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Arzneistoffforschung: Neue Generationen von Antihistaminika

TITEL

 
Arzneistoffforschung


Neue Generationen von Antihistaminika


Von Kerstin Sander und Holger Stark / Hemmstoffe von Histaminrezeptoren sind bekannte Therapeutika bei Allergie und überschießender Magensäureproduktion. Vor einigen Jahren entdeckten Wissenschaftler neue Rezeptorsubtypen. Liganden an Histamin-H3- und -H4-Rezeptoren werden bei verschiedenen Erkrankungen mit Erfolg geprüft: vom gestörten Schlafverhalten über kognitive Erkrankungen bis hin zu entzündlichen Prozessen.

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Nach der ersten Synthese von Histamin durch Windaus und Vogt im Jahr 1907 und mehr als 100 Jahren intensiver Forschung erfahren der kleine Botenstoff und seine Rezeptoren ein Revival, das seinesgleichen sucht. Neue biologische Zielstrukturen wurden entdeckt, und neue Wirkstoffklassen mit unterschiedlichen potenziellen therapeutischen Einsatzgebieten entwickelt. Die neuen »Antihistaminika« machen große Schritte in Richtung klinische Stu­dien beziehungsweise Zulassung.




Abbildung 1: Zeitstrahl der Histaminforschung


Der Begriff »Antihistaminika« wurde in den 1930er-Jahren nach der Entwicklung der ersten antiallergen wirkenden Antagonisten an Histamin-H1-Rezeptoren (H1R) von Bovet und Mitarbeitern geprägt und wird auch heute noch gemeinhin dafür verwendet. Nachdem Ash und Schild 1966 die Existenz eines zweiten Histamin-Rezeptorsubtyps (Histamin-H2-Rezeptoren; H2R) postuliert und diesen als wichtiges Target für die Regulation der Magensäureproduktion identifiziert hatten, begann man, den Begriff »Antihistaminika« differenzierter zu verwenden und von Subtyp-spezifischen Antagonisten zu sprechen.

 

Die Entwicklung beider Arzneistoffklassen, H1R- und H2R-Antagonisten, wurde unter anderem mit dem Nobelpreis in Physiologie und Medizin belohnt (1957 für Daniel Bovet und 1988 für Sir James Black). Dies unterstreicht ihren großen Stellenwert in der Therapie von allergischen Reaktionen und Magenulzerationen. Besonders H1R-Antagonisten haben weltweit Blockbuster-Status erreicht (1). Die Zulassung von Histamindihydrochlorid (Ceplene®) im letzten Jahr zur Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie in Kombination mit Interleukin-2 weist zusätzlich auf die breite Bedeutung von Histamin als Neurotransmitter, Immunmodulator und Gewebemediator hin.

 

Neuere Histaminrezeptor-Subtypen

 

1983 entdeckten Schwartz und Mitarbeiter auf den präsynaptischen Nervenendigungen histaminerger Neuronen einen weiteren Histamin-­Re­zeptor­sub­typ (H3R), als dieser auf Cimetidin und das bis dahin ebenfalls als H2R-Antagonist angesehene Burimamid unterschiedlich reagierte. Burimamid erwies sich als kombinierter H2R-/H3R-Ant­agonist.

 

Ausgehend von dem endogenen Liganden Histamin begannen akademische Forschergruppen um Schwartz/Arrang, Schunack/Stark und Ganellin mit einer Pionierarbeit der modernen Wirkstoffentwicklung. Daraus resultierte der inverse H3R-Agonist Pitolisant. Hierbei lösten sich die Forscher schrittweise von der Imidazol-Struktur des Histamins, nachdem deutlich geworden war, dass dieses heterozyklische Element potenziell Schwierigkeiten in der Wirkstoffentwicklung bereitet. Durch seine physikochemischen Eigenschaften ist der Imidazolring prädestiniert, mit den Enzymen des Cytochrom-P450-Systems zu interagieren; dies kann zu Arzneimittelinteraktionen und einer reduzierten Bioverfügbarkeit führen.

 

Moderne molekularbiologische und Computer-basierte Methoden in der Wirkstoffentwicklung brachten auch der Histamin-Forschung um die Jahrtausendwende neuen Aufschwung. In kurzer Folge wurden der H3R geklont und ein vierter Subtyp (Histamin-H4-Rezeptor; H4R) auf Basis der H3R-Gensequenz gefunden. Zusätzlich wurden die ersten Imidazol-freien Liganden entdeckt. Dadurch gewann auch die Pharmaindustrie reges Interesse an den neuen Targets H3R und H4R.

 

Besonders im H4R-Bereich arbeiten Universitäten und Pharmaindustrie Hand in Hand. 2009 wurde die COST (European Cooperation in Science and Technology)-Aktion »Recent Advances in Histamine Receptor H4R Research« (BM0806, www.histamineresearch.com) ins Leben gerufen. Das EU-Projekt unterstützt einen multidisziplinären Ansatz zur Erforschung des neuen Targets und der Entwicklung von Liganden. Den geschichtlichen Verlauf der Histamin-Forschung und die rasante Entwicklung der letzten Jahre zeigt die Abbildung 1 (2, 3).

 

Auf molekularer Ebene sind H3R und H4R eng miteinander verwandt (Pro­teinstruktur, Signalkaskade). Beide sind membranständige Rezeptoren, die an ein inhibitorisch agierendes G-Protein gekoppelt (GPCR) sind und regulierend in das physiologische Geschehen eingreifen. Sie unterscheiden sich jedoch untereinander sowie von H1R und H2R (Letztere kommen ubiquitär im ganzen Organismus vor) durch ein lokal und zellulär begrenztes Expressionsmuster (Tabelle 1). H3R sind hauptsächlich im zentralen und peripheren Nervensystem, H4R besonders auf den Zellen des blutbildenden Systems vertreten. Daher kann man für ihre Liganden unterschiedliche Indikationsgebiete im Bereich neuronaler sowie chronisch-entzündlicher und immunologischer Erkrankungen ableiten.


Tabelle 1: Vorkommen und Funktion der vier Histaminrezeptor-Subtypen (HR)

Charakteristika H1R H2R H3R H4R 
Vorkommen Blutgefäße, Lunge, ZNS Magen ZNS hämatopoietische Zellen 
Physiologie Vasodilatation, Bronchokonstriktion Magensäureproduktion Kontrolle der Neurotransmitter­freisetzung Immunreaktionen 
Pathophysiologie allergische Reaktionen, Emesis Ulzerationen Störungen des Neurotransmitter­gleichgewichts (chronisch) entzündliche Erkrankungen 
zugelassene Wirkstoffe (Beispiele) Cetirizin, Loratadin Cimetidin, Ranitidin 

Für die Entwicklung klinischer Wirkstoffkandidaten mussten (und müssen) erhebliche Hürden überwunden werden. Dazu zählen zahlreiche, zum Teil gewebespezifisch vorkommende Isoformen (beim H3R über 20, beim H4R mehr als drei) sowie starke Speziesdifferenzen, die die Übertragbarkeit von Ergebnissen aus Tierstudien in den Humanbereich erschweren. Beispielsweise zeigen die am häufigsten exprimierten Maus- und Humanrezeptoren eine Sequenzhomologie von nur ungefähr 70 Prozent. Außerdem tritt vor allem der H3R auch in sogenannten oligomeren Rezeptorkomplexen auf. Das bedeutet, dass der H3R mit anderen aminergen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren Dimere oder Multimere bildet, die in vivo bei Aktivierung andere Effekte hervorrufen können als die jeweiligen Monomere.

 

Zudem stellten Forscher nach der Entdeckung des H4R fest, dass viele Strukturen, die als selektiv agierende H3R-Liganden entwickelt wurden und aufgrund der guten Datenlage immer noch als Referenzsubstanzen genutzt werden, ebenfalls Affinität zum H4R zeigen. Beispiele sind Thioperamid oder Clobenpropit. Somit mussten besonders die Imidazol-haltigen Liganden reklassifiziert und ihre Wirkung in präklinischen Studien neu evaluiert werden. Einige Effekte konnten dadurch geklärt werden – andererseits führten diese Untersuchungen natürlich auch zu neuen wissenschaftlichen Fragen (4).

 

H3R-Antagonisten in Studien

 

In präklinischen Studien wurden H3R-Antagonisten und inverse Agonisten (siehe Kasten) mittels In-vitro- und In-vivo-Tiermodellen bei vielen Erkrankungen getestet, denen ein gestörtes Neurotransmittergleichgewicht zugrunde liegt. Dies sind unter anderem Narkolepsie, Morbus Alzheimer, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Schizophrenie, Epilepsie, neuropathischer Schmerz und Adipositas.


Kompetitive Liganden an Histaminrezeptoren

Als Agonist wird eine Substanz bezeichnet, die an einen Rezeptor gebunden diesen stimuliert und damit eine bestimmte zelluläre Antwort auslöst. Diese ist vergleichbar mit dem Effekt, den ein endogener Ligand (in diesem Fall Histamin) hervorruft. Man differenziert zwischen vollen Agonisten, das heißt Substanzen, die einen maximalen Effekt in dem biologischen System hervorrufen (100 Prozent), und Partialagonisten, die eine reduzierte zelluläre Aktivität auslösen (1 bis 99 Prozent).

 

Histaminrezeptoren, besonders H3R und H4R, zeigen eine sogenannte konstitutive Aktivität. Das bedeutet, dass ständig eine Basalaktivität aufrechterhalten wird, ohne dass ein Agonist an den Rezeptor bindet. Obwohl diese Basalaktivität eine erhöhten Grundzustand darstellt, wird dieser in der Regel als Nullwert (0 Pro­zent) dargestellt. Während Agonisten diese Aktivität erhöhen, sind inverse Agonisten in der Lage, die konstitutive Aktivität zu reduzieren und damit einen entgegengesetzten zellulären Effekt auszulösen, das heißt einen Wert unter dem Basalwert zu erreichen (-1 bis -100 Prozent). Auch hier sind partialinverse Agonisten möglich und nicht selten.


Zunächst eine Betrachtung der molekular-pharmakologischen Eigenschaften: Auf histaminergen Neuronen fungiert der H3R als präsynaptischer Autorezeptor. Das heißt, er kontrolliert die Synthese und Freisetzung des endogenen Liganden Histamin. Zudem wird er auch auf Neuronen anderer Neurotransmitter (unter anderem von Dop­amin, Acetylcholin, Serotonin) als Heterorezeptor exprimiert und beeinflusst somit die Freisetzung dieser nicht-histaminergen Botenstoffe.

 

Binden H3R-Antagonisten oder inverse Agonisten an ihre Rezeptoren, können diese schlechter aktiviert werden. Da eine Aktivierung des Rezeptors einen Hemmeffekt auf die Bildung und Freisetzung hat, führt die Bindung solcher Antagonisten als Hemmung des negativen Feedback-Mechanismus zu einer Stimulierung: Die Folge ist eine vermehrte Ausschüttung des jeweiligen Botenstoffs. Die Antagonist-vermittelte Hemmung resultiert daher in der Gesamtbilanz in einem stimulierenden Effekt, das heißt einer Erhöhung der Histaminkonzentration im synaptischen Spalt. Dies soll künftig therapeutisch genutzt werden.

 

In ersten klinischen Studien wurde die Wirksamkeit bei Menschen mit krankhafter Tagesschläfrigkeit, Epilepsie, kognitiven Störungen und allergischer Rhinitis bewiesen. Verschiedene Liganden befinden sich in Phasen II und III der klinischen Prüfung für drei Indikationsgebiete (Stand April 2011). Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien beziehen sich auf Firmeninformationen sowie auf Daten, die auf öffentlich zugänglichen Internetseiten zu klinischen Studien hinterlegt sind (clinical ­trials.gov/).


Tabelle 2: H3R-Antagonisten in Phasen II und III der klinischen Prüfung mit therapeutischen Indikationen EDS: excessive daytime sleepiness, exzessive Tagesschläfrigkeit

Wirkstoff Indikation 
Phase III  
Pitolisant EDS bei Narkolepsie (Harmony I- und II-Studie) EDS bei Schlafapnoe-Syndrom (Harosa I- und II-Studie) EDS bei Parkinson (Harps I- und II-Studie) 
Phase II  
Pitolisant Pro-kognitive Effekte bei Schizophrenie 
MK0249 EDS bei Schlafapnoe-Syndrom 
JNJ-17216498 Narkolepsie 
GSK 239512 Pro-kognitive Effekte bei Morbus Alzheimer Pro-kognitive Effekte bei Schizophrenie 
ABT-288 Pro-kognitive Effekte bei Morbus Alzheimer Pro-kognitive Effekte bei Schizophrenie 
JNJ-39220675 Allergische Rhinitis 
PF-3654746 Allergische Rhinitis 

Exzessive Tagesschläfrigkeit (excessive daytime sleepiness, EDS) tritt als Symptom bei Erkrankungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, zum Beispiel bei der Narkolepsie als einem selteneren Ex­tremfall (orphan disease), sowie als Begleiterscheinung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson auf. H3R-Antagonisten und inverse Agonisten stimulieren durch Inhibition von präsynaptischen Auto- und Hete­ro­rezeptoren die Ausschüttung des »Weck­­amins« Histamin. Grob formuliert versetzen sie den Patienten in eine Art »Alarmzustand«. Dadurch beeinflussen sie die Konzentration des stimulierend wirkenden Neurotransmitters Hypokretin im synaptischen Spalt, wodurch Wachheit und Aufmerksamkeit erhöht werden.

 

Den klinischen Beweis für diesen Effekt lieferte der inverse H3R-Agonist Pitolisant, der EDS bei Patienten mit Narkolepsie, Schlafapnoe-Syndrom oder Morbus Parkinson erfolgreich reduzierte (Tabelle 3).


Tabelle 3: Struktur und pharmakologische Kenngrößen des H3R-Antagonisten Pitolisant

Kenngröße Wert 
Ki (hH 30,3 bis 10 nM 
EC50 (hH31,5 nM 
ED50 (Maus) 1,6 mg/kg per os 
Verhältnis AUC Gehirn/Plasma (Maus) ca. 11 
Metabolisierung CYP3A4, CYP2D6 
nach Applikation von 20 mg an gesunde Probanden  
Cmax 30 ng/ml 
Tmax 3 h 
T 1/2 11 h 
Bioverfügbarkeit 84 Prozent 

Schon nach einmonatiger Therapie sank der Epworth Sleepiness Scale – ein Indikator für Tagesschläfrigkeit, der auf einem kurzen Fragebogen beruht – auf den Normalwert von ungefähr 10 (Tabelle 4) und blieb dort stabil (Langzeitstudie über neun Monate). Dabei wurde jeder Patient individuell auf eine tägliche Dosis zwischen 10 und 40 mg eingestellt. Die Halbwertszeit von elf Stunden erlaubt eine einmal tägliche Einnahme, stellt aber auch sicher, dass der Wirkstoff am Ende des Tages keine unerwünschte Schlaflosigkeit hervorruft. Der Abbau erfolgt durch mehrere Enzyme des Cytochrom-P450-Systems gleichzeitig (CYP 3A4, CYP 2D6); dies erklärt, dass keine schwerwiegenden Arznei­mittel­interaktionen festgestellt wurden (4).


Tabelle 4: Reduktion der Epworth-Sleepiness-Skalierung (ESS) durch Pitolisant (patientenabhängige Dosierung von 10, 20 oder 40 mg/Tag) bei Erkrankungen mit krankhafter Tagesschläfrigkeit; Normalwert bei Gesunden ~ 10

Indikation Epworth Sleepiness Scale (ESS) a)  
 vor Behandlung nach 1 Monat Behandlung (p>0,05) 
Narkolepsie 17,2 12,4 
Schlafapnoe-Syndrom 15,7 9,8 
Morbus Parkinson 16,6 10,8 

Ein gravierendes Symptom bei Narkolepsie ist die Kataplexie. Dieser spontane Verlust des Muskeltonus kann die Lebensqualität der Patienten enorm einschränken. Auch hier zeigte Pitolisant einen positiven Effekt, indem es innerhalb eines Monats die Häufigkeit der kataplektischen Anfälle von 7,6 auf 4,5 Episoden pro Tag bei ansonsten austherapierten Patienten reduzierte. Momentan führt die Firma Bioprojet verschiedene Phase-III-Studien durch, die auf die Zulassung von Pitolisant als »Arzneimittel für seltene Leiden« (Orphan Drug) abzielen. Die EMA hatte diesen Status im Mai 2007 für die Indikation Narkolepsie erteilt; damit kann ein beschleunigtes Zulassungsverfahren verbunden sein.

 

Ein anderes, breites potenzielles Indikationsgebiet von H3R-Antagonisten sind kognitive Verluste bei neurodegenerativen Erkrankungen, Aufmerksamkeits­störungen oder Erkrankungen mit gestörtem Neuro­trans­mitter­gleich­ge­- wicht. Histamin selber spielt eine wichtige Rolle bei der Ausbildung des Kurzzeitgedächtnisses. Studien an Ratten zeigten, dass ein verminderter Hist­aminspiegel das Erinnerungsvermögen reduziert, während sich die Gabe des inversen H3R-Agonisten Thioperamid – und damit ein erhöhter Histaminspiegel – positiv auswirkten. In Bereichen der Hirnrinde führt die Inhibition des H3R zusätzlich zu einer vermehrten Ausschüttung von Acetylcholin, Dop­amin und Noradrenalin – wichtige Neurotransmitter, die Aufmerksamkeit, Lern- und Erinnerungsvermögen vermitteln.

 

Die meisten heute zugelassenen Arzneistoffe greifen selektiv in ein bis zwei Neurotransmittersysteme ein. Beispielsweise wirken Methylphenidat als Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer bei ADHS oder Memantin als NMDA-Antagonist bei Morbus Alzheimer. Dagegen kann der Vorteil eines H3R-Antagonisten/inversen Agonisten darin liegen, dass er verschiedene neuronale Systeme beeinflusst und möglicherweise auf breiter Ebene das Transmittergleichgewicht wiederherstellt – ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika.

 

Momentan werden sechs Wirkstoffe in der Klinik auf kognitionsfördernde Wirkung bei Alzheimer-, Schizophrenie- und ADHS-Patienten getestet. Davon befinden sich Pitolisant, GSK 239512 und ABT-288 bereits in Phase II und werden jeweils als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Therapie gegeben (Tabelle 2).

 

Die Kombination von alten und neuen Antihistaminika, H1R- und H3R-Ant­agonisten, könnte in der Therapie der allergischen Rhinitis erfolgreich sein (Abbildung 2). Bisher werden bei nasaler Obstruktion α-Sym­pa­tho­mimetika topisch zusätzlich zu H1R-Antagonisten gegeben. Dies ist allerdings wegen des Abhängigkeitspotenzials sowie kardiovaskulärer unerwünschter Effekte nicht als Dauerbehandlung geeignet. Nasal applizierbare H3R-Antagonisten induzieren vermutlich eine vermehrte Noradrenalin-Ausschüttung und damit eine lokale Vasokonstriktion, die dem Anschwellen der Nasenschleimhaut entgegenwirkt. Die Wirkstoffe JNJ-39220675 und PF-3654746 zeigten in klinischen Allergen-Belastungsstudien eine positive Wirkung.




Abbildung 2: Potenzielle Indikationsgebiete von Wirkstoffen, die an H1R, H3R und/oder H4R binden; teilweise als mögliche Ergänzung zu H1R-Antihistaminika


Auch die Kombination von H1R- und H3R-Strukturfragmenten in einem Molekül ist ein vielversprechender Ansatz bei allergischer Rhinitis. Einige dieser multiplen Liganden befinden sich in präklinischer Entwicklung (5, 6).

 

H4R-Liganden in Phase II

 

Die Existenz eines vierten Histamin-Rezeptorsubtyps wurde schon 1994 postuliert, da das Wissen über die drei anderen nicht ausreichte, um verschiedene Symptome vor allem bei allergischen und asthmatischen Erkrankungen zu erklären. Die Entdeckung und Klonierung des H4R sechs bis sieben Jahre später bestätigte diese Vermutung.

 

Nach weiteren zehn Jahren intensiver Forschung zeigte sich, dass der H4R besonders die allergische Spätreaktion beeinflusst, die sich zu chronisch entzündlichen Erkrankungen der Atemwege und der Haut, zu chronischem Schmerz oder zu Autoimmunerkrankungen ausweiten kann. Obwohl in der Pathophysiologie des H4R noch viele Fragen offen sind, kristallisieren sich Asthma und atopische Dermatitis als potenzielle Indikationen für H4R-Liganden heraus.

 

Der H4R ist an der Chemotaxis vieler Immunzellen beteiligt, besonders bei Mastzellen und Eosinophilen (unter Chemotaxis versteht man die Beeinflussung der Bewegungsrichtung von Zellen über einen Konzentrationsgradienten von Botenstoffen, in diesem Fall die Anlockung über Entzündungsmediatoren). Außerdem beeinflusst er die Polarisierung von T-Zellen im Sinne einer Differenzierung, indem er das Gleichgewicht weg von pro-inflamma­torischen TH1-Zellen auf die Seite der anti-inflammatorischen TH2-Zellen verschiebt. Das bedeutet, dass die akute entzündliche allergische Reaktion zwar abnimmt; jedoch kommt es durch die nun folgende Freisetzung einer Vielzahl von Interleukinen zur Spätreaktion der humoralen Abwehr und häufig zur Chronifizierung der entzündlichen Reaktionen oder der Allergie.

 

Asthmamodelle in Nagetieren zeigten deutlich, dass die Aktivierung des H4R Lungenentzündung und bronchiale Hyperreaktivität reduzierte und zu einer vermehrten Expression von regulatorischen T-Zellen (Treg) führte. Die Gabe von H4R-Antagonisten senkte die Chemotaxis und die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren. Wenn der Zytokinspiegel normalisiert wird, nehmen allergische und asthmatische Reaktionen in der Lunge deutlich ab (7).

 

Schon 2003 wurde der erste selektive H4R-Antagonist, JNJ-7777120, publiziert. Obwohl das Indolamid aufgrund seiner geringen metabolischen Stabilität klinisch nicht eingesetzt werden kann und in manchen Modellen partial­agonistische Effekte zeigte, hat es sich zu einer wichtigen Referenzsubstanz in der Medizinischen Chemie und Pharmakologie etabliert. Die größte Sub­stanzklasse, die sowohl Agonisten als auch Antagonisten bietet, sind die 2-Aminopyrimidine, die unabhängig von mehreren Forschergruppen verfolgt werden (8).

 

Der erste und derzeit einzige H4R-Ligand, der sich bereits in klinischer Prüfung befindet, ist UR-63325 (Palau Pharma, Barcelona/Spanien). Der ebenfalls zur Klasse der Aminopyrimidine gehörende selektive H4R-Antagonist hatte in Tierstudien eine ausgeprägte anti-inflammatorische Wirkung gezeigt. In Asthmamodellen reduzierte er signifikant die bronchiale Hyperreagibilität und in Peritonitismodellen die Gewebeinfiltration. Erste klinische Studien zeigten eine gute Verträglichkeit und Kinetik. Momentan wird UR-63325 in Phase-II-Studien auf seine Wirksamkeit bei Asthma und allergischer Rhinitis geprüft.

 

Genauso wie H3R-Antagonisten könnten H4R-Liganden komplementär zu H1R-Antihistaminika in die Therapie von chronisch-entzündlichen und allergischen Erkrankungen einziehen (Abbildung 2). Während H1R-Antagonisten die allergische Sofortreaktion hemmen und somit nur in der Sensibilisierungsphase chronisch-entzündlicher Erkrankungen wirken, ist der H4R ein wichtiger Modulator auf T-Zellen. Er reguliert hier die Ausschüttung verschiedener Interleukine und anderer Entzündungsmediatoren in der Spätphase. Wenn Histamin die allergische Reaktion entfacht, erhalten T-Zellen als Effektorzellen diese Reaktion. In einem Mausmodell für akutes Asthma konnte gezeigt werden, dass die Kombination des H1R-Antagonisten Mepyramin mit dem H4R-Antagonisten JNJ-7777120 synergistisch gegen die Akkumulation der Eosinophilen im Bronchialgewebe wirkt (7).

 

Ein weiteres mögliches Indikationsgebiet ist der Juckreiz (Pruritus), der bei vielen allergischen Reaktionen und chronischen Hauterkrankungen, vor allem der atopischen Dermatitis, auftritt. Durch H1R-Antagonisten alleine kann er nicht ausreichend gelindert werden. Dies könnte in Zukunft durch Kombination mit einem H4R-Liganden gelingen.

 

Bislang hatte man vermutet, dass Pruritus hauptsächlich durch Degranulation von Mastzellen und damit Freisetzung von Histamin verursacht wird. Vor Kurzem abgeschlossene präklinische Studien machten jedoch deutlich, dass der H4R nicht nur auf Immunzellen, sondern auch auf peripheren Nervenfasern exprimiert wird. Mit der Verbindung 48/80 konnte man Nervenfasern auf direktem Weg aktivieren und Juckreiz erzeugen. Dieser Reiz wurde mit H4R-Antagonisten erfolgreich gehemmt.

 

Das bedeutet: Die Wirksamkeit von H4R-Antagonisten könnte nicht durch Entzündungshemmung, sondern durch die Reduktion des Reizes selbst über neuronale H4R entstehen. In diesem Bereich sind H3R und H4R vermutlich sehr eng miteinander verknüpft und beeinflussen oder kontrollieren ihre Effekte gegenseitig. Dies könnte auch erklären, dass strukturell verschiedene H3R- und H4R-Liganden in Tiermodellen akuten und/oder neuropathischen Schmerz hemmen. Allerdings sind die Ergebnisse dieser Studien noch widersprüchlich, und die Schmerzhemmung muss weiter untersucht werden (9, 10).

 

Neue Blockbuster?

 

Seit ihrer Entdeckung haben sich H3R und H4R zu Zielstrukturen für neue Arzneistoffe entwickelt, die in viele neuronale, entzündliche oder immunologische Erkrankungen eingreifen. Die ersten H3R-Antagonisten stehen für recht diverse Indikationen kurz vor der Zulassung, während H4R-Liganden gerade die erste Schwelle vom Labor zur Klinik überwunden haben. Sie könnten künftig nicht nur als Ergänzung zu den bekannten H1R- und H2R-Antagonisten fungieren, sondern eigenständige Generationen klinisch erfolgreicher Arzneistoffe und damit neuartige Wirkstoffklassen darstellen (11). /


Literatur

  1. Hill, S. J., et al., International union of pharmacology. XIII. Classification of histamine receptors. Pharmacol. Rev. 49 (1997) 253.
  2. Yu, F., Bonaventure, P., Thurmond, R. L., The future antihistamines: histamine H3 and H4 receptor ligands. In: Thurmond, R. L. (Hrsg.), Histamine in Inflammation. Landes Bioscience and Springer Science + Business Media 2010, S. 125-140.
  3. Leurs, R., et al., En route to new blockbuster anti-histamines: surveying the offspring of the expanding histamine receptor family. Trends Pharmacol. Sci. 32 (2011) 250-257.
  4. Schwartz, J. C., The histamine H3 receptor: from discovery to clinical trials with pitolisant. Br. J. Pharmacol. 163 (2011) 713-721.
  5. Sander, K., Kottke, T., Stark, H., Histamine H3 receptor antagonists go to clinics. Biol. Pharm. Bull. 31 (2008) 2163-2181.
  6. Berlin, M., Boyce, C. W., de Lera Ruiz, M., Histamine H3 receptor as drug discovery target. J. Med. Chem. 54 (2011) 26-53.
  7. Thurmond, R. L., Gelfand, E. W., Dunford, P. J., The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat. Rev. Drug Discov. 7 (2008) 41-53.
  8. Engelhardt, H., et al., A new generation of anti-histamines: histamine H4 receptor antagonists on their way to the clinic. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 12 (2009) 628-643.
  9. Mommert, S., et al., The role of the histamine H4 receptor in atopic dermatitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 11 (2011) 21-28.
  10. Smuda, C., Bryce, P. J., New developments in the use of histamine and histamine receptors. Curr. Allergy Asthma Rep. 11 (2011) 94-100.
  11. Tiligada, E., et al., Histamine H3 and H4 receptors as novel drug targets. Expert Opin. Investig. Drugs 18 (2009) 1519-1531.

Interessenkonflikt: Diese Arbeit wurde unterstützt durch die EU-COST-Aktion BM0806. Holger Stark ist Miterfinder des hier erwähnten Arzneistoffs Pitolisant.


Die Autoren

Kerstin Sander studierte Pharmazie an der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt am Main, mit einem Forschungsaufenthalt an der Universidad de Granada, Spanien. Nach ihrer Approbation als Apothekerin (2006) arbeitete sie als Wissenschaftliche Mitarbeiterin im Arbeitskreis von Professor Dr. Holger Stark erfolgreich im Bereich der Medizinischen Chemie auf dem Gebiet der Ligandenentwicklung für Histamin-H3- und -H4-Rezeptoren. Nach der Promotion 2010 wechselte sie an das University College London, UK, Institutes of Neurology and Nuclear Imaging, in den nuklearmedizinischen Bereich.

 

Holger Stark studierte Pharmazie an der Freien Universität Berlin und erhielt 1987 die Approbation als Apotheker. 1991 folgte die Promo­tion in Medizinischer Chemie bei Professor Dr. Walter Schunack. 1999 habilitierte Stark sich über neue Liganden des Dopamin-D3-Rezeptors. Seit 2000 ist er Professor für Pharmazeutische/Medizinische Chemie an der Goethe-Universität, Frankfurt/Main, und arbeitet neben der Entwicklung neuer Liganden für Neurotransmitter an der Beeinflussung verschiedener Stufen der Lipid-­Sig­nal­kas­kade. Stark ist Geschäftsführender Direktor des Instituts, Vorsitzender der DPhG-Landesgruppe Hessen und Herausgeber des Archivs der Pharmazie, Chemistry in Life Sciences.

 

Professor Dr. Holger Stark

Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt am Main

h.stark@pharmchem.uni-frankfurt.de


In memoriam

Meinem Lehrer und Freund Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. Walter Schunack (geboren 21. März 1935, gestorben 6. April 2011) in Dankbarkeit. HSt


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Beitrag erschienen in Ausgabe 32/2011

 

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