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Thalidomid: Vom Schlafmittel zum Krebsmedikament

PHARMAZIE

 
Thalidomid

Vom Schlafmittel zum Krebsmedikament

Von Daniela Biermann

 

Traurige Berühmtheit erlangte der Arzneistoff Thalidomid als Schlafmittel. Aufgrund seiner antiangiogenetischen und immunmodulatorischen Wirkung ist es seit 2006 in den USA gegen eine besonders bösartige Krebsart zugelassen: das multiple Myelom. Die Erfolge sind beachtlich.

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Vor genau 50 Jahren kam die Substanz Thalidomid als angeblich besonders gut verträgliches Schlafmittel auf den Markt. Daher nahmen es auch viele Schwangere ein. Wie sich in den darauf folgenden Jahren herausstellte, genügte schon eine einzige Tablette, um Missbildungen beim Ungeborenen hervorzurufen. Dass sich die Gliedmaßen gar nicht oder nur unvollständig ausbildeten, liegt unter anderem an der hemmenden Wirkung von Thalidomid auf Wachstumsfaktoren wie VEFG (Vascular Endothelial Growth Factor) und bFGF (Basic Fibroblast Growth Factor). Es verhindert damit, dass sich die Blutgefäße ausbilden.

 

Genau diesen antiangiogenetischen Effekt nutzen Mediziner nun in der Krebstherapie, denn der wachsende Tumor ist auf die Versorgung durch neue Blutgefäße angewiesen. Zusätzlich hilft Thalidomid dem Immunsystem, gegen entartete Zellen vorzugehen. Es steigert die Zahl der im Blut zirkulierenden natürlichen Killerzellen; die Werte der zytotoxischen Immunmodulatoren Interferon-g und Interleukin-2 steigen an. Auch bringt es den Zellzyklus der Myelomzellen zum Erliegen, indem es Proteine hemmt, die die Apoptose inhibieren.

 

Als Forscher Thalidomid gegen verschiedene Krebsarten testeten, erwies es sich als besonders wirksam bei der Behandlung des multiplen Myeloms. Dieser bösartige Tumor der B-Lymphozyten zählt zu den Non-Hodgkin-Lymphomen. Dabei entartet eine Plasmazelle und vermehrt sich unkontrolliert, vor allem im Knochenmark. Geschieht dies an mehreren Stellen im Skelett, sprechen Mediziner von einem multiplen Myelom. Die Knochensubstanz löst sich auf, das Blutbild verändert sich und andere wichtige Organe wie die Nieren nehmen Schaden.

 

Die Krankheit gilt bisher bis auf wenige Ausnahmen als unheilbar. Die Lebenserwartung nach Diagnose-Stellung betrug bis zum vergangenen Jahrzehnt knapp zwei bis drei Jahre. Doch seit der Einführung neuer und verbesserter Therapien zu Beginn dieses Jahrhunderts ist die Überlebensrate stark gestiegen, wie eine Studie zeigt, die vor Kurzem in der Fachzeitschrift »Blood« (Doi: 10.1182/blood-2007-10-116129) erschienen ist. Dr. Shaji Kumar und seine Kollegen von der Mayo Klinik in Minnesota, USA, untersuchten die Daten von fast 3000 Patienten mit der Erst-Diagnose multiples Myelom zwischen 1971 und 2006. Für Patienten, bei denen erst in den vergangen zehn Jahren ein multiples Myelom festgestellt wurde, verbesserte sich das Gesamtüberleben um 50 Prozent. Es stieg von 30 auf 45 Monate an, verglichen mit den Patienten, die früher an dieser Krebsart erkrankten.

 

Auch für Patienten, bei denen nach einer Stammzell-Transplantation ein Rezidiv auftrat, stiegen die Überlebensraten, falls dieser Rückfall nach dem Jahr 2000 stattfand. Statt zwölf überlebten sie 24 Monate.

 

»Wir glauben, dass die Einführung neuer Arzneistoffe eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Überlebenszeit gespielt hat«, sagte Studienleiter Kumar. Neben herkömmlicher Chemotherapie und einer verbesserten Stammzell-Transplantation stehen nun drei Medikamente zur Verfügung: der Proteasomen-Inhibitor Bortezomib (Velcade®, Janssen-Cilag), Thalidomid (Thalomid®, Celgene) und sein Derivat Lenalidomid (Revlimid®, Celgene). Während Bortezomib seit 2004 und Lenalidomid seit Juli 2007 in der Europäischen Union zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen sind, hat Thalidomid seit Mai 2001 hier den Status als Orphan Drug. Das Unternehmen Pharmion, das die europäischen Rechte für die Vermarktung von Thalidomid von der US-amerikanischen Firma Celgene erworben hat, hat im Januar dieses Jahres bei der europäischen Arzneimittelagentur EMEA die Zulassung zur Erstlinien-Therapie des multiplen Myeloms beantragt.


Der Fall Contergan

Geschätzte 10.000 missgebildete Kinder weltweit, der Großteil davon in Deutschland - das ist die traurige Nebenwirkungs-Bilanz des Schlafmittels »Contergan«, das in Deutschland von 1957 bis 1961 freiverkäuflich zu erhalten war. Eine kurze Historie: 1954 synthetisiert der Apotheker Wilhelm Kunz die Substanz Thalidomid für die Firma Grünenthal. Ursprünglich als Antibiotikum gedacht, zeigt es in Tierversuchen starke sedativ-hypnotische Wirkung bei guter Verträglichkeit. Das Arzneimittelgesetz schreibt zu diesem Zeitpunkt noch keinen Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor. So kommt Thalidomid am 1. Oktober 1957 in Deutschland als »Contergan« auf den Markt. Genau zwei Jahre später gehen bei der Firma nach eigenen Angaben erste Meldungen zu Nebenwirkungen ein: Irreversible Nervenreizungen an Händen und Füßen. 1961 beantragt Grünenthal aufgrund dieser Polyneuritis die Verschreibungspflicht. Am 16. November äußert der Kinderarzt und Humangenetiker Dr. Widukind Lenz gegenüber der »Welt am Sonntag« den Verdacht, dass das Mittel mit Fehlbildungen bei Neugeborenen zusammenhängt. Der Druck durch Medien und Öffentlichkeit wächst. Elf Tage später nimmt Grünenthal das Präparat vom Markt. Am 18. Dezember 1961 beginnt die Staatsanwaltschaft ihre Ermittlungen. Der Prozess beginnt am 27. Mai 1968. In der Zwischenzeit können Wissenschaftler die Teratogenität von Thalidomid am Neuseeland-Kaninchen nachweisen. Da den Angeklagten nach damaliger Gesetzeslage ein schuldhaftes Verhalten nicht eindeutig nachgewiesen werden kann, wird das Verfahren am 18. Dezember 1970 wegen »geringfügiger Schuld« ohne eine Verurteilung eingestellt. Grünenthal verpflichtet sich, einmalig 114 Millionen DM an eine Stiftung für die Opfer zu zahlen. Damit wird das Unternehmen von weiteren Ansprüchen freigestellt.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 46/2007

 

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