Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

Studiendaten: Folgenschwere Selektion

MEDIZIN

 
Studiendaten

Folgenschwere Selektion


Von Annette Mende / Eine Grundvoraussetzung für evidenzbasierte Therapieentscheidungen ist, dass alle Forschungsdaten zu einem Arzneimittel verfügbar sind. Tatsächlich werden aber längst nicht alle Studienergebnisse publiziert. Die Folge sind häufig Fehleinschätzungen von Nutzen und Risiken bestimmter Therapien.

ANZEIGE


Um die Wirksamkeit und den möglichen Schaden eines Arzneimittels beurteilen zu können, ist es wichtig, dass die Ergebnisse jeder auch noch so kleinen klinischen Studie berücksichtigt werden, in der das fragliche Präparat zum Einsatz kam. Eine solche vollständige Transparenz ist jedoch nur in schönes Ideal. In der Realität werden viele Untersuchungsergebnisse nicht oder nur teilweise veröffentlicht. Dieses Phänomen bezeichnet man mit dem englischen Begriff »Reporting Bias«, was frei übersetzt etwa »verzerrende Berichterstattung« bedeutet.

 

Weitreichende Folgen

 

Die selektive Veröffentlichung von Studienergebnissen ist nicht nur ein akademisches Problem. Das Nutzen-Risiko-Profil von Arzneistoffen kann durch Reporting Bias verfälscht werden – mit direkten Konsequenzen für Patienten und Kostenträger. Fehlen Publikationen, in denen das Medikament schlecht oder neutral abschnitt, geben auch Metaanalysen, in denen alle verfügbaren Daten erneut ausgewertet werden, nur ein Zerrbild der Wirklichkeit wieder. Werden aber der Nutzen über- und die Gefahren unterschätzt, können Patienten schlimm­stenfalls Therapien erhalten, die ihnen nicht oder nur wenig helfen, unter deren Nebenwirkungen sie leiden und die für die Kostenträger teuer sind.




»Die guten ins Töpfchen, die schlechten ins Kröpfchen«: Was im Märchen ein probates Mittel war, um Erwünschtes vom Unerwünschten zu trennen, ist in der klinischen Forschung fatal.

Foto: Fotolia/hs-creator


Die Auswirkungen einer Reporting Bias wiegen besonders schwer bei neueren Arzneistoffen, zu denen es im Allgemeinen noch nicht viele Daten gibt. So zeigt eine Analyse im aktuellen »British Medical Journal« (BMJ), dass die Wirksamkeit von Medikamenten, die bis zu zehn Jahre auf dem Markt waren, in Metaanalysen in 92 Prozent der Fälle falsch beurteilt wurde. Und zwar, entge­gen der Erwartungen der Autoren, genauso häufig zum Vor- wie zum Nachteil des Arzneimittels (doi: 10.1136/bmj.d7202).

 

Die Wissenschaftler um Beth Hart von der University of California untersuchten, wie sich das Ergebnis von Metaanalysen verändert, wenn sie diese unter Einbeziehung bislang unveröffentlich­ter Daten erneut durchführten. Neu einbezogenen wurden dabei Daten, die zwar der US-amerikani­schen Arzneimittelbehörde FDA vorlagen, die aber dennoch in keinem medizinischen Fachjournal publiziert worden waren.

 

Insgesamt stellten die Forscher 41 Metaanalysen von neun Arzneistoffen neu an. Nur drei Mal kamen sie dabei zur selben Einschätzung der Wirksamkeit des untersuchten Arzneistoffs wie die Autoren der ursprünglichen Metaanalyse. In 46 Prozent der Fälle (19 von 41) ergab die neuerliche Analyse, dass die Wirksamkeit bei der ersten Gelegenheit überschätzt worden war. In ebenso vielen Fällen war die Wirksamkeit ursprünglich jedoch unterschätzt worden. Da die Einbeziehung von unveröffentlichten Zulassungsdaten demnach einen nennenswerten Einfluss auf das Ergebnis von Metaanalysen hat, es aber völlig offen ist, ob dieser positiv oder negativ ausfällt, empfehlen die Autoren, solche Daten künftig in alle Metaanalysen mit einzubeziehen.

 

Wunsch und Wirklichkeit

 

Das dürfte jedoch eine schöne Wunschvorstellung bleiben. Denn bereits heute gibt es Vorschriften, dass die Ergebnisse von klinischen Studien umfassend zu publizieren sind. Sie werden aber nicht befolgt, wie Richard Lehman und Elizabeth Loder in einem Editorial ebenfalls im aktuellen »British Medical Journal« beklagen (doi: 10.1136/bmj.d8158). Schon im Jahr 2005 hatten die Mitglieder des internationalen Herausgeberkomitees medizinischer Fachzeitschriften ICMJE festgelegt, dass künftig die vorherige Registrierung einer klinischen Studie in der Internet-Datenbank www.clinicaltrials.gov Voraussetzung für die spätere Publikation ist. So sollten herstellerfinanzierte und unabhängige Forschungsgruppen gezwungen werden, ihre laufenden Forschungsprojekte offenzulegen.

 

Verstöße ohne Folgen

 

Auch die FDA unterstützte die Bemühungen um Transparenz: 2007 verabschiedete die Behörde eine Vorschrift, wonach alle Studien ab Phase II auf www.clinicaltrials.gov registriert werden müssen, wenn zumindest ein US-amerikanisches Zentrum daran beteiligt ist. Heute muss innerhalb Jahresfrist nach Abschluss jeder Studie eine Kurzzusammenfassung der Ergebnisse auf der Website veröffentlicht werden, wenn das getestete Präparat in den USA zugelassen ist.




Verschlusssache: Mehr als die Hälfte aller Studienergebnisse wird nicht publiziert.

Foto: Fotolia/Eppele


Dieser Pflicht kommen die meisten Studien­autoren jedoch nicht nach. Das stellen Wissenschaftler um Andrew P. Prayle von der University of Nottingham in der bereits genannten Ausgabe des BMJ fest (doi: 10.1136/bmj.d7373). Sie schauten ganz einfach nach, von wie vielen der Studien, die 2009 auf www.clinicaltrials.gov registriert worden waren, ein Jahr nach Abschluss des Untersuchungszeitraumes Ergebniszusammenfassungen veröffentlicht worden waren. Es waren nicht einmal ein Viertel der Untersuchungen (22 Prozent).

 

»Für eine Veröffentlichungspflicht, die so wenig verpflichtend zu sein scheint, braucht es offenbar stärkere Durchsetzungsmechanismen«, folgern die beiden Editorialisten Lehman und Loder. Sie schließen auch die Möglichkeit von Disziplinar­strafen gegen Publikationsmuffel nicht aus. Das Verheimlichen von Daten ist aus ihrer Sicht ein ernsthafter ethischer Verstoß und sollte auch als solcher geahndet werden.

 

Wie schwierig es ist, angesichts der laxen Publikationsdisziplin unabhängige und fundierte Aussagen zu treffen, weiß auch Dr. Gerd Antes, Direktor des Deutschen Cochrane Zentrums (DCZ). Das DCZ repräsentiert in Deutschland die Cochrane Collaboration, ein internationales Netzwerk von Wissenschaftlern und Ärzten, dessen Ziel es ist, durch die Erstellung, Aktualisierung und Verbreitung systematischer Übersichtsarbei­ten die wissenschaftlichen Grundlagen für Entscheidungen im Gesundheitssystem zu verbessern.

 

Recherche als Detektivarbeit

 

»Die Artikel im BMJ dramatisieren die Lage nicht. Es ist tatsächlich so, dass hier teilweise eine unglaubliche Schieflage existiert«, sagte Antes der Pharmazeutischen Zeitung. Ein beeindruckendes Beispiel sei der unmittelbar vor der Veröffentlichung stehende Cochrane-Review zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Neuraminidasehemmers Oseltamivir (Tamiflu®) zur Prävention und Behandlung der Influenza.

 

»In diesem Fall fehlt mehr als die Hälfte der Studien«, erklärte Antes. Diese Arbeiten seien nie publiziert worden, obwohl bekannt sei, dass es die Studien gegeben habe. »Deswegen, und wegen der vielfältigen Widersprüche zwischen den einzelnen Quellen, haben die Autoren des Cochrane- Reviews auf Studien-Reports in Zeitschriften verzichtet und sich auf Berichte und Daten gestützt, die von den Behörden international im Zulassungsprozess erfasst wurden.« Seit die FDA solche Informationen größtenteils ins Netz stellt, sei das zwar prinzipiell möglich, wegen der Fülle der Daten aber eine Wissenschaft für sich. Antes: »Ernsthaft behindert wird diese Arbeit dann, wenn unvermeidliche Rückfragen nicht beantwortet werden.«




Wenn wichtige Studienergebnisse fehlen, wird die Recherche für Reviewer zur aufwendigen Detektivarbeit.

Foto: Fotolia/Rogers


Einen Skandal nennt Antes, dass diese Situation seit Langem bekannt ist, es in Deutschland aber offenbar am politischen Willen fehlt, etwas daran zu ändern. Die Schuld daran teilen sich aus sei­ner Sicht viele Akteure des Gesundheitswesens: »Die ‚Achse des Bösen’ schließt die Pharmain­dustrie ein, aber auch Forscher, Krankenkassen, öffentliche Institutionen und nicht zuletzt die Redaktionen der Fachzeitschriften, für die es ein Qualitätsmerkmal ist, wenn sie nur einen kleinen Teil der Einreichungen annehmen.« Bei den renommiertesten Journals seien das weniger als 10 Prozent der Arbeiten.

 

Obligatorische Registrierung

 

Abhilfe schaffen könnte seiner Meinung nach nur die verbindliche Verpflichtung zur Erfassung jeder Studie in Registern, die im Internet einfach und kostenfrei zugänglich sind. Denn je besser öffentlich dokumentiert werde, welche Studien gestartet werden, umso schwieriger sei es, die Ergebnisse später einfach unter den Tisch fallen zu lassen. »Dieser einfache Zusammenhang wurde aber vom deutschen Gesetzgeber zum wiederholten Male ignoriert, zuletzt mit der AMG-Novelle im vergangenen Jahr«, stellte Antes fest.

 

Die »Veröffentlichung der Ergebnisse klinischer Prüfungen« regelt im Arzneimittelgesetz (AMG) der Paragraf 42b, den Antes jedoch als »Mogelpackung« bezeichnet: »Das Wort ‚Veröffentlichung’ kommt im Gesetzestext außer in der Überschrift überhaupt nicht vor. Es ist vielmehr die Rede davon, dass die Daten der zuständigen Behörde ‚zur Verfügung gestellt’ werden müssen.« Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als zuständige Behörde halte die Daten aber unter Verschluss.

 

Fatales Informationsdefizit

 

Antes zufolge haben noch nicht einmal die deutschen Ethikkommissionen Zugriff auf die Daten des BfArM. »Die Ethikkommissionen genehmigen also Studien ohne zu wissen, was bisher an Forschung gemacht wurde.« Es komme daher sogar vor, dass Studien wiederholt würden – aus Antes’ Sicht eine völlig inakzeptable Verschwendung von Geldern, die er gegenüber den teilnehmenden Patienten für ethisch nicht vertretbar hält.

 

»Die Voraussetzungen für die Registrierung von klinischen Studien in Deutschland wurden mit Unterstützung durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung bereits geschaffen« erklärte Antes. Gemeinsam mit dem Studienzentrum der Uniklinik Freiburg hat das Deutsche Cochrane Zentrum mit dem »Deutschen Register Klinischer Studien« (www.drks.de) das deutsche Pendant zu www.clinicaltrials.gov ins Leben gerufen.

 

Antes’ Wunsch ist es, dass die Registrierung auf dieser Website für alle Studien in Deutschland obligatorisch würde. »Nur damit kann man der sprachlichen Hürde gerecht werden, die dadurch entsteht, dass die Informationen auf www.clinicaltrials.gov nur in Englisch verfügbar sind. Für die meisten Patienten, aber auch für sehr viele Ärzte ist diese Sprachbarriere ein ernsthaftes Problem.« Ob dieser Wunsch in absehbarer Zeit in Erfüllung geht, ist fraglich. / 


Zur Übersicht Medizin...

Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 03/2012

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 

PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG ONLINE IST EINE MARKE DER

 











DIREKT ZU