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High Density Lipoproteine: Neue Therapiestrategien zur Stärkung von HDL

TITEL

 
High Density Lipoproteine

Neue Therapiestrategien zur Stärkung von HDL

Von Burkhard Kleuser, Berlin

 

Die Atherosklerose ist häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen. Die koronare Herzkrankheit als Folge der krankhaften Veränderung der Arterien mit Verdickung, Verhärtung, Elastizitätsverlust und Lichtungseinengung ist für die Mehrzahl der Todesfälle verantwortlich.

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Viele Aspekte der Gefäßveränderungen durch Atherosklerose sind bislang noch unverstanden und stehen im Focus der Forschung. Bekannt ist, dass eine inverse Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von H(igh)D(ensitiy)L(ipoprotein)-Cholesterol und dem Auftreten koronarer Ereignisse existiert. Neue therapeutische Strategien zielen daher darauf, die HDL-Cholesterolplasmaspiegel durch Entwicklung neuer Therapieoptionen zu erhöhen.

 

Zahlreiche epidemiologische und klinische Studien belegen die direkte Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von L(ow)D(ensity)L(ipoprotein)-Cholesterol und dem Auftreten koronarer Herzerkrankungen. In den letzten Jahren ist die Bedeutung des LDL-Gegenspielers, also des HDL-Cholesterols, für den Gefäßschutz immer offensichtlicher geworden. Vor allem die berühmte Framingham-Herz-Studie hat einen niedrigen HDL-Wert als unabhängigen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erforscht und publiziert (1).

 

Niedriger Spiegel ein Risiko

 

Die Studie wurde bereits 1948 begonnen. 1971 wurden die Kinder der ersten Probanden einbezogen, so dass sich die epidemiologische Untersuchung über zwei Generationen erstreckte. Über 50 Jahre wurden mehr als 10.000 Einwohner der US-amerikanischen Kleinstadt Framingham beobachtet. Ihre Blutwerte sowie deren Auswirkungen auf  Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus, Vorhofflimmern oder Bluthochdruck wurden dokumentiert. Es zeigte sich, dass erniedrigte HDL-Cholesterolplasmakonzentrationen, unabhängig von der Höhe des LDL-Cholesterols, ein nicht unerhebliches Risiko für die Entstehung koronarer Herzerkrankungen sind.

 

Tatsächlich kommen erniedrigte Plasmaspiegel an HDL-Cholesterol in der Bevölkerung recht häufig vor. Circa 16 bis 18 Prozent der Männer und drei bis sechs Prozent der Frauen besitzen Werte, die unterhalb des kritischen Wertes von 35 mg/dL liegen. Bei diesen Personen ist das Risiko, an koronaren Ereignissen zu erkranken, im Vergleich zu Personen mit HDL-Cholesterolplasmawerten von 65 mg/dL um das achtfache erhöht (2). 65 mg/dl ist der bei Frauen im Normbereich angestrebte Wert. Bei Männern liegt er bei 55 mg/dl. Unzweifelhaft kann mit der  Erhöhung des HDL-Cholesterols um jeweils 1 mg/dL das Risiko eines koronaren Herztodes, unabhängig von den LDL-Cholesterolwerten, um jeweils sechs Prozent gesenkt werden (3). Daher ist es nicht verwunderlich, dass neue Therapiestrategien darauf abzielen, den HDL-Cholesterolplasmaspiegel zu erhöhen.

 

Cholesterol als lebensnotwendiges Lipid ist Hauptbestandteil der Plasmamembran. Da nicht wasserlöslich, wird es im Blut an Lipoproteine gebunden transportiert, die mit zunehmender Dichte als Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL bezeichnet werden. Als Apolipoproteine bezeichnet man den Proteinanteil der Lipoproteine. Die Apolipoproteine bilden zusammen  mit den Phospholipiden und unverestertem Cholesterol die wasserlösliche, hydrophile Oberfläche der Lipoproteine. 

 

Apolipoproteine dienen auch als Liganden für spezifische Membranrezeptoren oder interagieren mit Transportermolekülen verschiedener Zellen. Einige Apolipoproteine regulieren als Cofaktoren zudem die Aktivität lipolytischer Enzyme. Beispielhaft sei Apolipoprotein AI (Apo AI) genannt, welches für die Aktivität der Lecithin-Cholesterol-Acyltransferase (LCAT) verantwortlich ist. Dieses Enzym ist an der Veresterung des Cholesterols beteiligt. Die entstehenden Cholesterolester, aber auch wasserunlösliche Triglyceride bilden den Kern der Lipoproteine. Eine Einteilung der Lipoproteine erfolgt entsprechend ihres Flotationsverhaltens bei der Ultrazentrifugation, das heißt nach zunehmendem Proteinanteil und damit steigender Dichte (Tabelle 1).


Tabelle 1: Einteilung der Lipoproteine entsprechend ihres Flotationsverhaltens bei Ultrazentrifugation

Lipoproteine Dichte (g/ml) Proteinanteil in Prozent 
Chylomikronen < 0,95 0,5 bis 2 
Very Low Density Proteine (VLDL) 0,95 bis 1,006 10 
Intermediate Density Liporoteine (IDL) 1,006 bis 1,019 variabel 
Low Density Lipoproteine (LDL) 1.019 bis 1,063 20 
High Density Lipoprteine (HDL) 1,063 bis 1,210 50 

Gegenspieler des LDL

 

Lipide aus Nahrung und Galle werden im Dünndarm resorbiert und in den Darmmukosazellen in Chylomikronen eingebaut. Die Chylomikronen sind die Haupttransportform von Triglyceriden exogener Quellen und enthalten als Apolipoproteine vor allem Apo AI, AII, AIV und B48. Über den Ductus thoracicus gelangen sie in den großen Kreislauf, wobei sie beim Eintritt ins Blut die Apolipoproteine Apo IV und AI abgeben und dafür Apo C und E aufnehmen.

 

Die kapillarwandständige Lipoproteinlipase hydrolysiert den größten Teil des triglyceridreichen Kerns der Chylomikronen. Die entstehenden Fettsäuren werden vor allem von Muskel- und Fettzellen aufgenommen. Überschüssige Oberflächenbestandteile wie freies Cholesterol, Phospholipide, Apo AI und C werden freigesetzt und dienen zum Aufbau von Lipoproteinen der HDL-Klasse. Die nach diesem Prozess verbleibenden Chylomikronen, die sogenannten Chylomikronen-Remnants, die aus Apo B, E und Cholesterolestern bestehen, werden von der Leber über Apo E-rezeptorvermittelte Endozytose aufgenommen und abgebaut.

 

Endogen von der Leber gebildete oder von ihr aufgenommene Lipide werden in Form der V(ery)L(ow)D(ensity)L(ipoproteins), die Apo B, E und C enthalten, von der Leber an das Blut abgegeben. In Analogie zu den Chylomikronen werden auch die Triglyceride durch die kapillarständige Lipoproteinlipase abgebaut, so dass kleinere Cholesterol-reiche und Triglycerid-arme VLDL-Remnants entstehen, die auch als I(intermediate)D(ensity)L(ipoproteins) bezeichnet werden. Diese werden von der Leber aufgenommen oder durch Abspaltung von Apo E und C zu LDL umgewandelt. An dieser Umwandlung sind die Lipoproteinlipase und die hepatische Lipase beteiligt. Im Gegensatz zu Apo E und C verbleibt Apo B während des gesamten Prozesses in den Lipoproteinen und ist daher Bestandteil sowohl des VLDL als auch des LDL.

 

LDL liefern vor allem Cholesterol, aber auch fettlösliche Vitamine an die peripheren Zellen. Als Ligand des LDL-Rezeptors erleichtert Apo B die Cholesterolabgabe an das Gewebe. Ein großer Teil der LDL-Partikel kann wieder zur Leber gelangen und dort abgebaut werden. Bei Patienten mit Hypercholesterolämie kommt LDL-Cholesterol in bis zu zehnfach höheren Konzentrationen in der Gefäßwand vor. LDL-Partikel werden aus dem Blut durch das Endothel transportiert und lagern sich an die extrazelluläre Matrix der Intima ab. Dort werden sie von Makrophagen gefressen, die sich nach starker Lipidbeladung in Schaumzellen umwandeln.

 

Cholesterol-Rücktransport zur Leber

 

HDL-Partikel selbst stellen an sich eine sehr heterogene Population von Lipoproteinen dar, die sich in Größe, Lipidanteil und Funktionalität unterscheiden. Obwohl es als gesichert gilt, dass hohe Plasmaspiegel an HDL-Cholesterol eine protektive Wirkung hinsichtlich der koronaren Herzkrankheit besitzen, sind die genauen Mechanismen dieser positiven Wirkung noch nicht vollständig geklärt (1). Ein entscheidender Faktor ist sicherlich die Beteiligung von HDL am Rücktransport peripheren Cholesterols aus Makrophagen beziehungsweise Schaumzellen der Gefäßwand (4) zur Leber.

 

Eine große Bedeutung besitzen dabei die lipidarmen Apo AI-Partikel, auch prä-β-HDL genannt, die einen Anteil von zwei bis fünf Prozent an der gesamten HDL-Fraktion einnehmen. Der Proteinanteil besteht zum überwiegenden Teil aus Apo AI, der Lipidanteil beträgt nur 10 Prozent. Apo AI entstammt den Chylomikronen des Darms. Es kann jedoch auch von der Leber neu synthetisiert werden. Das Apo AI kann mit einem spezifischen Transportsystem der Makrophagen beziehungsweise Schaumzellen interagieren. Hierbei handelt es sich um den »ATP-binding cassette transporter A1« (ABCA1), welcher den Ausstrom von Cholesterol, also den Cholesterol-Efflux aus den Makrophagen reguliert.

 

Nach Anlagerung von Apo AI an ABCA1 wird auf diese Weise Cholesterol aus den Makrophagen auf das prä-β-HDL übertragen. Anschließend erfolgt eine Veresterung des Cholesterols durch die LCAT, also Lecithin-Cholesterol-Acyltransferase. Hierbei spielt das Apo AI eine wichtige Rolle als Cofaktor des Enzyms. Auf diese Weise entstehen das diskoidale, weniger dicht gepackte HDL2 und das kleinere, aber dicht gepackte HDL3. Beide HDL-Partikel können nach Wechselwirkung mit einem zweiten Cholesterol-Transporter der Makrophagen, dem ABCG1, weiteres Cholesterol aufnehmen.

 

Über zwei verschiedene Metabolisierungswege kann HDL nun zur Senkung des peripheren Cholesterols beitragen. Auf  dem direkten Weg werden die Cholesterol-beladenen HDL-Partikel über das Blut direkt in die Leber transportiert und dort metabolisiert. Dies geschieht durch eine Wechselwirkung des Apo AI mit dem Scavenger-Rezeptor Typ B1 (SRB1) der Hepatozyten und nachfolgender Exkretion in die Galle. Auf indirektem Weg erfolgt ein Austausch zwischen Cholesterolestern des HDL und Triglyceriden des LDL sowie der VLDL-Remnants mittels des Cholesterolester-Transfer-Proteins (CETP). Dieser Transfer ermöglicht, dass die Cholesterolester in der Leber über LDL-Rezeptoren zur Ausscheidung gelangen. Die Triglyceride der HDL-Partikel werden gespalten, sodass wiederum kleine HDL-Partikel entstehen, die Cholesterol aus der Gefäßwand entfernen.

 

Schutz durch antioxidative Effekte

 

In den letzten Jahren hat sich eindrucksvoll herauskristallisiert, dass HDL noch wesentlich vielfältigere Aufgaben wie zum Beispiel Entzündungshemmung oder Gefäßdilatation wahrnehmen kann. Neben dem reversen Cholesteroltransport sind zahlreiche weitere Funktionen von HDL beschrieben, die zur Unterdrückung der Atherosklerose beitragen (5). Hierzu gehört vor allem auch eine antioxidative Wirkung. So schützt HDL-Cholesterol die LDL-Partikel vor oxidativen Prozessen. Die Oxidation von LDL-Cholesterol ist Voraussetzung für dessen Aufnahme durch Makrophagen, die als Cholesterol-beladene Schaumzellen einen wesentlichen zellulären Bestandteil atherosklerotischer Läsionen darstellen. Darüber hinaus besitzt oxidiertes LDL-Cholesterol direkte zytotoxische Effekte und stimuliert thrombotische Prozesse.

 

Viele Zeichen deuten daraufhin, dass Entzündungsprozesse die Atherogenese beeinflussen. Die endotheliale Adhärenz und anschließende transendotheliale Migration zirkulierender Leukozyten sind initial an der Bildung einer atherosklerotischen Läsion beteiligt. Auch hier greift HDL-Cholesterol protektiv ein, indem es eine Adhäsion der Leukozyten an die Endothelzellen verhindert. Die Endothelzellen selbst sind wesentlich für die Gefäßdilatation und somit auch für die Koronardurchblutung verantwortlich. Die endotheliale Vasodilatation wird durch von den Zellen freigesetztes Stickstoffmonoxid (NO) vermittelt.

 

Tatsächlich konnte kürzlich gezeigt werden, dass HDL in der Lage ist, die NO-Bildung in Endothelzellen zu stimulieren, sodass HDL selbst gefäßerweiternde Eigenschaften besitzt  (6). Diese experimentellen Ergebnisse untermauern, dass HDL nicht nur am Cholesterolrücktransport beteiligt ist, sondern durch Hemmung proatherogener Faktoren auch eine protektive Wirkung hinsichtlich der Entstehung atherosklerotischer Plaques besitzt.

 

Verfügbare Arzneistoffe

 

Als Lipidsenker stehen Nicotinsäure, Statine, Fibrate, Glitazone und Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten zur Verfügung (Tabelle 2). Nicotinsäure (synonym: Niacin) besitzt den größten Effekt hinsichtlich einer Erhöhung der Plasmaspiegel von HDL-Cholesterol. Seine Wirkung entfaltet Nicotinsäure nach Bindung an den G-Protein gekoppelten Rezeptor 109A (G109A). Dieser Rezeptor ist vor allem in Adipozyten zu finden. So kommt es im Fettgewebe nach Aktivierung von G109A zur Hemmung der Freisetzung von Fettsäuren. Dadurch sinkt zum einen der Triglycerid-Spiegel im Blut um circa 40 bis 50 Prozent. Zum anderen wird auch der LDL-Cholesterolwert um 20 Prozent gesenkt, während HDL-Cholesterol um 20 bis 30 Prozent gesteigert wird.


Tabelle 2: Medikamente, die den Lipidstoffwechsel beinflussen

Arzneistoffe HDL-Zunahme in Prozent Möglicher Wirkmechanismus 
Nicotinsäure 20 bis 30 Beeinflussung des HDL-Katabolismus über G109A 
Statine 5 bis 10 Zunahme der Apo AI-Synthese, Abnahme von CETP 
Fibrate 10 bis 20 Zunahme der Apo AI-Synthese 
Glitazone 5 bis 10 Zunahme des reversen Cholsteroltransports durch ABCG1-Erhöhung 
Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten 5 bis 10 vermehrte Bildung von Adiponektin 

In einer über sechs Jahre dauernden Studie mit 8341 Herzinfarktpatienten reduzierte die Nicotinsäure-Monotherapie das Risiko eines erneuten Herzinfarktes um 27 Prozent (7). Allerdings ist der Einsatz von Nicotinsäure aufgrund des Nebenwirkungsprofils stark eingeschränkt. Vor allem die Flush-Symptomatik mit Gesichtsrötung, Kribbeln und Wärmegefühl sowie Magen-Darm-Beschwerden beeinträchtigt die Verträglichkeit.

 

Auch Statine besitzen einen, allerdings nur moderaten Einfluss auf die HDL-Cholesterolwerte. Diese werden um circa fünf bis zehn Prozent erhöht (8). Als möglicher Wirkmechanismus für die Erhöhung wird eine vermehrte Synthese von Apo AI sowie die Hemmung von CETP diskutiert. Statine besitzen einen protektiven Effekt auf die Gefäßwand. Die endothelvermittelte Vasodilatation wird verbessert, die Permeabiltät wird herabgesetzt, die Adhäsion von Monozyten wird verringert. Ob diese Wirkungen allein auf eine Erhöhung des HDL oder auf die Hemmung weiterer Metaboliten der Cholesterolbiosynthese und hier insbesonders der Isoprenoidderivate zurückzuführen sind, ist bisher nicht eindeutig geklärt.

 

Die Gabe von Fibraten führt ebenfalls zu höheren HDL-Cholesterolspiegeln. Nachgewiesen ist eine Erhöhung um circa 10 bis 20 Prozent (9). Daneben werden aber auch LDL-Cholesterolspiegel um 10 bis 15 Prozent und vor allem der Triglyceridspiegel um 40 bis 50 Prozent gesenkt. Ein Teil der positiven Wirkung von Fibraten wird der Erhöhung von HDL-Cholesterol zugeschrieben. Fibrate wirken agonistisch  am  intrazellulären Peroxisomen-Proliferator-activated Receptor α (PPAR-α). Dieser wirkt nach Aktivierung als Transkriptionsfaktor und induziert so die Neubildung spezifischer Proteine. Die Erhöhung des HDL-Cholesterols ist darauf zurückzuführen, dass eine PPAR-α-Aktivierung mit der vermehrten Bildung von Apo AI in der Leber verbunden ist.

Auch eine Aktivierung des PPAR-γ ist mit einer HDL-Cholesterolerhöhung verknüpft. Die Plasmaspiegel von HDL-Cholesterol steigen nach Gabe der Insulinsensitizer um fünf bis zehn Prozent (10). Im Gegensatz zu PPAR-α-Agonisten wird durch Glitazone, die den PPAR-γ aktivieren, jedoch nicht vermehrt Apo AI in der Leber gebildet. Vielmehr erhöhen die Insulinsensitizer die Zahl der ABCG1-Cholesteroltransporter in Makrophagen. Damit ist ein verbesserter Cholesteroltransport von den Makrophagen auf die HDL-Partikel verbunden.

 

Schließlich hat sich in den letzten Jahren auch gezeigt, dass der Cannabinoid-Rezeptor-Antagonist Rimonabant, der europaweit zur Behandlung der Adipositas zugelassen ist, zur Erhöhung der HDL-Cholesterolwerte beiträgt. Rimonabant greift als selektiver Antagonist an CB1-Rezeptoren an und dämpft das Hungergefühl.

 

In den sogenannten »Rimonabant in Obesity« (RIO)-, also mehreren Phase-III-Studien an 6600 Patienten, die einen Body Mass Index über 30 oder 27 mit gleichzeitiger Hypertonie und/oder Dyslipidämie besaßen, konnte eine signifikante Gewichtsreduktion nachgewiesen werden (14). Darüber hinaus erhöhte sich das HDL-Cholesterol der Rimonabant-behandelten Patienten um rund 16 Prozent. Dieser Effekt wird nicht allein auf die Gewichtsreduktion zurückgeführt. Der Anstieg von HDL-Cholesterol wird mit der Hemmung des Cannabinoid-Rezeptors im Fettgewebe und anschließender Bildung von Adiponektin in Verbindung gebracht. Als Protein, das ausschließlich von weißem Fettgewebe produziert wird, besitzt Adiponektin einen protektiven Einfluss bei der Atherogenese. Möglicherweise ist Adiponektion an der Regulation des HDL-Cholesterolmetabolismus beteiligt. Die Zukunft wird zeigen, ob Rimonabant oder andere Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten eine schützende Wirkung bei koronaren Erkrankungen besitzen.

 

Neue Therapiestrategien

 

Zur Erhöhung des  HDL-Cholesterolwertes wird eine Vielzahl weiterer neuer Therapiestrategien mit unterschiedlichen Angriffspunkten verfolgt. So wird nicht nur versucht, neue Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten beziehungsweise CETP-Inhibitoren, PPAR-α/γ Agonisten oder HDL-Mimetika zu entwickeln, sondern auch das Nebenwirkungsprofil von Nicotinsäure zu senken.

 

So wurde zur Minderung der Flush-Symptomatik bei Gabe von Nicotinsäure eine retardierte Formulierung auf den Markt gebracht, die verträglicher ist. Ursache der Flush-Symptome scheint die Stimulation des Prostaglandin D2-Rezeptors  zu sein. Daher wurde ein Prostaglandin-D2-Rezeptor-Antagonist, MK-0524, entwickelt. Die Kombination von Nicotinsäure in retardierter Formulierung mit MK-0524 könnte die Compliance bei einer Langzeittherapie entscheidend verbessern. Tatsächlich konnte die Reduzierung des Flush-Syndroms durch die Kombination in einer Phase II-Studie bereits nachgewiesen werden (11). Diese Kombination könnte zukünftig auch gemeinsam mit einem Statin eingesetzt werden. Auch das wird zurzeit in klinischen Studien getestet.

 

Der Transfer von Cholesterol aus HDL auf VLDL/LDL stellt einen zentralen Mechanismus bei der Metabolisierung der Lipoproteine dar. Wie anfangs erläutert, ist das Protein CETP maßgeblich an der Übertragung beteiligt. Die Entdeckung, dass bei genetischen CETP-Defekten ein hoher HDL-Cholesterolspiegel Folge ist, hat zur Entwicklung von CETP-Inhibitoren geführt. Mit JTT-705 und Torcetrapib sind zwei Verbindungen bis in die klinische Prüfung gelangt.

 

In einer Studie mit knapp 200 Patienten konnte JTT-705 das HDL-Cholesterol im Schnitt um 34 Prozent erhöhen (12). Mit Torcetrapib ließ sich das HDL-Cholesterol um 46 Prozent, in Kombination mit Atorvastatin sogar um über 60 Prozent steigern (13). Die Zwischenauswertung einer großen Phase-III-Studie mit über 15.000 Teilnehmern ergab jedoch eine erhöhte Mortalitätsrate bei Kombination von Torcetrapib und Atorvastatin, sodass die Studie abgebrochen wurde.

 

Bisher ist nicht eindeutig geklärt, ob dieser Effekt auf die CETP-Hemmung zurückzuführen ist. Bei Patienten, die mit Torcetrapib behandelt wurden, kam es zu einem Blutdruckanstieg um 4 bis 5 mm Hg (13). Dieser Effekt scheint eine CETP-unabhängige Nebenwirkung des Torcetrapib zu sein. Sie kommt bei der Gabe von JTT-705 nicht vor. Es ist aber auch durchaus denkbar, dass mit CETP-Inhibitoren zwar die HDL-Cholesterolspiegel drastisch ansteigen, im Gegenzug aber dysfunktionelles HDL gebildet wird, da der Cholesteroltransfer wichtig für den HDL-Metabolismus ist. Dies muss in weiteren Studien abgeklärt werden.

 

Innovative Ansätze

 

Auch hinsichtlich der PPAR-α/γ-Agonisten gibt es neue Ansätze, um den HDL-Cholesterolspiegel weiter zu steigern. Wie bereits dargestellt, induzieren PPAR-α-Agonisten eine verstärkte Bildung von Apo AI. Allerdings sind alle bisher zugelassenen Fibrate dadurch gekennzeichnet, dass sie nur eine geringe Rezeptorselektivität und -affinität am PPAR-α aufweisen. Daher werden zurzeit neue PPAR-α-Agonisten entwickelt, die sich durch eine hohe Selektivität an diesem Rezeptorsubtyp auszeichnen.

 

Ein solcher selektiver PPAR-α-Agonist ist beispielsweise das NS-220 (15). In präklinischen Studien hat sich NS-220 als potenter und hoch selektiver Agonist erwiesen, der sowohl die Triglyzerid- als auch die HDL-Spiegel wirksamer kontrolliert als derzeit auf dem Markt verfügbare Medikamente gegen Dyslipidämie. Im Tiermodell wurden nach Gabe von NS-220 die HDL-Cholesterolwerte um 20 bis 30 Prozent erhöht. NS-220 wird neben seiner Anwendung in der kardiovaskulären Therapie auch für die Behandlung der sekundären Dyslipidämie bei Patienten mit Diabetes mellitus untersucht.

 

Bei der Behandlung des Diabetes mellitus ist die Anwendung von Glitazonen wie Rosiglitazon oder Pioglitazon als PPAR-γ-Agonisten etabliert. Im September 2005 wurde erstmal der duale PPAR-α/γ-Agonist Muraglitazar von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Zulassung empfohlen, der sowohl die Fettstoffwechselstörung als auch die Insulinresistenz und Blutzuckererhöhung bei Menschen mit Typ 2-Diabetes günstig beeinflussen soll. Allerdings zeigte sich bei der Analyse aller klinischen Daten aus vier Phase III-Studien und einer Phase II-Studie, dass mit dem Einsatz von Muraglitazar im Vergleich zu Placebo oder Pioglitazon eine erhöhte Rate an Todesfällen und schweren kardiovaskulären Ereignissen auftrat (16). Auch die Entwicklung des dualen PPAR-α/γ-Agonisten Tesaglitazar, bei dem eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate mit begleitendem Anstieg des Nierenwertes Kreatinin beobachtet worden ist (17), wurde gestoppt.

 

Als weiterer innovativer Ansatz wird die Infusion synthetisch hergestellter Apo AI/Phospholipid-Komplexe zur Nachahmung von HDL diskutiert. Dieser Therapieansatz wurde in einer klinischen Studie bei 36 Patienten mit akutem Koronarsyndrom angewendet. Den Patienten wurde über fünf Wochen einmal wöchentlich der synthetisch hergestellte ApoAI-Milano-Phospholipidkomplex ETC-216 (18) infundiert.

 

Apo AI-Milano ist eine Variante des physiologischen Apo AI, diese Lipoprotein-Variante ist 1980 bei einigen Einwohnern des Städtchens Limone am Gardasee entdeckt worden. Da sich diese Einwohner durch eine hohe Langlebigkeit auszeichnen, hat man vermutet, dass ihre Apo AI-Variante besonders effektiv wirkt.

 

In den ersten Wochen nach Beginn der Studie  mit ETC-216 wurden mittels intravasalen Ultraschalls die Koronarplaques der Probanden untersucht. Trotz einer kurzen Behandlungsdauer von nur fünf Wochen war bei Messungen des Plaque-Volumens bereits eine signifikante Rückbildung atheromatöser Läsionen in der Gefäßwand feststellbar.

 

Darüber hinaus werden zurzeit weitere Apo AI-Mimetika, genauer gesagt Bruchstücke des Apo AI-Proteins mit Lipid-bindender Domäne getestet. Diese Verbindungen können nur parenteral verabreicht werden. Deshalb wurde mit D-4F zudem bereits ein Apo AI-Mimetikum entwickelt, das aus D-Aminosäuren aufgebaut ist und somit oral eingenommen werden kann. Bei dieser Verbindung konnte in einer Phase I-Studie nachgewiesen werden, dass die antiinflammatorischen Wirkungen des HDL gestärkt werden.

 

Sind auch Phospholipide integrale Komponenten des HDL-Cholesterols, so konnte im Tiermodell  gezeigt werden, dass eine orale Gabe des Phospholipids 1,2-Dimyristol-sn-glycero-3-phosphocholin mit einer Erhöhung des HDL-Cholesterolspiegels und des Apo AI-Spiegels einhergeht. In einer klinischen Studie an 16 Personen, die oral Sojalecithin erhielten, konnte dieser Effekt ebenfalls gemessen werden. Genauere Ergebnisse werden aber erst weitere Studien ergeben. Darüber hinaus wird auch die Infusion von Phospholipid-Partikeln in Form von Liposomen als Möglichkeit diskutiert, in die HDL-Bildung einzugreifen.

 

Lebensgewohnheiten ändern

 

Eine nicht unerhebliche Erhöhung des HDL-Cholesterolspiegels lässt sich durch eine Änderung der Lebensgewohnheiten erzielen (Tabelle 3). Vor allem körperliche Aktivität führt zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterolspiegels. So konnte nachgewiesen werden, dass sich bei Personen mit bewegungsarmer Lebensweise die HDL-Cholesterolwerte um durchschnittlich fünf bis zehn Prozent erhöhten, wenn diese sich zwei Stunden pro Woche sportlich betätigten. Dieser Effekt war bereits nach zwei Monaten sichtbar.


Tabelle 3: Erhöhung der HDL-Cholesterolplasmakonzentrationen durch Umstellung der Lebensgewohnheiten

Intervention HDL-Zunahme in Prozent Möglicher Wirkmechanismus 
sportliche Aktivität (2h/Woche) 5 bis 10 Zunahme von prä-β-HDL, verstärkter Cholesterolrücktransport 
Beendigung des Rauchens 5 bis 10 Zunahme von LCAT, Abnahme von CETP 
Gewichtsreduktion 0,35 mg/dL pro kg Gewichtsverlust Zunahme von LCAT, verstärkter Cholesterolrücktransport 
moderate Alkoholzufuhr 5 bis 15 Zunahme von ABCA1 und ApoAI, Abnahme von CETP 

Die Beendigung des Rauchens führt zu einer Steigerung des HDL-Cholesterolspiegels um durchschnittlich 4 mg/dl, während die LDL-Spiegel dadurch nicht verändert werden. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass Nikotinkonsum als Quelle von oxidativem Stress auch zu einer HDL-Dysfunktion führen kann, da HDL seine antioxidativen Eigenschaften nicht mehr zielgerichtet ausüben kann.

 

Bei übergewichtigen Personen ist eine Reduktion des Gewichtes langfristig mit einer Erhöhung des HDL-Cholesterolspiegels verbunden. Obwohl während der Phase der Gewichtsreduktion durch Diät der HDL-Cholesterolspiegel zuerst leicht sinkt, kommt es danach zu einer Zunahme des HDL-Lipoproteins. Durchschnittlich erhöht sich der HDL-Cholesterolwert um 0,35 mg pro 1 kg Gewichtsverlust.

 

Positiv auf den HDL-Cholesterolspiegel wirkt sich auch die moderate Einnahme von Alkohol aus. Bei einer täglichen Zufuhr von 30 bis 40 g Alkohol über drei Wochen steigt der HDL-Cholesterolwert um 12  Prozent.


Literatur

... beim Verfasser.


Der Autor

Burkhard Kleuser studierte von 1984 bis 1988 Chemie und Lebensmittelchemie sowie von 1990 bis 1994 Biochemie und Molekularbiologie an den Universitäten Wuppertal und Hamburg. Nach seiner Promotion 1994 und seiner Postdoktorandenzeit am Medical Center, Georgetown University, Washington D.C., USA, war er von 1997 bis 2002 als wissenschaftlicher Assistent und Oberassistent am Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin tätig, bevor er sich 2002 habilitierte und im selben Jahr auch die Lehrbefähigung für das Fach Pharmakologie und Toxikologie erhielt. Kleuser wurde 2006 zum Universitätsprofessor (W2) für Pharmakologie und Toxikologie an der Freien Universität Berlin berufen.

 

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. Burkhard Kleuser

Institut für Pharmazie, Freie Universität Berlin

Königin-Luise-Straße 2 + 4

14195 Berlin

kleuser(at)zedat.fu-berlin.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 46/2007

 

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