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Neu auf dem Markt: Zwei Neulinge im Juli 2011

PHARMAZIE

 
Neu auf dem Markt

Zwei Neulinge im Juli 2011


Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand / Sativex® und Nulojix® heißen zwei neue Präparate, die seit vergangenem Monat verfügbar sind. Erstgenanntes ist das erste Medikament auf Cannabis-Basis, das in Deutschland eine Zulassung erhielt. Das zweite Mittel enthält ein Immunsuppressivum und soll der Abstoßung von Nierentransplantaten vorbeugen.

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Etwa 50 Kliniken in Deutschland transplantieren Organe, weitaus am häufigsten sind es Nieren. Nach Angaben der Deutschen Stiftung Organtransplantation (DSO) wurden 2010 genau 2272 Nieren nach postmortaler Organspende und 665 nach einer Lebendspende transplantiert. Zurzeit warten rund 8000 Patienten auf ein Spenderorgan. Nach einer Transplantation bekommen die Patienten dauerhaft Immunsuppressiva, damit die fremde Niere nicht abgestoßen wird. Seit Mitte Juli steht dafür ein neues Medikament zur Verfügung.




Fertigarzneimittel auf der Basis von Cannabis können hierzulande mittlerweile eine Zulassung erhalten. Die Ärzte müssen sie aber auf einem BtM-Rezept verordnen.

Foto: Fotolia/Marcus Kretschmar


Belatacept

 

Das Fusionsprotein Belatacept (Nulojix® 250 mg, Bristol-Myers Squibb) wird angeboten als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Immunsuppressivum wird zusammen mit Corticosteroiden und einer Mycophenolsäure (MPA) zur Verhinderung der Organabstoßung nach Nierentransplantation angewendet. Zusätzlich soll in der ersten Woche nach der Operation ein Interleukin-2-Rezeptor­antagonist gegeben werden.

 

Belatacept ist ein lösliches Fusionsprotein, das mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen wird. Es besteht aus der modifizierten extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens (CTLA-4) und einem Teil der Fc-Domäne des humanen Immunglobulin-G1-Antikörpers (modifiziertes CTLA-4-Ig). Belatacept wirkt auf T-Zellen des Immunsystems als »Kostimulationsblocker«. Dies ist essenziell für die Wirksamkeit, denn aktivierte T-Zellen sind die vorwiegenden Träger der Immunantwort gegen die »fremde« Niere. Belatacept bindet an die Rezeptormoleküle CD80 und CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen, verhindert in der Folge die CD28-vermittelte Kostimulation von T-Zellen und damit deren Aktivierung. Auf diese Weise trägt es zur Vorbeugung einer Transplantatabstoßung bei.

 

Belatacept wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht (KG) des Patienten. In der Einleitungsphase wird eine Dosis von 10 mg/kg KG am Tag 1 (Transplan­tationstag oder der Tag davor) und dann an den Tagen 5, 14 und 28 verabreicht. Zwei weitere Dosen folgen nach jeweils vier Wochen. Ab Ende der 16. Woche beginnt die Erhaltungsphase; jetzt bekommt der Patient alle vier Wochen 5 mg/kg KG. Die Halbwertszeit des Proteins ist mit acht bis zehn Tagen lang. Dies ist vor allem zu beachten, wenn der Arzt das Immunsuppressivum wechseln will.


Tumore nach Transplantation

Als lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder, PTLD) werden Lymphom-artige Erkrankungen bezeichnet, die nach einer Organ- oder Stammzelltransplantation auftreten können. Das Spektrum reicht von gutartigen Vermehrungen der T- und B-Lymphozyten bis zu malignen Lymphomen. Als Ursachen gelten die Immunsuppression und das Epstein-Barr-Virus.


Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in zwei Phase-III-Studien mit mehr als 1200 Patienten mit Nierentransplantation geprüft. Verglichen wurden zwei Dosis-Regimes von Belatacept mit Ciclosporin A. Alle Patienten erhielten in der ersten Woche nach der Operation zusätzlich Corticosteroide, Mycophenolsäure und den Interleukin-2-Rezeptorantagonisten Basiliximab. Hauptzielkriterien waren der Anteil der Patienten, die mit funktionsfähiger transplantierter Niere überlebten, und die Nierenfunktion. Zudem wurde die Zahl der Abstoßungsreaktionen innerhalb eines Jahres nach Transplantation erfasst. Beide Belatacept-Dosierungen waren vergleichbar wirksam, aber die Verträglichkeit im weniger intensiv dosierten Studienarm war besser (die folgenden Daten beziehen sich auf dieses Dosis-Regime).




Etwa 50 Kliniken in Deutschland transplantieren Organe, weitaus am häufigsten sind es Nieren.

Foto: Fotolia/horizont 21


Generell verbesserte das neue Medikament das Überleben von Patienten und Organ, in der ersten Studie kam es aber häufiger zu Abstoßungen. Hier überlebten 97 Prozent der Patienten unter Belatacept mit funktionierender Niere, verglichen mit 93 Prozent unter Ciclosporin. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hatten 54 Prozent der Patienten unter Belatacept versus 78 Prozent unter Ciclosporin A. Allerdings erlitten 17 Prozent unter dem neuen Medikament innerhalb eines Jahres eine Organabstoßung, unter Ciclosporin nur 7 Prozent.

 

In der zweiten Studie überlebten mit Belatacept 89 versus 85 Prozent (Ciclosporin) der Patienten mit funktionierender Niere. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hatten 77 versus 85 Prozent. Die Abstoßungsraten waren mit 18 und 14 Prozent ähnlich.

 

Die Liste der häufigsten schweren Nebenwirkungen ist lang: Harnwegs-infektion, Infektion mit Cytomegalie-viren, Fieber, erhöhte Blutwerte von Kreatinin, das als Marker für Nierenprobleme gilt, Nierenbeckenentzündung, Durchfall und Erbrechen, schlecht funktionierendes Transplantat, Leukopenie, Lungenentzündung, Basalzellkarzinom, Anämie und Dehydratation.

 

Das neue Medikament ist kontraindiziert bei Patienten, die noch keinen Kontakt mit dem Epstein-Barr-Virus hatten. Diese hatten ein erhöhtes Risiko, eine sogenannte Posttransplantations-Lymphoproliferationsstörung (PTLD) zu bekommen (siehe Kasten). Die PTLD trat unter Belatacept ohnehin häufiger auf als unter Ciclosporin.

 

Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat das neue Immunsuppressivum zugelassen, obwohl es in den Studien nach einem Jahr mehr akute Abstoßungsreaktionen gab als unter Ciclosporin A. Dies verringerte jedoch nicht die Überlebensrate von Patienten und Organen nach drei Jahren. Zudem ist Belatacept weniger nierentoxisch als andere nach Transplantation eingesetzte Immunsuppressiva.

 

Belatacept ist nicht zugelassen für Patienten nach Lebertransplantation. In einer Phase-II-Studie mit 250 Patienten, die das neue Medikament oder Tacrolimus erhielten, waren die Sterblichkeit und auch die Rate der Transplantatabstoßungen in den Studienarmen mit Belatacept erhöht.

Vorläufige Bewertung: Schrittinnovation



Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)

Grafiken: Wurglics, Frankfurt am Main


Neuer Modulator am Endocannabinoid-System

 

Schon seit 1998 ist es Ärzten möglich, Patienten auf Betäubungsmittelrezept den Cannabis-Hauptwirkstoff Tetra-hydrocannabinol zu verordnen. Die Kassen mussten die Kosten dafür aber nicht übernehmen. Eine Änderung des Betäubungsmittelgesetzes hat es möglich gemacht, dass Fertigarzneimittel auf Cannabis-Basis eine Zulassung erhalten und die Kassen die Kosten jetzt übernehmen müssen.

 

Seit Anfang Juli ist mit Sativex® Spray zur Anwendung in der Mundhöhle (Almirall Hermal GmbH) das erste Medikament auf Cannabis-Basis, das in Deutschland zugelassen wurde, auf dem Markt. Darin sind zwei Wirkstoffe, die aus Cannabis-sativa-Pflanzen gewonnen werden, im Verhältnis 1:1 enthalten: Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). Ein Sprühstoß (100 Mikroliter Spray) enthält 2,7 mg Delta-9-THC, 2,5 mg CBD und 40 mg Alkohol.




Cannabidiol

Schätzungen zufolge entwickeln etwa 80 Prozent der MS-Patienten im Verlauf ihrer Erkrankung eine Spastik. Bisher verordneten Ärzte dagegen Muskelrelaxanzien wie Baclofen und Tizanidin oder Antiepileptika wie Gabapentin und Clonazepam. Das neue Betäubungsmittel Sativex ist zugelassen als Add-on-Therapeutikum für Multiple-Sklerose-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik, die nicht angemessen auf eine andere antispastische Arzneimitteltherapie angesprochen haben und die während eines Anfangstherapieversuchs mit dem Spray erheblich davon profitierten. In Phase-III-Studien hat man he-rausgefunden, dass längst nicht alle Patienten auf die Behandlung mit dem Spray ansprechen.

 

Von 572 Patienten sprachen im ersten Abschnitt einer zweiteiligen Phase-III-Studie insgesamt 241 Patienten nach vier Wochen auf die Therapie an. Response war definiert als Reduktion von mindestens 20 Prozent auf der numerischen Ratingskala (NRS) für das Spastiksymptom mit einer durchschnittlichen Veränderung gegenüber dem Beginn der Behandlung von minus 3 Punkten. Auf dieser Skala von 0 (= keine Beschwerden) bis 10 (= schwerstmögliche Beschwerden) Punkten geben die Patienten das durchschnittliche Niveau ihrer mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptome an. Die genannten 241 Patienten verbesserten sich von 7 auf 3,8 Punkte und qualifizierten sich damit auch für den zweiten Teil der Studie. Über zwölf Wochen erhielten sie darin doppelblind und randomisiert entweder weiterhin Sativex oder Placebo. Die Patienten der Verumgruppe behielten die Verbesserung der Spastiksymptome bei. Im Gegensatz dazu verschlechterten sich die Patienten unter Placebo wieder zum Zustand vor der vierwöchigen Anfangsbehandlung.

 

Die in dem Oromukosalspray enthaltenen Cannabinoide werden schnell über die Mundschleimhaut aufgenommen. Nach vier Sprühstößen sind sowohl THC als auch CBD innerhalb von 15 Minuten im Plasma nachweisbar. In einer Titrationsphase ist zunächst die optimale Dosis zu ermitteln. Diese sollten die Patienten in der Erhaltungsphase beibehalten und je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit über den Tag verteilen. In klinischen Studien betrug die mittlere, von MS-Patienten benötigte Dosis acht Sprühstöße pro Tag. Mehr als zwölf Sprühstöße pro Tag werden in der Fachinformation nicht empfohlen.

 

Generell sollten die Patienten das Spray an verschiedenen Stellen des Mundhöhlenbereichs anwenden und bei jeder Verwendung den Ort der Anwendung wechseln. Das pharmazeutische Personal sollte zudem den Hinweis geben, dass es bis zu zwei Wochen dauern kann, bis die optimale Dosierung gefunden wird und dass Nebenwirkungen während dieser Zeit auftreten können. Am häufigsten ist Schwindel, auch Müdigkeit trat in Studien sehr häufig auf. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel aber nur schwach und klingen nach einigen Tagen ab. Laut Fachinformation ist die Entwicklung einer Abhängigkeit von Sativex unwahrscheinlich. Es wurde keine Erhöhung der täglichen Dosierung bei Langzeitanwendung beobachtet. Zudem hat das abrupte Absetzen nicht zu einem einheitlichen Muster oder Zeitprofil von Entzugserscheinungen geführt.


Warum wirken Cannabinoide bei MS?

Als Teil des menschlichen Endocannabinoid-Systems sind Cannabinoid-Rezeptoren an den Nervenenden zu finden, wo sie an der Regulation der synaptischen Funktion mitwirken. Schon seit Längerem weiß man, dass das körpereigene Cannabinoid-System bei spastischen Störungen verändert ist, offenbar fehlt es an Endocannabinoiden. Mit den Inhaltsstoffen aus der Hanfpflanze lässt sich dieses Defizit wieder ausgleichen. THC und CBD binden an die Cannabinoid-Rezeptoren. Das verbessert die Regulation von Nervenimpulsen, was letztlich eine Verringerung der Spastik bewirkt. Beispielsweise linderten Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten bei tierexperimentellen Modellen von MS und Spastik die Steifigkeit der Gliedmaßen und verbesserten die Motorik.


Sativex ist in der Stillzeit kontraindiziert, da die Cannabinoide in die Muttermilch übergehen. Kontraindiziert ist das Spray unter anderem auch bei einer bekannten oder vermuteten Anamnese oder Familienanamnese von Schizophrenie. In der Schwangerschaft sollte das Spray auch nicht zum Einsatz kommen, es sei denn, die Vorteile der Behandlung überwiegen die möglichen Gefahren für den Fötus beziehungsweise Embryo. Die Anwendung von Sativex wird auch bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf- Erkrankungen nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Hypnotika, Sedativa und Arzneimitteln mit möglicherweise sedierender Wirkung, da es zu einer additiven sedierenden und muskelrelaxierenden Wirkung kommen kann.

 

Das Spray ist bis zum Anbruch im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius zu lagern. Sobald die Sprühflasche geöffnet und verwendet wird, ist dies nicht mehr notwendig. Der Patient kann das Spray dann bei Temperaturen bis maximal 25 Grad Celsius lagern. /

Vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Kommentar: Zwei Schrittinnovationen

Beide neuen Arzneimittel sind Schrittinnovationen. Das Fusionsprotein Belatacept ist im Prinzip nichts Neues. Wie bei Abatacept (Orencia®), das Bristol-Myers Squibb im Jahr 2007 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eingeführt hat, ist auch Belatacept ein Fusionsprotein, das gentechnologisch aus den gleichen Bestandteilen hergestellt und auch als Kostimulations­blocker eingesetzt wird. Neu ist die Indikation: Verhinderung der Organabstoßung, was die Klassifi-zierung als Schrittinnovation rechtfertigt.

 

Beim Sativex® Spray ist der Innovationswert primär darin zu suchen, dass erstmals ein zu- gelassenes Arzneimittel auf Cannabis-Basis zur Verfügung steht. Bisher, genauer gesagt seit 1998, durfte nur Tetrahydrocanna- binol rezeptiert werden. Der klinische Nutzen ist allerdings eher bescheiden, was allein darin sichtbar wird, dass die europäische Zulassungsbehörde EMA die Zulassung erst im zweiten Anlauf erteilt hat.

 

Professor Dr. Hartmut Morck


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Beitrag erschienen in Ausgabe 31/2011

 

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