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Molekularbiologie: Wie Tumoren entstehen

TITEL

 
Molekularbiologie


Wie Tumoren entstehen


Von Heidi Schooltink / Was unterscheidet Tumorzellen von normalen Körperzellen? Normale Zellen stehen ganz im Dienst der Gemeinschaft. Sie teilen sich nur, wenn es erforderlich ist, und begehen Selbstmord, wenn es das Überleben des Organismus verlangt. Tumorzellen dagegen folgen eigenen Regeln. Die Mechanismen, die Tumorzellen nutzen, um der Kontrolle des Organismus zu entgehen, sind Angriffspunkte für neuartige Therapiekonzepte.

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Mehrzellige Organismen entwickeln sich aus einer einzigen Zelle. Aus dieser befruchteten Eizelle oder Zygote entstehen durch aufeinander folgende Zellteilungen unterschiedlich spezialisierte Zellen. Diese »differenzierten« Zellen bilden alle lebenswichtigen Organe und Körperteile. Ein neugeborener Mensch besteht aus etwa 5 Billionen Zellen, diese Zahl erhöht sich bis ins Erwachsenenalter auf 100 Billionen (100 000 000 000 000) Zellen. Auch nach Erreichen der vollen Körpergröße teilen sich Körperzellen, um beispielsweise defekte Zellen zu ersetzen.




Menschliche Zelle in verschiedenen Stadien der Zellteilung; die Chromosomen sind blau, der Spindelapparat grün eingefärbt.

Foto: Forschungsinst. für Molekulare Pathologie/IMP


Theoretisch ist das Erbmaterial in jeder Zelle des Körpers identisch. Ausnahmen bilden reife B- und T-Zellen, die Gene für Antigen-spezifische Antikörper oder Rezeptoren tragen. Bei den für die Teilungen notwendigen Verdopplungen des Erbmaterials kommt es aber zu Kopierfehlern. Diese Kopierfehler – fachsprachlich Muta­tionen genannt – führen potenziell zu Tochterzellen mit veränderten Eigenschaften. So können auch Tumorzellen entstehen.

 

Wann darf sich eine Zelle teilen?

 

In einem mehrzelligen Organismus liegt die Entscheidung zur Teilung nicht bei der einzelnen Zelle allein. Externe Faktoren wie die Versorgung mit Nährstoffen oder die Anzahl der Zellnachbarn beeinflussen die Proliferation. Darüber hinaus können bestimmte Zellpopulationen gezielt durch von anderen Zellen produzierte Wachstumsfaktoren – korrekt müssten sie Zellteilungsfaktoren heißen – zur Teilung angeregt werden. Beispielsweise sezernieren bei einer Verletzung Blutplättchen den Platelet-derived growth factor (PDGF), der die Teilung von Bindegewebszellen fördert, sodass sich die Wunde verschließen kann.

 

Da Wachstumsfaktoren nicht durch die Zellmembran gelangen können, tragen Zellen auf ihrer Oberfläche Wachstumsfaktor-spezifische Rezeptoren (Abbildung 1). Bei Bindung des Wachstumsfaktors an den extrazellulären Teil des Rezeptors wird intrazellulär eine Kette von Reaktionen (Signaltransduktion) in Gang gesetzt, die letztlich zur Teilung der Zelle führt.




Abbildung 1: Kontrollierte Zellteilung (links) und Formen von dysregulierter Zellteilung durch verschiedene Onkogen-Produkte
Proto-Onkogen-Produkte in Blau; Onkogen-Produkte in Bordeaux


Viele, an solchen Reaktionsketten beteiligte Moleküle werden als Proto-Onkogene bezeichnet, da sie die »normale« Vorstufe der Onkogene darstellen, die unkontrolliertes Wachstum fördern. Was macht ein Proto-Onkogen zum Onkogen? Beispiele für Mechanismen werden im Folgenden dargestellt.

 

Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren

 

In der Regel werden Wachstumsfaktoren und ihre korrespondierenden Rezeptoren nicht von der gleichen Zelle produziert. So wird verhindert, dass sich Zellen selbst zur Teilung anregen können. Manche Tumorzellen werden autark, indem sie Wachstumsfaktoren, deren Rezeptoren sie tragen, selbst synthetisieren (Abbildung 1, zweite Spalte). In einigen Tumoren und Tumorzelllinien wurden gleich mehrere dieser autokrinen Wachstumsstimulationsketten gefunden, was möglicherweise die Teilungshäufigkeit potenziert (10).

 

Auch die Rezeptoren können verändert sein. Beim Menschen werden in Tumoren der Brust und Lunge Epidermal-growth-factor-(EGF)-Rezeptoren detektiert, denen große Teile der ex­trazellulären Anteile fehlen, die für die Bindung des Wachstumsfaktors EGF zuständig sind. Derart veränderte EGF-Rezeptoren sind keineswegs »stumm«; vielmehr senden sie unabhängig vom Wachstumsfaktor ein Wachstumssignal an die Zellen. Man spricht von einer konstitutiven Aktivierung (Abbildung 1, dritte Spalte). Darüber hinaus ist bei vielen Tumorpatienten die Anzahl von EGF-Rezeptoren auf den Tumorzellen vermehrt. Diese Überexpression (Abbildung 1, vierte Spalte) steigert die Sensitivität der Zellen für den Wachstumsfaktor und erhöht letztlich die Wahrscheinlichkeit der Zellteilung (11).

 

Die Rolle der EGF-Rezeptoren bei der Tumorentstehung ist kein Einzelfall; weitere Beispiele von veränderten oder überexprimierten Rezeptoren zeigt die Tabelle 1 (10).


Tabelle 1: Onkogene und ihre Funktionen (Auswahl)

Stoffgruppe Bezeichnung Funktion des Proto-Onkogen-Produkts (Auswahl) Vorkommen bei Tumoren (Auswahl) 
Wachstumsfaktoren
Wachstumsfaktoren und korrespondierender Rezeptor werden von der gleichen Zelle exprimiert (autokrine Stimulation) 
c-Sis (PDGF) Wachstumsfaktor, u. a. für Fibroblasten, Angiogenese Osteosarkom, Gliom, Ewing-Sarkom 
dito FGF dito nicht kleinzelliges Bronchial­karzinom, Prostatakarzinom 
dito VEGF Wachstumsfaktor für Endothelzellen, Angiogenese Neuroblastom, Prostatakarzinom, Kaposi-Sarkom 
Rezeptoren für Wachstumsfaktoren
Überexpression oder Wachstumsfaktor-unabhängige Aktivierung durch Mutation 
EGF-R Wachstumsfaktor-Rezeptor für EGF und weitere Liganden zahlreiche Tumoren, u. a. nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Brust-, Darmkrebs 
dito FGF-R Wachstumsfaktor-Rezeptor für FGF multiples Myelom, Blasen­karzinom 
dito IGF-R Wachstumsfaktor-Rezeptor für IGF Brust-, Prostata-, Lungenkrebs 
Signaltransduktionsmoleküle, Transkriptionsfaktoren
konstitutiv aktive und von äußeren Signalen unabhängige Signal­transduktionsmoleküle und Transkriptionsfaktoren 
BCR-Abl Weiterleitung der Signale, u. a. des EGF-Rezeptors chronische myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie 
dito B-Raf dito Melanom, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Haarzell­leukämie 
dito Ras dito in circa 30 Prozent aller Tumoren mutiert 
dito Myc Transkriptionsfaktor Burkitt´s Lymphom 

Abl: Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1; BCR: breakpoint cluster region; B-Raf: v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; c-Sis: zelluläres Sis (Homolog zu v-Sis, dem Onkogen des Simian sarcoma-virus); EGF: Epidermal growth factor; FGF: Fibroblast growth factor; GTPase: Guanosin-Triphosphat-spaltendes Enzym; IGF: Insulin like growth factor; PDGF: Platelet derived growth factor; Raf: rapidly accelerated fibrosarcoma; Ras: Rat sarcoma; VEGF: Vascular endothelial growth factor


Signaltransduktion: ständig aktiv

 

Prominente Beispiele für intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle (Tabelle 1) mit Bedeutung für die Tumorentstehung sind die Rat-sarcoma-Proteine (Ras), die Signale von Wachstumsfaktoren wie EGF und PDGF weiterleiten (4). Bei Ras führen Punktmutationen (Austausch eines einzigen Bausteins der Desoxyribonukleinsäure, DNA) zu einem veränderten Protein, das konstitutiv aktiv ist. Dadurch kann sich die Zelle unabhängig von äußeren Signalen teilen (Abbildung 1, fünfte Spalte). Mutierte Ras-Proteine werden in bis zu 30 Prozent aller menschlichen Tumoren gefunden (1).

 

Das Onkogen BCR-Abl (Abl: Abelson murine leukemia viral oncology homolog; BCR: Breakpoint cluster Region) entsteht dagegen durch den Austausch von großen Teilen der Chromosomen 9 und 22 (Translokation) während der Verdopplung des Erbmaterials. Die Bruchstellen der Chromosomen liegen in den Genen Abl (Chromosom 9) und BCR (Chromosom 22). Eines der beiden neu entstehenden Chromosomen – das Philadelphia-Chromosom – enthält ein Fusionsgen (BCR-Abl), das sich aus Teilen der beiden ursprünglichen Gene zusammensetzt. BCR-Abl-Genprodukte sind dauerhaft aktive, intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle, die die Zellteilung beschleunigen. 90 Prozent der Menschen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und 20 Prozent der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) sind Träger eines Philadelphia-Chromosoms; daneben gibt es auch andere Kombinationen von Mutationen (2).

 

Bei jeder Zellteilung durchläuft die Zelle eine geordnete Abfolge von verschiedenen Phasen, die als Zellzyklus bezeichnet wird (Abbildung 2). In der Mitosephase (M-Phase) teilen sich die Zellen. Die neu entstandenen Zellen können entweder in einen Ruhezustand (G0-Phase) eintreten, in dem sie sich nicht auf eine neue Zellteilung vorbereiten. Alternativ treten sie in die G1-Phase ein, in der ihre Zellbestandteile vervielfältigt werden, damit sie später in ausreichender Zahl für die beiden Tochterzellen zur Verfügung stehen. Die Entscheidung für G0 oder G1 wird durch Wachstumsfaktoren beeinflusst. Nach der G1-Phase folgt die S-Phase, in der sich das Erbmaterial verdoppelt. Die G2-Phase bereitet die nächste Mitose vor.




Abbildung 2: Zellzyklus mit verschiedenen Kontrollpunkten; G1: Wachstumsphase 1, Vervielfältigung der Zellbestandteile; S: Synthesephase, Verdopplung der DNA; G2: Wachstumsphase 2, Vorbereitung der Mitose, M: Mitosephase, Teilung der Zelle, G0: Ruhephase


Der Übergang von einer Phase in die nächste unterliegt strengen Qualitätskontrollen. »Checkpoints« stellen sicher, dass Zellen nur in die nächste Phase eintreten, wenn die vorhergehende Phase korrekt abgeschlossen ist.

 

Nach Überschreiten einer bestimmten Schwelle am Ende der G1-Phase (Restriction Point) reagieren Zellen nicht mehr auf externe Wachstumsfaktoren oder wachstumsinhibierende Signale. Als Grenzposten fungiert das Retinoblastom-Protein (pRb). Aktives pRb hemmt den Transkriptionsfaktor E2F, der das Ablesen von Genen ermöglicht, die für die S-Phase nötig sind. Beim Übertritt in die S-Phase bewirken Veränderungen im pRb die Freigabe von E2F. Der Zellzyklus kann weitergehen. Mutationen im Rb-Gen, die zum Funktionsverlust von pRb führen, lassen den Zellzyklus unkontrolliert ablaufen und sind Ursache für das Retinoblastom, einen bösartigen Tumor der Netzhaut.

 

Menschen haben als diploide Organismen zwei Kopien des Rb-Gens. Solange eine dieser beiden Kopien funktionsfähiges pRb-Protein produziert, bricht die Krankheit nicht aus. Nur wenn beide Rb-Gene mutiert sind, kann die Zelle den Zellzyklus an dieser Stelle nicht stoppen. Das Rb-Gen wirkt somit als Tumorsuppressor-Gen (Kasten).


Onkogene und Onkoproteine

Onkogene entstehen durch Mutationen aus Proto-Onkogenen.
Zu den Proto-Onkogenen gehören Gene für Wachstumsfaktoren, ihre Rezeptoren und an der intrazellulären Signaltransduktion beteiligte Proteine.
Die Produkte der Onkogene (Onkoproteine) fördern die unkontrollierte Zellteilung.
Onkogene verhalten sich dominant; bereits die Mutation in einer der beiden Genkopien kann das Zellteilungsverhalten beeinflussen.
Viele Onkogene wurden ursprünglich in Retroviren entdeckt.

Tumorsuppressor-Gene und Tumorsuppressoren

Tumorsuppressoren sind Proteine, die unter anderem den Zellzyklus kontrollieren oder den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen.
Mutationen in den Genen der Tumorsuppressoren bewirken einen Kontrollverlust beim Zellzyklus oder stören die Elimination geschädigter Zellen durch Apoptose.
Durch die Vermehrung von vorgeschädigten Zellen werden die Schäden an die Tochterzellen weitergegeben; das Tumorrisiko steigt.
Gene der Tumorsuppressoren verhalten sich rezessiv. Erst eine Mutation in beiden Genkopien führt zum vollständigen Funktionsverlust des Tumorsuppressors.

In mehr als 50 Prozent der Tumoren werden Mutationen im Gen für den Tumorsuppressor p53 detektiert. Aufgrund seiner vielfältigen Funktionen heißt p53 auch »Wächter des Genoms« oder »Masterregulator«. In gesunden Zellen stoppt p53 den Zellzyklus bei Schäden an der DNA, indem es die Freigabe von E2F durch pRb verhindert. Dadurch erhält die Zelle Zeit, die notwendigen Reparaturen an der DNA vor der Teilung durchzuführen. Bei irreparablen Schäden leitet p53 den Zelltod (Apoptose) ein.

 

Mutationen in Genen, deren Produkte den Zellzyklus steuern, sind in Tumoren weit verbreitet (Tabelle 2). Jeder Verlust der Zellzykluskontrolle birgt das Risiko einer Tumorentstehung, weil sich dann die »falschen« oder fehlerhafte Zellen vermehren können.


Tabelle 2: Tumorsuppressoren und ihre Funktionen (Auswahl)

Tumorsuppressor Funktionen Mechanismus des Funktionsverlusts Vorkommen (Beispiele) 
APC-Protein Inhibitor eines Signaltransduktionswegs Mutationen* Darmkrebs 
BRCA1/2 Transkriptionskontrolle, DNA-Reparatur Mutationen*, Methylierung der Promotoren** Brustkrebs 
DCC Initiator von Apoptose Mutationen*, Deletion des Gens*** Darmkrebs 
p16 Zellzykluskontrolle in der G1-Phase Methylierung des Promotors**, Deletion des Gens*** Melanome und viele andere Tumoren 
p53 Zellzykluskontrolle, DNA-Reparatur, intrinsischer Faktor zur Auslösung der Apoptose Mutationen* in 50 Prozent aller menschlichen Tumoren 
pRb Inhibitor des Transkriptionsfaktors E2F, Zellzykluskontrolle (Restriction point) Mutationen*, Methylierung des Promotors** Retinoblastom, Osteo­sarkom, kleinzelliges Bronchialkarzinom 
PTEN Zellzykluskontrolle Mutationen* Glioblastom, Prostatakarzinom 

*) Mutationen führen zu veränderten Tumorsuppressoren mit fehlender Funktion. **) Methylierung des Promotors verringert die Ablesehäufigkeit des Gens; in der Folge kommt es zu einer geringeren Konzentration von Tumorsuppressoren. ***) Deletion des Gens: Verlust des Gens führt zum vollständigen Fehlen des Tumorsuppressors. APC: Adenomatous polyposis coli; BRCA1/2: Breast Cancer 1/2; DCC: Deleted in colorectal cancer; PTEN: Phosphatase and tensin homolog; pRb: Protein des Retinoblastom-Gens


Zelltod für die Gemeinschaft

 

Bei mehrzelligen Organismen wird nicht nur die Zellteilung, sondern auch die Elimination von Zellen im Sinne der Gemeinschaft gesteuert. Beispielsweise werden ständig B-Zellen, die Antikörper gegen körpereigene Strukturen produzieren, ausgeschaltet, um Autoimmunreaktionen zu vermeiden. Dies gelingt über den Prozess der Apoptose (Abbildung 3).




Abbildung 3: Wege zur Einleitung der Apoptose; extrinsische Signale, zum Beispiel Bindung von extrazellulären Botenstoffen (Ligand) an einen Todesrezeptor, und intrinsische Signale (Aktivierung von p53 durch DNA-Schäden) aktivieren Effektorcaspasen, die Zellen über Apoptose eliminieren.


Bei diesem »Selbstmordprogramm« gehen Zellen zugrunde, ohne das Nachbargewebe zu beeinträchtigen. Die Apoptose kann ausgelöst werden durch extrazelluläre Botenstoffe, die an sogenannte Todesrezeptoren binden (ex­trinsischer Weg). Analog zu den Prozessen bei der Wachstumsfaktor-induzierten Zellteilung wird dann durch den Rezeptor eine intrazelluläre Signaltransduktionskette in Gang gesetzt. Alternativ können auch zellinterne Faktoren wie DNA-Schäden die Apoptose initiieren (intrinsischer Weg). Sowohl die ex­trinsischen als auch die intrinsischen Signale aktivieren Enzyme (Effektorcaspasen), die den kontrollierten Abbau der Zellbestandteile einleiten (6).

 

Auch bei der Einleitung der Apoptose haben der Masterregulator p53 und andere Tumorsuppressoren ihre Finger im Spiel. Ein Funktionsverlust dieser Moleküle verhindert die Apoptose von geschädigten Zellen, was der Bildung von Tumoren Vorschub leistet (Abbildung 3). In jeder Minute unseres Lebens sterben Millionen von Zellen, die ersetzt werden müssen. Eine Runderneuerung dauert beim Menschen rein rechnerisch drei bis fünf Jahre. Die Lebensdauer verschiedener Zelltypen liegt zwischen wenigen Tagen (Blut- oder Darmepithelzellen) und lebenslang (manche Nervenzellen). Bei Bedarf liefern adulte Stammzellen, die in verschiedenen Organen des Körpers vorkommen, Nachschub. Aus Stammzellen im Knochenmark werden beispielsweise die verschiedenen Blutzellen gebildet.

 

Die biologische Uhr tickt

 

Trotzdem leben wir nicht ewig, was nach Ansicht der Forscher auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass die Zahl der Stammzellen mit steigendem Alter abnimmt und differenzierte Zellen ein begrenztes Teilungspotenzial haben. Manche können sich gar nicht mehr teilen, bei anderen ist spätestens nach etwa 60 Zellteilungen Schluss. Da schließlich Zellen nicht mehr ersetzt werden, beginnen Alterungsprozesse, die in den Organen zu Funktionsverlusten und letztlich zum Tod des Menschen führen (10).

 

Eine molekulare Grundlage für diese »Lebensuhr« sind die als Telomere bezeichneten Enden der DNA. Bei jeder Verdopplung werden die äußeren Stücke nicht mit vervielfältigt, sodass die DNA von Zellgeneration zu Zellgenera­tion immer kürzer wird. Wird eine kritische Größe unterschritten, kann die DNA nicht mehr verdoppelt werden: Die Zelle kann sich nicht mehr teilen. Stammzellen und Keimzellen besitzen daher ein Enzym (Telomerase), das die Enden der DNA auffüllt, sodass diese Zellen sich häufiger teilen und damit ihre Funktion im Sinne des Gesamtorganismus erfüllen können. Viele Tumorzellen arbeiten mit dem gleichen Trick.

 

Der Bedarf der medizinischen Forschung an Zellen mit unbegrenzter Teilungsfähigkeit macht Tumorzellen als Zelllinien – zumindest potenziell – sogar unsterblich. Bereits 1951 entnahmen Ärzte der Patientin Henrietta Lacks ein halbes Jahr vor ihrem Tod Zervixkarzinom-Zellen. Mehr als 60 Jahre später zählen HeLa-Zellen immer noch zu den beliebtesten Untersuchungsobjekten in allen Laboren der Welt (7).

 

Schritt für Schritt zum malignen Tumor

 

Auch Tumoren entwickeln sich wie der Gesamtorganismus aus einer einzigen Zelle. Doch reicht eine einzelne Muta­tion meist nicht aus, um eine normale Zelle in eine unkontrolliert wachsende Tumorzelle zu verwandeln. Vielmehr handelt es sich bei der Tumorprogression um einen mehrstufigen Prozess, der oft Jahrzehnte dauert. In dieser Zeit häufen sich Mutationen in Proto-Onkogenen oder Genen für Tumorsuppressoren an. Diese bewirken, dass die Zelle nach und nach der Wachstumskontrolle des Organismus entgleitet und sich immer schneller vermehrt.

 

Man unterscheidet gutartige (benigne) und bösartige (maligne) Tumoren. Benigne Tumoren wachsen meist langsamer und bleiben an einer Stelle. Kommt es in den benignen Zellen zu weiteren Mutationen, können maligne Zellen entstehen. Deren Kennzeichen sind ein in das gesunde Gewebe infiltrierendes Wachstum und die Bildung von Metastasen.

 

Krebszellen sind genetisch instabil, da sie eine höhere Mutationsrate als normale Zellen haben, was den Prozess insgesamt beschleunigt. Auch hier spielen Mutationen in p53 eine zentrale Rolle, da ohne p53 DNA-Schäden nicht repariert und geschädigte Zellen nicht der Apoptose zugeführt werden. Die bei Darmkrebs häufig auftretende Abfolge von Mutationen (Adenom-Karzinom-Sequenz) ist ein Beispiel für eine gut verstandene Tumorentwicklung.

 

Die Gefahr einer Krebserkrankung steigt mit dem Alter. Kanzerogene Chemikalien und radioaktive Strahlung aus natürlichen und künstlichen Quellen beeinflussen Mutationsraten und damit das Krebsrisiko. Durch virale Infektionen können Onkogene importiert werden, deren Produkte das Wachstumsverhalten von Zellen beeinflussen. Beispielsweise hemmen Genprodukte des Humanen Papilloma Virus (HPV) die Tumorsuppressoren p53 und pRb.

 

Zu den Risikofaktoren mit wachsender Bedeutung gehört auch das Übergewicht. Fettgewebe produziert große Mengen an Hormonen (Estrogen fördert manche Brustkrebsformen) und Wachstumsfaktoren, die zum Verlust der Wachstumskontrolle beitragen. Auch chronische Entzündungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa erhöhen das Krebsrisiko. Als potenzielle Verursacher kommen mutagene Stoffe wie freie Radikale, die beim Kampf des Immunsystems gegen Entzündungsherde entstehen, ebenso infrage wie Wachstumsfaktoren, die für die Aktivierung der Immunzellen benötigt werden.

 

Vermeidbare Risiken und gefährliches Erbe

 

Wie erklärt sich das gehäufte Auftreten von bestimmten Krebsformen in manchen Familien, wenn die Ursache für Krebs die Akkumulation von Mutationen in Onkogenen und/oder Tumorsuppressor-Genen ist? Mutationen können über Ei- oder Samenzelle von Eltern an ihre Kinder weitergegeben werden. Dann tragen alle Körperzellen der Nachkommen die Mutation. Solche Keimbahnmutationen bleiben häufig zunächst symptomlos. Allerdings steigt das Risiko, an Krebs zu erkranken, da alle Zellen vorgeschädigt sind und weitere Mutationen in Körperzellen (somatische Mutation) den Verlust der Wachstumskontrolle vorantreiben können. Bei einer Keimbahnmutation in einer der beiden Kopien eines Tumorsuppressor-Gens reicht eine weitere somatische Mutation in der zweiten Kopie aus, um diesen Tumorsuppressor auszuschalten.


Tabelle 3: Gezielte Tumortherapie mit niedermolekularen Substanzen

Onkoprotein (Funktion) als Zielmolekül Hemmstoff Indikationen (Auswahl) 
Proteinkinasen* Sunitinib  neuroendokrine Tumoren, Nierenkarzinom, gastrointestinaler Stromatumor (GIST) 
 Sorafenib Nierenkarzinom, hepatozelluläres Karzinom 
BCR-Abl (Signal- transduktions­molekül) Imatinib  BCR-Abl positive CML, GIST 
 Dasatinib, Nilotinib Second-line-Therapie bei Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit 
B-Raf (Signal­transduktions­molekül) Vemurafenib malignes Melanom 
EGF-Rezeptor Gefitinib  nicht kleinzelliges Lungenkarzinom 
 Erlotinib  nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Pankreaskarzinom 
 Lapatinib Brustkrebs 

Aufgenommen sind nur Therapeutika (Auswahl), die gezielt Onkogen-Produkte ausschalten oder Onkogen-Produkt tragende Zellen für das Immunsystem markieren. Abl: Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1; BCR: breakpoint cluster region; B-Raf: v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; CLL/CML: chronische lymphatische/myeloische Leukämie; EGF: Epidermal growth factor *) Proteinkinasen: verschiedene Signaltransduktionsmoleküle (Raf) und Rezeptoren, unter anderem für PDGF und VEGF


Bisher konnten zwei Gene (BRCA1 und BRCA2; BRCA: Breast cancer) identifiziert werden, die für eine familiäre Häufung von Brustkrebs verantwortlich sind (5). Bei beiden handelt es sich um Tumorsuppressor-Gene, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. Bei einer Keimbahnmutation im Gen für p53 (Li-Fraumeni-Syndrom) erkranken drei Viertel der Männer und fast alle Frauen mindestens einmal in ihrem Leben an Krebs (8).

 

Tumorzellen kontra Immunsystem

 

Eigentlich gehört es zu den Aufgaben des Immunsystems, Tumorzellen den Garaus zu machen. Wie häufig das gelingt, darüber kann man nur spekulieren, da eine erfolgreiche Bekämpfung von Tumorzellen spurlos abläuft. Ein Vergleich von üblichen Mutationsraten und Krebsraten lässt vermuten, dass das Immunsystem im Regelfall die Oberhand behält und die Entwicklung von Krebs die Ausnahme ist.

 

Veränderte Oberflächeneigenschaften (Tumorantigene) kennzeichnen eine Tumorzelle als potenziellen Feind und rufen unter anderem natürliche Killerzellen auf den Plan, solche Zellen zu beseitigen. Tumorzellen setzen sich zur Wehr, indem sie versuchen zu verhindern, dass die Immunzellen ihre Tumorantigene erkennen; dies gelingt zum Beispiel durch Maskierung oder fehlende Antigenpräsentation. Oder sie produzieren chemische Botenstoffe, die eine Aktivierung von Immunzellen beim Antigenkontakt blockieren.

 

Gezielte Krebstherapie

 

Konventionelle Chemotherapeutika sind toxisch für alle Zellen, was schwere Nebenwirkungen auslöst. Tumorzellen sind wie andere sich schnell teilende Zellen, zum Beispiel Schleim­hautzellen und haarbildende Zellen, besonders empfindlich für diese Giftstoffe. Seit einigen Jahren kommen zunehmend Medikamente auf den Markt, die Tumorzellen aufgrund ihrer molekularen Besonderheiten gezielter bekämpfen. Dabei werden entweder die durch Onkoproteine ausgelösten Wachstumssignale gestoppt oder Krebszellen gezielt für das Immunsystem markiert (Abbildung 4).




Abbildung 4: Mechanismen der gezielten Tumortherapie; links: Hemmung von Onkoproteinen durch spezifische therapeutische Hemmstoffe; rechts: Aktivierung des Immunsystems durch therapeutische Antikörper


Derzeit ist Imatinib, ein Hemmstoff für das BCR-Abl-Genprodukt, die Standardtherapie für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML. Tumorzellen können langfristig resistent gegen Imatinib werden, was zur Entwicklung anderer Hemmstoffe geführt hat (Tabellen 3 und 4). Ohne Therapie hat die CML eine äußerst ungünstige Prognose. Bei Imatinib-Behandlung überleben dagegen etwa 90 Prozent der Patienten mindestens sechs Jahre (9).

 

Für EGF-Rezeptoren sind mehrere Hemmstoffe zugelassen. Darunter ist auch der Antikörper Trastuzumab (Tabelle 4), der nicht nur das Wachstumssignal unterbindet, sondern auch die EGF-Rezeptor-tragenden Tumorzellen für das Immunsystem markiert. In der Folge greift das Immunsystem die Zellen über verschiedene Mechanismen (Komplementsystem, Antikörper-vermittelte Zytotoxizität) an und zerstört sie.


Tabelle 4: Gezielte Tumortherapie mit Antikörpern zur Elimination von Krebszellen

Zielantigen (Vorkommen) Antikörper Wirk- mechanismus Indikationen 
CD20 (Oberfläche von B-Lymphozyten) Rituximab  Elimination CD20-tragender Zellen NHL, CML 
dito Ofatumumab dito CLL 
CD52 (Oberfläche reifer Lymphozyten) Alemtuzumab Elimination CD52- tragender Zellen CLL 
EGF-Rezeptor (Oberfläche verschiedener Zellen, Überexpression bei vielen Tumoren) Trastuzumab  Elimination EGF-Rezeptor-tragender Zellen Brust-, Magenkrebs 
dito Cetuximab  dito Plattenepithelkarzinom an Kopf und Hals, Darmkrebs 
dito Panitumumab dito Darmkrebs 

CD: Cluster of differentiation (Oberflächenmarker der Zellen des Immunsystems); CLL/CML: chronische lymphatische/myeloische Leukämie; NHL: Non-Hodgkin-Lymphom


Der therapeutische Ersatz dysfunktionaler Tumorsuppressor-Proteine ist, verglichen mit der Hemmung von Onkoproteinen, schwieriger. Dazu müsste man beispielsweise das Gen für p53, in Viren eingebaut, in die Krebszellen einschleusen (Gentherapie). Laut einer weltweiten Datenbank für Gentherapie-Studien (3) gibt es derzeit 152 klinische Studien zur Gentherapie mit Tumorsuppressor-Genen. In die Apotheke hat es bisher noch keine der Therapien geschafft.

 

Was bringt die Zukunft?

 

Die schlechte Nachricht ist, dass aufgrund der demografischen Entwicklung die Zahl der Krebserkrankungen steigen wird. Die gute Nachricht ist, dass auch die Überlebenschance wahrscheinlich zunehmen wird. Schon heute liegt die durchschnittliche Fünf-Jahres-Überlebensrate von Krebspatienten bei über 50 Prozent, Tendenz steigend. Ursachen sind unter anderem eine bessere Vorsorge und Früherkennung, aber auch die Fortschritte in der Krebstherapie. Die gezielte Krebstherapie durch Hemmung von Onkogenen und durch Aktivierung des Immunsystems wird zunehmend an Bedeutung gewinnen.

 

Schon heute ist es möglich, vorab zu untersuchen, ob eine bestimmte Therapie Erfolg versprechend ist. So ist eine EGF-Rezeptor-Blockade wenig sinnvoll, wenn mutierte Ras-Proteine für das unkontrollierte Wachstum der Tumorzelle mitverantwortlich sind. Ein entsprechender Test, der solche Mutationen detektiert, ist auf dem Markt. Die Möglichkeit, für jeden Patienten individuelle Mutationsprofile zu erstellen, wird die Erfolgschancen einer Krebstherapie künftig erweitern.

 

Das Wissen um die molekularen Zusammenhänge hilft, Krebserkrankungen möglichst frühzeitig zu erkennen und gezielt zu therapieren. Daher wird sich die Prognose für Krebspatienten künftig weiter verbessern. /


Literatur

  1. Bos, J. L., Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 49 (1989) 4682-4689.
  2. Druker, B. J., Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112 (2008) 4808-4817.
  3. Gene Therapy Clinical Trials Worldwide. www.wiley.com/legacy/wileychi/genmed/clinical
  4. Goodsell, D. S., The molecular perspective: the ras oncogene. Oncologist 4 (2008) 263-264.
  5. Hall, J. M., et al., Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 250 (1990) 1684-1689.
  6. Lane, D. P., Cancer. p53, guardian of the genome. Nature 358 (1990) 15-16.
  7. Lucey, B. P., Nelson-Rees, W. A., Hutchins, G. M., Henrietta Lacks, HeLa cells, and cell culture contamination. Arch. Pathol. Lab. Med. 133 (2009) 1463-1467.
  8. Malkin, D., Li-fraumeni syndrome. Genes Cancer 2 (2011) 475-484.
  9. von Bubnoff, N., Duyster, J., Chronic myelogenous leukemia: treatment and monitoring. Dtsch. Ärztebl. Int. 107 (2010) 114-121.
  10. Weinberg, R.A., Biology of Cancer. Garland Publishing Inc (2006).
  11. Zhang, H., et al., ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies. J. Clin. Invest. 117 (2003) 2051-2058.

Die Autorin

Heidi Schooltink studierte Biologie an der Rheinisch-Westfälischen-Technischen Hochschule in Aachen. Dort wurde sie 1992 am Institut für Biochemie der Medizinischen Fakultät mit einer Arbeit über den hepatischen Interleukin-6-Rezeptor promoviert. Danach arbeitete sie am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg über rekombinante Antikörper. Die Autorin ist Mutter von drei Kindern und seit 2002 als freiberufliche Wissenschaftsjournalistin und Lektorin tätig.

 

Dr. rer. nat. Heidi Schooltink, Theodor-Heuss-Weg 6, 24211 Schellhorn, E-Mail: hschooltink@aol.com


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Beitrag erschienen in Ausgabe 21/2012

 

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