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Arzneimittelrücknahmen: Rückrufe im Rückblick











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Arzneimittelrücknahmen

Rückrufe im Rückblick


Von Manfred Schubert-Zsilavecz / Zahlreiche innovative Arzneistoffe der vergangenen 50 Jahre haben die Therapiemöglich­keiten für eine Vielzahl von Indikationen verändert. Die Erfolge bei der Entwicklung innovativer Arzneistoffe dürfen nicht darüber hinwegtäuschen, dass mehrere Dutzend zugelassener Arzneimittel wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von den Märkten zurückgezogen werden mussten.

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Ein besonders tragisches Beispiel für die Rücknahme eines zugelassenen Arzneistoffes stellt zweifelsfrei der Fall des Thalidomids dar (mehr zu Contergan® im Ressort Wirtschaft und Handel). Die negativen Folgen der Anwendung dieses Arzneimittels haben in Deutschland und weltweit zu einer Verschärfung der Zulassungsregularien geführt und damit die Sicherheitsanforderungen an neue Wirkstoffe signifikant erhöht. Ungeachtet dieser Tatsache kommt es dennoch auch heute immer wieder zu Rückrufen von Arzneimitteln mit erheblichen wirtschaftlichen und therapeutischen Konsequenzen. Eine (unvollständige) Übersicht von Arzneistoffen, die in den letzten Jahren vom Markt genommen wurden, zeigt die Tabelle unten.




Manchmal stellt sich erst nach längerer klinischer Anwendung heraus, dass ein Arzneimittel unerwünschte Wirkungen besitzt, mit denen niemand gerechnet hatte.

Foto: Fotolia/nik


Neben anderen Ursachen sind vor allem die Verlängerung der QT-Zeit und Lebertoxizität als wichtigste Gründe für das Scheitern eines zugelassenen Arzneistoffes zu nennen. Als Beispiel für eine Gruppe von Arzneistoffen mit arrhythmogenen Eigenschaften sind Astemizol, Cisaprid, Grepafloxacin und Terfenadin zu nennen, die in den verschiedensten Indikationsgebieten eingesetzt wurden. Bemerkenswert ist auch der Fall des Altarzneistoffes Clobutinol, welcher erst vor wenigen Jahren seine Zulassung verloren hat.

 

50 Jahre am Markt, doch nicht sicher

 

Clobutinol ist ein synthetisches Antitussivum für die Kurzzeitbehandlung von Reizhusten. Der Wirkstoff wurde seit seiner Einführung im Jahr 1961 millionenfach eingesetzt. Im Jahr 2004 wurde der Fall eines Jugendlichen mit einem Long-QT-Syndrom (LQT) publiziert, der nach Einnahme von Clobutinol eine Synkope und Torsades de pointes (TdP) entwickelte. Daraufhin wurden präklinische Untersuchungen zur Frage des torsadogenen Potenzials von Clobutinol durchgeführt, die zeigten, dass Clobutinol dosisabhängig zu einer Blockade von kardialen hERG-Kanälen führt, spannungsaktivierten, einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanälen in Herzmuskelzellen. Im Rahmen eines Verlängerungsverfahrens für ein Clobutinol-haltiges Arzneimittel wurden als Auflage Ergebnisse aus präklinischen und klinischen Untersuchungen zu Fragen der QT-Zeitverlängerung eingefordert. In klinischen Studien mit Clobutinol an gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich eine deutliche Verlängerung des QT-Intervalls, die aufgrund der präklinischen Ergebnisse und der verfügbaren Datenlage in diesem Ausmaß nicht zu erwarten war. Damit zeigte sich deutlich, dass die verfügbaren Nebenwirkungsdaten die QT-Zeitproblematik nicht adäquat abbildeten. Insgesamt war bei diesem alten Wirkstoff und dessen OTC-Status von einem erheblichen under-reporting auszugehen. Die jetzt verfügbaren klinischen Daten belegen eine deutliche dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls nach Clobutinoleinnahme bei gesunden Patienten bereits bei therapeutischer Dosierung.


Marktrücknahmen der letzten Jahre (Auswahl)

Jahr Arzneistoff Indikation Grund für die Marktrücknahme/Ruhen der Zulassung et cetera 
1978 Phenformin Diabetes mellitus Lactatacidose 
1982 Benoxaprofen Entzündungen, Rheuma Hepatotoxizität 
1983 Phenacetin Schmerzen Nierenschäden 
1986 Nomifensin Depressionen Hämolytische Anämie 
1991 Encainid Herzrhythmusstörungen Erhöhung der Mortalität 
1992 Temafloxacin Infektionen Hämolytische Anämie, renale und hepatische Dysfunktionen 
1997 Fenfluramin Adipositas Valvulopathie 
1997 Dexfenfluramin Adipositas Valvulopathie 
1997 Terfenadin Allergien Interaktionen, Ventrikuläre Arrythmien, QT-Zeitverlängerung und TdP 
1998 Mibefradil Bluthochdruck Interaktionen, kardiale Ereignisse 
1998 Bromfenac Entzündungen, Rheuma Hepatotoxizität 
1999 Astemizol Allergien Interaktionen, Ventrikuläre Arrythmien, QT-Zeitverlängerung und TdP 
1999 Grepafloxacin Infektionen Ventrikuläre Arrythmien, QT-Zeitverlängerung und TdP 
2000 Troglitazon Diabetes mellitus Hepatotoxitität 
2000 Cisaprid Refluxösophagitis Interaktionen, ventrikuläre Arrythmien 
2000 Alosetron Reizdarmsyndrom Ischämische Colitis, Obstipation 
2001 Rapacuronium Anästhesie Bronchospasmen 
2001 Cerivastatin Hypercholesterinämie Rhabdomyolyse 
2002 Kava Kava Angst- und Spannungszustände Hepatotoxizität 
2004 Dofetilid Herzrhythmusstörungen Interaktionen, QT-Zeitverlängerung und TdP 
2004 Rofecoxib Entzündungen, Rheuma Erhöhung der Herzinfarkt- und Schlaganfallrate 
2005 Valdecoxib Entzündungen, Rheuma Erhöhung der Herzinfarktrate, Hautreaktionen 
2005 Thioridazin Psychosen QT-Zeitverlängerung und TdP 
2006 Ximelagatran Prävention thromboembolischer Ereignisse Hepatotoxiztät 
2007 Clobutinol Reizhusten Ventrikuläre Arrythmien, QT-Zeitverlängerung und TdP 
2008 Rimonabant Adipositas Gefahr psychiatrischer Störungen wie Depressionen 
2009 Efalizumab Chronische Psoriaris vom Plaque-Typ Progressive multifokale Leukoenzephalopathie 
2010 Sitaxentan PAH Hepatotoxizität 
2010 Sibutramin Adipositas Herz-Kreislauf-Probleme 

In der Indikation von Clobutinol war ein derartiges kardiales Risiko medizinisch nicht vertretbar. Weiterhin galt es zu berücksichtigen, dass es für die Behandlung von Reizhusten therapeutische Alternativen gibt. Gemäß der internationalen Richtlinie ICH-E14: »Clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential of non-antiarrhythmic drugs« haben Arzneimittel, die das QT-Intervall um weniger als 5 ms verlängern, kein torsadogenes Potenzial. Arzneimittel, die das QTc-Interval um über 20 ms verlängern, haben gemäß der Richtlinie jedoch ein erheblich erhöhtes arrhythmogenes Potenzial. Umfangreiche präklinische Untersuchungen stellen heute sicher, dass keine oder nur mehr im Ausnahmefall Arzneimittel mit arrhythmogenem Potenzial zugelassen werden. Als problematisch muss jedoch eine Reihe von Altarzneistoffen angesehen werden, von denen mittlerweile bekannt ist, dass sie die QT-Zeit erheblich verlängern.

 

Lebertoxizität ein Hauptgrund

 

Als Beispiele für Arzneistoffe, die wegen Lebertoxizität vom Markt genommen werden mussten, sind an dieser Stelle beispielhaft Ximelagatran, Troglitazon und als besonders aktuelles Beispiel Sitaxentan zu nennen. Ximelagatran war der erste Vertreter der oral applizierbaren direkten Thrombininhibitoren, der 2004 zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatz-Operation zugelassen wurde. Daneben wurde auch der aktive Metabolit Melagatran als Injek­tionslösung angeboten. Bereits 2005 weist die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft auf schwere Leberfunktionsstörungen hin, die bei der Anwendung des Arzneimittels zur Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Operationen gemeldet worden waren.




Nicht alle Effekte eines Wirkstoffs lassen sich im Reagenzglas oder am Rechner simulieren. Viele zeigen sich erst bei einer breiten Anwendung. Nicht alle Wirkungen sind erwünscht.

Foto: Fotolia/Raths


Angesichts des unkalkulierbaren Risikos für weitere Leberschäden teilte der Hersteller AstraZeneca im Februar 2006 die Marktrücknahme der Medikamente beziehungsweise die Einstellung von weiteren klinischen Prüfungen mit. Am Beispiel von Ximelagatran wurde einmal mehr deutlich, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei der Zulassung nicht immer ausreichend erforscht sind. Es ist daher dringend erforderlich, dass Ärzte und Apotheker neue Medikamente als solche wahrnehmen und das Auftreten von UAW mit höchster Aufmerksamkeit registrieren.

 

Auch Phytopharmaka betroffen

 

Kava-Kava-haltige Arzneimittel wurden insbesondere in Deutschland im Rahmen der Selbstmedikation zur Behandlung von nervösen Angst- und Spannungszuständen eingesetzt. Im Jahr 2002 lagen dem BfArM mehr als 40 Einzelfallberichte aus Deutschland über großteils schwerwiegende Leberschäden vor, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Kava-Kava- oder Kavain-haltigen Arzneimitteln aufgetreten waren. Es gab Hinweise da­rauf, dass die Leberschäden relativ häufiger und schwerer bei höheren Dosierungen auftraten. In sechs Fällen war es zu einem so fulminanten Leberversagen gekommen, dass eine Lebertransplantation notwendig wurde. Drei Patienten starben an den Folgen des Leberschadens. Dies führte sehr schnell zu einer Untersagung des Inverkehrbringens von Kava-Kava-Arzneimitteln durch das BfArM.

 

Das Ende einer Wirkstoffklasse

 

Die Einführung der Wirkstoffklasse der selektiven PPARγ-Agonisten (Insulinsensitizer) zur Behandlung des Diabetes mellitus vom Typ 2 stand von Beginn an unter einem schlechten Stern. Troglitazon erhielt in vielen Ländern – so auch in Deutschland – wegen seiner hepatotoxischen Eigenschaften keine Zulassung. Auch die Nachfolgersubstanzen (Schrittinnovationen) stehen mittlerweile vor dem Aus, allerdings aus anderen Gründen. Auf der Grundlage einer Anordnung des BfArM darf Rosiglitazon seit November 2010 nicht mehr vertrieben werden. Damit wurde die Einschätzung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA bestätigt, wonach die Anwendung dieses oralen Antidiabetikums mit einem nicht vertretbaren kardiovaskulären Risiko einhergeht. Einen wohl endgültigen Rückschlag erfuhr die gesamte Wirkstoffklasse durch Hinweise aus Tierversuchen sowie klinischen und epidemiologischen Studien auf ein erhöhtes Risiko von Blasentumoren bei der Anwendung von Pioglitazon. Eine durch die französische Gesundheitsbehörde initiierte epidemiologische Studie, deren Ergebnisse im Juni 2011 veröffentlicht wurden, zeigte ein signifikant leicht erhöhtes Risiko für Blasentumoren. Aufgrund dieser Ergebnisse hat die französische Behörde als Sofortmaßnahme die weitere Verschreibung von Pioglitazon untersagt. Auch das BfArM empfiehlt, dass Mediziner keine neuen Patienten mehr auf Pioglitazon einstellen sollen, was de facto das Ende der Ära der Insulinsensitizer bedeutet.

 

Ein besonders aktuelles Beispiel für einen Arzneistoff, der wegen Lebertoxizität vom Markt genommen werde musste, stellt der Wirkstoff Sitaxentan dar. Der Endothelinrezeptorantagonist wurde zur Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) in der WHO Klasse III zur Verbesserung der körperlichen Aktivität zugelassen. Bereits seit der Marktzulassung war bekannt, dass die Anwendung von Sitaxentan mit dem Risiko einer Lebertoxizität verbunden ist. Aus diesem Grund war die Anwendung von Sitaxentan bei Patienten mit leichten bis schweren Leberfunktionsstörungen oder erhöhten Aminotransferase-Werten kon­traindiziert. Aufgrund von Todesfällen und der Tatsache, dass die Leberschädigungen mit nicht erkennbaren Risikofaktoren assoziiert waren beziehungsweise auch mit regelmäßigen Routinekontrollen nicht ausgeschlossen werden konnten, kam es im Herbst 2010 – insbesondere wegen der Verfügbarkeit therapeutischer Alternativen – zur freiwilligen Rücknahme des entsprechenden Medikaments.

 

Erhöhte Herz-Kreislauf-Risiken

 

Auch Herz-Kreislauf-Probleme als UAW sind nicht selten Grund für eine Marktrücknahme. Die Entscheidung des Unternehmens MSD für die freiwillige Rücknahme des selektiven COX-2-Hemmers Rofecoxib, ein Arthritis- und Akutschmerzmittel, basierte auf Drei-Jahres-Daten aus einer pro­spektiven, randomisierten, placebokon­trollierten klinischen Studie, der sogenannten APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX®)-Studie. Mit dieser Studie, die gestoppt wurde, sollte die Wirksamkeit von 25 mg Rofecoxib bei der Verhinderung des Wiederauftretens von Kolonpolypen bei Patienten, die bereits Kolonadenoma hatten, untersucht werden. Bei dieser Studie wurde ein erhöhtes relatives Risiko bestätigter kardiovaskulärer Ereignisse, zum Beispiel von Herzinfarkten und Schlaganfällen, beginnend nach dem 18. Monat der Behandlung bei Patienten, die Rofexocib eingenommen haben, im Vergleich zu denjenigen, welche mit Placebo behandelt wurden, beobachtet. Die Ergebnisse der ersten 18 Monate der APPROVe-Studie zeigten jedoch kein erhöhtes Risiko für bestätigte kardiovaskuläre Ereignisse unter Rofexocib. Ungeachtet dessen wurde der Arzneistoff vom Markt genommen, nicht zuletzt wohl auch deshalb, weil Alternativen (Celecoxib, Etoricoxib) zur Verfügung stehen.

 

Anfang Oktober 2004 kam mit Efalizumab ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper auf den Markt, der wie die Biologicals Etanercept, Infliximab oder Adalimumab Entzündungsreaktionen dämpft. Zugelassen war der Antikörper zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA (Psoralen plus UV-A-Licht) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Efalizumab greift in die Immun­reaktion ein, indem es sich direkt gegen Th1-Lymphozyten richtet, welche eine Hauptrolle im Entzündungsprozess spielen. Im Februar 2009 informierte Merck-Serono Ärzte darüber, dass die EMA das Ruhen der Zulassung für den Antikörper aufgrund von Sicherheitsbedenken empfiehlt. Begründet wurde dieser Schritt mit drei virologisch bestätigten Fällen und einem Verdachtsfall einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) bei Patienten mit chronischer Psoriasis vom Plaque-Typ, die ohne Unterbrechung mehr als drei Jahre lang mit dem Antikörper behandelt worden waren. Zusätzlich zur PML wurde Efalizumab mit anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.




Die Nebenwirkungen von Thalidomid haben zu einer Verschärfung der Zulassungsregularien und der Sicherheitsanforderungen an neue Arzneistoffe geführt.

Foto: picture-alliance



Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass Marktrücknahmen auch in Zukunft nicht verhindert beziehungsweise gänzlich ausgeschlossen werden können. Umfassende präklinische und klinische Prüfprogramme, welche den aktuellen Stand der Wissenschaft reflektieren, können allerdings zu einer Optimierung der Zulassungsverfahren beitragen und zu einer Erhöhung der Sicherheit neuer Arzneistoffe führen. Darüber hinaus ist der verantwortungsvolle Einsatz von neuen Arzneimitteln unter besonderer Berücksichtigung etwaiger Risiken für UAW eine zentrale Aufgabe von Ärzten und Apothekern. /


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Beitrag erschienen in Ausgabe 30/2011

 

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