine Gruppe von Heilpraktikern verordnet wiederholt eine ähnliche Mischung von Verdünnungen, von denen die umliegenden Apotheken je nach Kundenfrequenz zwischen 5 und 200 Litern pro Jahr und Apotheke herstellen.
Eine Stadtrandapotheke mit zwei benachbarten Zahnarztpraxen stellt monatlich je 15 x 300 ml Chlorhexidindigluconat Mundspüllösung 0,2 % NRF 7.2. her.
Eine Landapotheke in einem kleinen Ort mit einer Allgemeinarztpraxis versorgt einen dermatologischen Patienten mit 6 bis 8 kg einer Salbe identischer Rezepturformel. Sie stellt sie drei- bis viermal im Jahr im-2-kg Maßstab her.
Die Apotheke in einem Ärztehaus mit einer großen dermatologischen Praxis stellt jede zweite Woche 5 kg einer immer wieder verwendeten Rezepturformel her, die in verschiedenen Gebindegrößen (20 bis 100 g) an verschiedene jeweils Patienten abgegeben wird.
Eine Versandapotheke versendet bundesweit Augentropfen nach einer Re-zepturformel, in der kein Fertigarzneimittel auf dem deutschen Markt verfügbar ist. Hergestellt werden pro Jahr 12 000 Stück.
Um nicht vorkonservierte, nicht ionische hydrophile Salbe einsetzen zu müssen, stellt eine Apotheke diese im Kilomaßstab wöchentlich selbst her.
Eine Apotheke stellt Ethanol-Wasser-Gemische oder Rezepturkonzentrate her.

 

Prüfung meist in der Apotheke möglich

 

In der Prüfanweisung nach § 8, Abs. 3 ApBetrO müssen mindestens Angaben zur Probennahme, zur Prüfmethode, zur Art der Prüfung und den zulässigen Soll- und Grenzwerten enthalten sein. Die Prüfung der Arzneimittel muss nicht zwingend in der Apotheke selbst vorgenommen werden. Die Prüfung in der Apotheke ist aber häufig sinnvoll und anzustreben.


Anforderungen an Rezeptur- und Defekturarzneimittel

 Rezepturarzneimittel Defekturarzneimittel 
ApBetrO neu §6, 7 §6, 8 
Herstellungsgrund Ärztliche Verordnung oder individuelle Anforderung Keine allgemeine Aussage möglich 
Häufigkeit der Herstellung Einmalig An einem Tag maximal 100 abgabefertige Packungen oder entsprechende Menge 
Gebrauchsinformation Nein Ja (ohne Blindenschrift), mehr als bei einer Rezeptur, weniger als bei einem Fertigarzneimittel 
Herstellungsanweisung Ja Ja 
Herstellungsprotokoll Ja Ja 
Plausibilitätsprüfung Ja Nein (siehe Text) 
Prüfanweisung Nein Ja, Art und Umfang angepasst an Risiko des Defekturarzneimittels Mindestforderung: Angaben zur Probennahme, Prüfmethode Art der Prüfung, einschließlich der zulässigen Soll- oder Grenzwerte. 
Prüfprotokoll Nein Ja 
Prüfung Inprozesskontrollen / sensorisch (»organoleptisch«) Inprozesskontrollen Weitere Prüfungen gemäß schriftlicher Prüfanweisung, angepasst an Risiko In der Apotheke oder im Einzelfall außerhalb der Apotheke 
Dokumentation Ja Ja 
Freigabe durch den Apotheker Ja Ja 

Bisher sind wenige apothekengerechte Prüfanweisungen für Defekturarzneimittel beschrieben. Im DAC/NRF sind zurzeit 66 Monografien über Zwischenprodukte enthalten. Für diese Zwischenprodukte werden in den nächsten Ergänzungslieferungen Prüfanweisungen entwickelt. Die Prüfanweisungen sollen weitestgehend Prüfvorschriften enthalten, die in der Apotheke ohne Flüssig-Chromatografie durchgeführt werden können. Diese Prüfungen sollen einen risikobasierten Hintergrund haben. Die Prüfanweisung soll die Qualität des Arzneimittels oder des Zwischenproduktes wesentlich beschreiben. Liegt das gleiche Prüfmerkmal zugrunde sollen die Prüfungen auf Methode des Arzneibuchs oder des DAC zurückgreifen. Dies können zum Beispiel sein:

 

pH-Bestimmung beziehungsweise Begrenzung mithilfe von Indikatorfarbstofflösungen, Indikatorpapier oder Indikatorstäbchen
Schüttdichte bei Pulvermischungen
Prüfung auf Einheitlichkeit der Masse bei Kapseln, abgeteilten Pulvern
Brechungsindex
Trockenrückstand

 

Apothekenspezifische Umsetzung

 

Es wird aber Fälle geben, in denen die Prüfanweisung für ein Defekturarzneimittel den Umfang der Probenziehung und dem Umfang der Prüfungen nicht mehr »apothekengerecht« ausgeführt werden kann. Das bedeutet, dass die vom DAC/NRF vorgeschlagenen Prüfanweisungen eine mehrstufige Anwendung zulassen sollen. Im Einzelfall wird sich wegen des Umfangs der Herstellung und anderer Risikofaktoren die Notwendigkeit ergeben, auch flüssigkeitschromatografische Gehalts­­bestimmungen durchzuführen oder den mikrobiologischen Status analytisch zu bestimmen. Diese weitergehenden substanziellen Prüfungen können auch durch Auftragslabore ausgeführt werden.

 

Die Umsetzung der Forderungen zur Herstellung und Prüfung von Defekturarzneimitteln ist ein Prozess. Die Anforderungen an die Prüfung orientieren sich dabei am Risiko des jeweiligen Produktes. Die DAC/NRF-Kommission wird hierfür Vorschläge erarbeiten und publizieren. Jede Apotheke soll sich in ihrem Qualitätsmanagementsystem zu ihrem Umgang mit den Forderungen zur Herstellung von Defekturarzneimitteln äußern. Apotheken haben verschiedene Handlungsoptionen. Sie reichen vom Verzicht auf die Herstellung von Defekturarzneimitteln bis hin zu sehr umfangreichen apothekenspezifischen Vorschriften, die auch die Risikoklassifizierung von sterilen Zubereitungen umfasst. Jeder Apothekenleiter sollte sich eine Liste erstellen mit den Produkten, die bislang in der Apotheke hergestellt wurden und unter die Regelung des § 8 ApBetrO fallen. Dann können für diese Defekturarzneimittel parallel zu den Veröffentlichungen der DAC/NRF-Kommission Herstellungs- und Prüfanweisungen erarbeitet werden. Bereits in der nächsten Ergänzungslieferung von DAC/NRF (geplant für Oktober 2012) werden für fast alle der dort beschriebenen Defekturarzneimittel (Fertigarzneimittel oder Bulkware) sowie defekturmäßig hergestellte Zwischenprodukte die Prüfanweisungen enthalten sein. All das zeigt: Die Defektur lebt weiter – nur etwas anders als bisher. / 


SERIE

Dies ist ein Beitrag zu einer Serie, die relevante Themen hinsichtlich der neuen Apothekenbetriebsordnung aufgreift. Bereits erschienen sind ein Interview mit Dr. Andreas Kiefer, Vorstandsmitglied der Bundesapothekerkammer (PZ 21/2012) sowie Beiträge zum Themenkreis Labor und Rezeptur (PZ 23, 25, 27, 29/2012), QMS (PZ 22/2012) und Beratung (PZ 30/2012). In einer der nächsten Ausgaben werden konkrete Herstell- und Prüfdokumente diskutiert sowie das Thema Warenwirtschaft aufgegriffen.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 32/2012

 

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