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Klinische Studien: Wie Humanarzneimittel geprüft werden

TITEL

 
Klinische Studien


Wie Humanarzneimittel geprüft werden


Von Susanne Heinzl / Jedes Arzneimittel, das neu auf den Markt kommt, hat eine umfangreiche klinische Prüfung erfolgreich bestanden. Auch für eine Indikationserweiterung muss der pharmazeutische Unternehmer Studien vorlegen. Das Studienprogramm reicht von Phase I bis IV. Was hinter diesen Begriffen steckt, erklärt der Titelbeitrag.

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Den gesetzlichen Rahmen für die Arzneimittelprüfung legt das Arzneimittelgesetz (AMG) von 1976, zuletzt geändert durch die 15. Novelle von 2009, fest. Dazu kommt eine Vielzahl europäischer Leitlinien, die im Zulassungsverfahren eines Arzneimittels zu beachten sind. Auch Apotheker in öffentlichen Apotheken werden immer wieder mit klinischen Studien konfrontiert, die ihnen die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines neuen Medikaments nahebringen sollen. Ein Überblick über die Phasen der klinischen Prüfung und deren Aussagekraft sowie über diverse Studientypen hilft bei der Einordnung und Bewertung einer Studie.

 

Vor 50 Jahren nur Registrierung

 

Vor 50 Jahren war es vergleichsweise einfach, einen neuen Arzneistoff einzuführen. Das AMG von 1961 enthielt keine Verpflichtung zur Prüfung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln. Es gab nur eine Registrierung.




Jedes Arzneimittel, das auf den deutschen Markt kommt, hat eine umfangreiche klinische Prüfung durchlaufen.

Foto: AOK


Die europäische Prüfrichtlinie 75/318/EWG legte für die Europäische Gemeinschaft erstmals Grundsätze für die Qualitätsprüfung sowie für die pharmakologisch-toxikologische und die klinische Prüfung von Arzneimitteln fest (1). Die Richtlinie wurde zusammen mit den pharmazeutischen Basisrichtlinien (65/65/EWG und 75/319/EWG) über das zweite Arzneimittelgesetz von 1976 sowie über die Arzneimittelprüfrichtlinien (gemäß § 26 AMG) in nationales Recht umgesetzt.

 

Die Verfasser des AMG 1976 schrieben darin das Zulassungsverfahren mit dem Nachweis von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit fest. Mit der 2. AMG-Novelle 1986 wurde die klinische Prüfung der amtlichen Überwachung unterstellt. Die 7. AMG-Novelle von 1998 diente vornehmlich dazu, in Deutschland die rechtlichen Voraussetzungen zu konkretisieren, damit das europäische Zulassungssystem funktionieren konnte.

 

Die 12. AMG-Novelle (2004) brachte umfassende Neuregelungen. Zahlreiche europäische Richtlinien, darunter die europäische GCP-Richtlinie 2001/20/EG vom April 2001, wurden damit in nationales Recht umgesetzt. Eine Verordnungsermächtigung regelte, dass die deutsche GCP-Verordnung (2) (die Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen) rechtsverbindlich wurde.

 

Speziell den Kindern widmet sich die europäische Verordnung über Kinderarzneimittel (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 vom 12. Dezember 2006). Ihr Ziel ist es, die dürftige Datenlage zur Arzneimittelanwendung bei Kindern zu verbessern. Seit ihrem Inkrafttreten im Januar 2007 muss ein pharmazeutischer Unternehmer für jedes neue Arzneimittel auch ein pädiatrisches klinisches Prüfprogramm auflegen, dessen Einhaltung strikt überwacht wird. Ausnahmen von dieser Verpflichtung sind unter bestimmten Bedingungen möglich (3), zum Beispiel wenn die Erkrankung, für die das neue Arzneimittel indiziert ist, bei Kindern nicht vorkommt.

 

Phasen der klinischen Prüfung

 

Voraussetzung für eine Arzneimittelprüfung am Menschen sind Ergebnisse aus pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen. Diese müssen grundsätzlich nach den Richtlinien der Good Laboratory Practice (GLP) durchgeführt werden, um die internationale Vergleichbarkeit der Ergebnisse sicherzustellen (7). Die rechtlichen Grundlagen der klinischen Prüfung skizziert der Kastentext (siehe unten). Die klinische Prüfung eines Arzneimittels wird üblicherweise in vier Phasen (Phase I bis IV) unterteilt (Grafik und Tabelle 1) (8).




Phasenmodell der klinischen Entwicklung eines Arzneimittels; modifiziert nach (8)


Phase I: erstmals am Menschen

 

In Phase-I-Studien wird ein Arzneistoff erstmals am Menschen angewendet. In der Regel handelt es sich um junge gesunde Erwachsene, die sich freiwillig als Probanden zur Verfügung stellen. Nur in Ausnahmefällen sind aus ethischen Gründen in Phase I bereits Patienten eingeschlossen, beispielsweise bei der Prüfung von Zytostatika (9).

 

Die Probandenzahl ist klein: zwischen 20 und 80. Die über wenige Wochen laufenden Studien werden meist offen und im Cross-over-Design durchgeführt. Die Forscher untersuchen zum Beispiel, ob die im Tierexperiment beobachteten Wirkungen auch beim Menschen (Proof of Concept, PoC) zu sehen sind und ob weitere Effekte auftreten. Unerwünschte Wirkungen werden sorgfältig analysiert. Dies hilft den Wissenschaftlern, das Risiko der neuen Substanz besser einschätzen zu können. Ferner analysieren sie pharmakokinetische Parameter und erheben erste Daten zur Dosis-Wirkungs-Beziehung. Rechtfertigen die Ergebnisse der Phase-I-Studien eine weitere Untersuchung der Substanz, schließt sich die Phase II an (9, 10).


Tabelle 1: Phasen der klinischen Prüfung; nach (8, 9, 10)

Phase Zu klärende Frage, Ziel Teilnehmer Dauer Design 
  I Proof of Concept, maximal verträgliche Dosis, Dosis-Wirkungs-Beziehung, Sicherheit, Kinetik bei Gesunden 20 bis 80 gesunde Probanden (nur ausnahmsweise Patienten) Wochen bis Monate offen, Cross-Over 
  II Proof of Concept, Dosis-Wirkungs-Beziehung, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Kinetik bei Patienten 100 bis 800 Patienten Wochen bis Monate offen, nicht kontrolliert oder randomisiert und kontrolliert 
  III Wirksamkeit und Sicherheit mehrere 100 bis mehrere 1000 Patienten Monate bis Jahre randomisiert, multizentrisch, doppelblind, kontrolliert 
  IV Wirksamkeit und Sicherheit unter Praxis­bedingungen, Erkennung seltener unerwünschter Wirkungen, Optimierung der Anwendung Patienten Monate bis Jahre Beobachtungsstudien 

Phase-II-Studien am Patienten

 

In Phase-II-Studien wird ein neuer Arzneistoff (außer bei der Prüfung von Zytostatika) erstmals bei Patienten eingesetzt. In der Regel nehmen an den einige Wochen bis Monate dauernden Untersuchungen zwischen 100 und 800 stationäre Patienten mit der entsprechenden Erkrankung teil. Ziele sind eine erste Prüfung von Wirksamkeit und Verträglichkeit und die Ermittlung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen; dabei geht es um die Optimierung der Dosierung (sogenannte Dosisfindungsstudie). Ferner werden in den Phase-II-Studien pharmakokinetische Parameter am Patienten erhoben.

 

Der neue Arzneistoff wird in der Regel offen und nicht kontrolliert oder randomisiert-kontrolliert im Vergleich zu Placebo oder einer Standardmedikation untersucht. Optimal ist es, wenn eine vergleichbare oder überlegene Wirksamkeit nachweisbar ist (9, 10).

 

In der Onkologie sind Phase-II-Studien oft auch einarmig angelegt, haben also keine Gruppe, die Placebo oder Standardmedikation bekommt (8). Bei positiven Befunden in Phase II schließt sich die Phase III der klinischen Prüfung an.


Begriffe in klinischen Studien

Cross-over-Design: Dieselben Probanden/Patienten erhalten nacheinander zwei oder mehrere Therapien, und zwar erhält ein Teil zunächst Therapie A und dann Therapie B, beim anderen Teil ist es umgekehrt.

Doppelblind: Weder Arzt noch Patient wissen, ob der Patient Verum oder Placebo bekommt.

Einfachblind: Der Patient/Proband weiß nicht, welche Substanz (Verum oder Placebo) er erhält.

Kontrolliert: Vergleich der Prüfmedikation mit Placebo oder einer Standardtherapie

Interventionell: Patienten erhalten gezielt ein Arzneimittel oder Placebo zu Prüfzwecken.

Multizentrisch: Mehrere Kliniken oder Einrichtungen sind an der Studie beteiligt.

Offen: Arzt und Patient wissen, welches Medikament der Patient bekommt.

Randomisiert: Zufallsverteilung der Patienten in die Studienarme


Wirksamkeitsnachweis in Phase III

 

Ziel der Phase III der klinischen Prüfung ist der biometrisch abgesicherte Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der neuen Substanz. Dazu schließen die Studien mehrere 100 bis mehrere 1000 Patienten ein. Meist laufen sie über einige Monate bis Jahre in mehreren Zentren (multizentrisch) und in mehreren Ländern bei stationären und ambulanten Patienten.

 

Alle Phase-III-Studien müssen kontrolliert, also im Vergleich zu Placebo oder einer Standardtherapie, durchgeführt werden. Goldstandard ist die randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie. Nur in Ausnahmefällen sind offene Studien möglich. Bei chronischen Erkrankungen muss die Prüfung längere Zeit bis hin zu einigen Jahren dauern.

 

Wichtig für die Bewertung einer Studie: Im Prüfplan muss man klare Kriterien für den Studienabbruch im Einzelfall und für die ganze Studie finden. Vorab festgelegte Zwischenauswertungen sollen sicherstellen, dass die Studienleiter deutliche Unterschiede in Wirksamkeit und Verträglichkeit rechtzeitig erkennen und geeignete Maßnahmen ergreifen, zum Beispiel die Studie abbrechen können. Üblicherweise sind mindestens zwei voneinander unabhängige, kontrollierte klinische Studien der Phase III für die Zulassung eines Arzneimittels nötig. Sind die Ergebnisse positiv, kann der pharmazeutische Unternehmer bei der deutschen oder europäischen Zulassungsbehörde – dem Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM) oder der European Medicines Agency (EMA) – einen Antrag auf Zulassung des Arzneimittels stellen. Die Bezeichnung »Zulassungsstudien« für Phase-III-Studien ist aber nicht korrekt, weil der Unternehmer mit dem Antrag die Ergebnisse aller präklinischen und klinischen Prüfungen der Phasen I bis III bei den Zulassungsbehörden einreichen muss. Besser ist es, von zulassungsrelevanten Studien zu sprechen.

 

Der häufig zu lesende Begriff »Pivotal-Studie« ist eine Teilübersetzung des englischen Begriffs »pivotal study« oder »pivotal trial« und meint eine Schlüsselstudie. Wird eine Phase-III-Studie nach der Marktzulassung des Arzneimittels weitergeführt, bezeichnet man sie als Phase-IIIb-Studie (10).

 

Phase IV nicht interventionell

 

Auch nach der Zulassung und Markteinführung eines Arzneimittels ist die Entwicklung nicht abgeschlossen. In Phase-IV-Studien werden umfangreiche Informationen zu Sicherheit und Verträglichkeit, zur Wirksamkeit, zum Beispiel über längere Zeit und unter Praxisbedingungen, und auch zu ökonomischen Fragen gesammelt. Dies geschieht in der Regel unter den Bedingungen der täglichen Praxis. Daher unterscheiden sich Phase-IV-Studien deutlich von denen der früheren Phasen (9, 10).

 

Diese nicht interventionellen Studien (NIS) folgen meist einem sogenannten Beobachtungsplan, in dem die Fallzahl, die Auswertungsmethoden und die Beobachtungsfragen vor Studienbeginn festgelegt sind. Es gibt keine Vorgaben für die Behandlung der Patienten: Sie werden unter normalen Praxisbedingungen therapiert. Dies ist wichtig, denn viele Faktoren, die in der täglichen Praxis eine Rolle spielen, wie Begleiterkrankungen, gleichzeitige Einnahme weiterer Arzneimittel oder Compliance, werden in klinischen Studien aufgrund der engen Auswahlkriterien nicht berücksichtigt. Zu den NIS gehören beispielsweise Anwendungsbeobachtungen (AWB), Kohorten-, Fall-Kontroll-, Register- oder Post-Authorisation-Safety-Studien (PASS) (11).

 

Phase-IV-Studien in Form der AWB sind im AMG ausdrücklich vorgesehen, um beispielsweise bislang nicht entdeckte Risiken erkennen zu können. Da die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen oft bei 1 : 10 000 oder 1 : 100 000 behandelten Patienten liegt, sind diese erst bei breiter Anwendung erkennbar. Dies zeigt die Bedeutung der sogenannten Postmarketing Surveillance, also der Überwachung nach Markteinführung (10).


Rechtliche Grundlagen der Arzneimittelprüfung

Die wesentlichen ethischen Anforderungen an eine klinische Prüfung sind in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes niedergelegt (4). Die rechtlichen Vorgaben für die Durchführung finden sich in den §§ 40 bis 42b des Arzneimittelgesetzes (AMG) (1).

 

Die GCP-Verordnung regelt im Detail die Genehmigung und Durchführung klinischer Studien mit Arzneimitteln beim Menschen (2).

 

Darüber hinaus sind die Vorgaben zu beachten, die in Band 10 der europäischen Rechtsvorschriften für Arzneimittel (Eudralex), »Clinical trials«, zusammengefasst sind (5). Dieser Band beinhaltet auch die Leitlinien der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (6). Die ICH bündelt die Aktivitäten der europäischen, amerikanischen und japanischen Zulassungsbehörden. Die ICH-Leitlinien ermöglichen eine bessere Harmonisierung in Interpreta­tion und Anwendung technischer Richtlinien und Anforderungen an die Zulassung. Ziel ist es, international abweichende Zulassungsunterlagen und Bewertungen bei den verschiedenen Zulassungsbehörden zu vermeiden. Beispielsweise enthält die im Februar 1998 erlassene Leitlinie ICH E9 (Statistical principles in clinical trials) prinzipielle Überlegungen zur Durchführung und Auswertung klinischer Prüfungen, insbesondere für hypothesentestende Prüfungen, die die Basis für einen Wirksamkeitsnachweis bilden (6).


Meist initiieren die Hersteller der zugelassenen Arzneimittel die Phase-IV-Studien selbst. Neben Sicherheitsaspekten werden in AWB auch Lebensqualität, Behandlungsverlauf, Anwendungsverhalten oder Kosten unter Alltagsbedingungen untersucht. Sie sind in der Aussagekraft eingeschränkt, weil eine Kontrollgruppe fehlt. Zudem werden sie häufig als Marketing­instrument missbraucht, um das neue Arzneimittel beim Arzt – oder mit AWB in der Apotheke – beim Apotheker bekannt zu machen (10).

 

Wann sind Studien erforderlich?

 

Jeder neue Arzneistoff muss das klinische Prüfprogramm durchlaufen. Dies gilt auch für pflanzliche Arzneistoffe oder Homöopathika, die für eine bestimmte Indikation zugelassen werden sollen. Will der pharmazeutische Unternehmer die Indikation eines bereits zugelassenen Arzneimittels erweitern, muss er hierfür erneut klinische Prüfungen der Phase II und III vorlegen. Für die Zulassung eines Arzneistoffs bei Kindern verlangen die Behörden zwingend Studien bei Kindern und Jugendlichen.




Seit einiger Zeit gibt es auch Anwendungsbeobachtungen zur apothekergestützten Selbstmedikation. AWB gehören zu den nicht interventionellen Studien.

Foto: ABDA


Spezielle Studien für die Anwendung von Arzneimitteln bei hochbetagten Patienten sind dagegen nicht erforderlich. In der Regel werden sehr alte Patienten in Studien gar nicht aufgenommen. Vielfach ist bereits ein Alter über 65 Jahren ein Ausschlusskriterium. In der Praxis führt dies dazu, dass betagte multimorbide Menschen mit physiologisch oder pathologisch eingeschränkten Organfunktionen Arzneimittel in Dosen einnehmen, die dafür gar nicht geprüft wurden. Solche »Lücken« beim in Phase II und III untersuchten Patientenspek­trum können AWB zu einem Teil schließen.

 

Wichtige Studientypen

 

Bei der Bewertung einer Studie sollte der Apotheker nicht nur darauf achten, aus welcher Studienphase diese stammt, welche Ziele (Tabelle 1) definiert wurden und welche Ergebnisse die Studie zu den vorab definierten Endpunkten erzielt hat. Ebenso ist es wichtig, auf verschiedene Formen der klinischen Prüfung achten. Es gibt zum Beispiel:

 

interventionelle und nicht interventionelle,
prospektive und retrospektive,
kontrollierte und nicht kontrollierte,
randomisierte und nicht randomisierte,
offene und verblindete sowie
explorative und konfirmatorische Studien.

 

Bei interventionellen Studien erhalten ausgewählte Patienten gezielt ein Arzneimittel oder ein Placebo beziehungsweise Vergleichspräparat zu Prüfzwecken; die exakte Behandlungsstrategie ist im Prüfplan festgelegt. Bei nicht interventionellen Studien (NIS) werden in der Regel zugelassene Arzneimittel im Rahmen einer Routinebehandlung verabreicht. Es gibt keinen vorab festgelegten Prüfplan. Die Daten werden mit epidemiologischen Methoden analysiert, die zum Beispiel in Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP) von der Arbeitsgruppe Epidemiologische Methoden der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie (DAE) beschrieben sind (18) (Tabelle 2).


Tabelle 2: Vergleich von klassischen klinischen Studien und nicht interventionellen Studien (NIS) (11)

Parameter Klinische Studien/Prüfungen NIS (AWB) 
Zielsetzung möglichst objektiver wissenschaftlicher Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels oder einer Therapie vor der Zulassung Untersuchung bestimmter Aspekte eines zugelassenen Arzneimittels bei Anwendung unter Alltagsbedingungen 
Bedingungen klare Vorgaben zur Behandlung und zu den einzuhaltenden Studienbedingungen reine Aufnahme und Dokumentation von gemachten Beobachtungen in der Population 
Fokussierung Wirksamkeit und Sicherheit Wirksamkeit, Lebensqualität, Sicherheit 
Design meist prospektiver Vergleich eines neuen Arzneimittels oder einer neuen Therapieform gegenüber der Standardtherapie; meist randomisiert, blind oder doppelblind prospektive oder retrospektive Therapiebeobachtung, ggf. mit Vergleich mehrerer Wirkstoffe, Therapien, Dosierungen; ohne Randomisierung oder Verblindung 
Vorgaben strikte Vorgaben zur Behandlung laut Prüfplan und Zielsetzung; umfangreiche Ein- und Ausschlusskriterien Einhaltung des Beobachtungsplans, aber keine zusätzlichen Vorgaben über die normale medizinische Praxis hinaus 
Vergleichspräparat Ja, ggf. auch Placebo möglich, aber nicht zwingend 
Betrachtung der Lebensqualität Miterfassung teilweise möglich häufig Ziel einer NIS 
Größe der Studie in der Regel Hunderte bis Tausende Patienten; im Vergleich zu NIS in der Regel aber geringere Anzahl an Studienzentren in der Regel sehr viele Patienten (bis zu mehreren Zehntausend möglich) 
Patientenkollektiv laut Vorgaben des Prüfplans begrenzt sehr breit, heterogen 

Bei prospektiven Studien werden die zu prüfenden Parameter vor Beginn der Studie festgelegt und bis zu einem definierten Studienende untersucht. Dagegen spricht man von einer retrospektiven Untersuchung, wenn Daten nachträglich aus Behandlungsunterlagen oder durch Nachuntersuchungen gewonnen werden. Auch daraus lassen sich Rückschlüsse auf erwünschte und/oder unerwünschte Wirkungen ziehen. Die Aussagekraft prospektiver Studien ist jedoch größer als die der retrospektiven. Die Ergebnisse sind bei re­trospektiven Studien allerdings in der Regel rascher verfügbar.

 

In kontrollierten Studien werden Wirksamkeit und Verträglichkeit des Prüfpräparats direkt mit Placebo oder einer anderen Medikation verglichen. Daher ist ihre Aussagekraft sehr viel höher als die der nicht kontrollierten Studien. Darin, zum Beispiel in AWB, erhalten alle Patienten das gleiche Prüfpräparat.




Die Datenlage zur Arzneimitteltherapie bei Kindern ist dürftig. Die europäische Verordnung über Kinderarzneimittel will Abhilfe schaffen.

Foto: DAK


Ein großes Problem in Studien sind Fehler durch bewusste oder unbewusste Auswahl von Patienten für eine der Gruppen. Bei kontrollierten Studien werden die Patienten daher durch eine Zufallsverteilung (Randomisierung) auf Verum- und Kontrollgruppe aufgeteilt. Dafür gibt es verschiedene Randomisierungsverfahren. Bei nicht randomisierten Studien besteht das Risiko, dass beispielsweise in eine Gruppe mehr ältere oder schwerer erkrankte Menschen eingeschlossen werden als in die andere Gruppe. Es ist offensichtlich, dass dies die Aussagekraft der Studie einschränkt.

 

Ein weiteres Kriterium ist die Verblindung. Bei »offenen« Studien wissen Arzt und Patient, ob der Patient Verum oder Vergleichspräparat erhält. Bei einfachblinden Studien weiß dies nur der Arzt, und bei doppelblinden Studien wissen beide nicht, welches Präparat der konkrete Patient bekommt. Die doppelblinde Studie liefert daher die zuverlässigsten und objektivsten Aussagen über erwünschte und unerwünschte Wirkungen eines Arzneimittels. Es gibt jedoch Arzneiformen, Eigenschaften oder unerwünschte Wirkungen, die eine korrekte Verblindung nicht zulassen, zum Beispiel ein Flush bei Niacinpräparaten oder der intensive Geruch oder Geschmack eines Wirkstoffs.

 

Explorative Studien (Phase II) dienen in erster Linie der Hypothesengewinnung. Sie ergeben also Hinweise auf Hypothesen, die dann in weiteren Studien bestätigt werden müssen. Dies sind dann die konfirmatorischen Studien (Phase III). Bei der Hypothesensicherung muss eine spezifische Frage eindeutig beantwortet werden. Beispielsweise kann mithilfe der Studie nachgewiesen werden, dass der untersuchte Arzneistoff den vordefinierten primären Endpunkt statistisch signifikant erreicht (9, 10).

 

Eine Metaanalyse ist ein statistisches Verfahren, mit dem die numerischen Ergebnisse verschiedener Studien (Interventions- oder Beobachtungsstudien), die die gleiche Fragestellung untersucht haben, quantitativ zu einem Gesamtergebnis zusammengefasst werden. Vorteilhaft ist, dass hierdurch die Zahl der Patienten steigt, was prinzipiell zu einem verlässlicheren Ergebnis für Aussagen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit führt. Grundvoraussetzung ist jedoch, dass in eine Metaanalyse möglichst gleichartig durchgeführte Studien eingeschlossen werden. So sollten zum Beispiel die Patientenpopula­tionen in den Studien und die untersuchten Endpunkte vergleichbar sein. Erschwerend kommt hinzu, dass Studien mit negativen Ergebnissen oft nicht publiziert und damit für die Metaanalyse auch nicht berücksichtigt werden.

 

Erst registrieren, dann starten

 

In der Vergangenheit kam es häufig vor, dass Studien, die nicht das gewünschte Ergebnis brachten, abschließend nicht veröffentlicht wurden, sondern »in der Schublade« verschwanden. Daher hat das International Council of Medical Journal Editors (ICMJE) 2004 beschlossen, nur noch solche Studien zu publizieren, die von Beginn an in einem öffentlichen Register erfasst wurden (Kasten). Damit soll gewährleistet werden, dass auch über Untersuchungen berichtet wird, die nicht zum erwarteten oder erwünschten Ergebnis geführt haben. Das Interesse der Geldgeber an deren Veröffentlichung ist verständlicherweise sehr viel geringer als bei positiven Studien.


Internationale Studienregister

www.clinicaltrials.gov: Das Studienregister der amerikanischen National Institutes of Health (NIH) wird vom Department for Health and Human Services (DHHS) gemeinsam mit den NIH und der Food and Drug Administration (FDA) betrieben. In diesem Register können kostenfrei Studien registriert und Ergebnisse berichtet werden (12).

 

www.controlled-trials.com: Das Register von Springer Science enthält ein Identifizierungssystem für kon­trollierte Studien (13). Das ISRCTN-Register (International Standard Randomised Controlled Trial Number Register) ordnet jeder randomisierten klinischen Studie eine eindeutige Nummer zu (14).

 

https://eudract.ema.europa.eu: EudraCT wurde 2004 auf der Grundlage der Richtlinie 2001/20/EG eingerichtet. In Deutschland muss eine geplante klinische Studie nach der GCP-Verordnung in EudraCT regis­triert werden (15).

 

https://drks-neu.uniklinik-freiburg.de/drks_web: Im Internetportal des Deutschen Registers Klinischer Studien (DRKS) kann man deutsche Studien registrieren und suchen. Es ist seit Oktober 2008 als WHO-Primärregister anerkannt und erfüllt damit die Anforderungen des ICMJE (16).


Hinzu kommt, dass viele Zeitschriften eher positive Studien akzeptieren. Die Gründe hierfür können vielfältig sein; so werden positive Studien möglicherweise häufiger zitiert. Dies kommt wiederum dem für die wissenschaftliche Reputation einer Zeitschrift so wichtigen Impact Factor zugute. Darüber hinaus kann ein Verlag am Verkauf von Sonderdrucken und/oder Übersetzungsrechten eines Beitrags Geld verdienen – negative Studienergebnisse lassen sich in dieser Hinsicht schlechter vermarkten.

 

Verschiedene Faktoren können also zu einem »Publication Bias« führen; darunter versteht man eine verzerrte Darstellung der Datenlage zu einer bestimmten Frage in den öffentlich zugänglichen Publikationen. Heute gibt es verschiedene Studienregister.

 

Akademisch versus kommerziell

 

An Beispielen aus der Onkologie hat Professor Dr. Thomas Cerny vom Fachbereich Onkologie/Hämatologie des Kantonsspitals St. Gallen Grenzen und Fallen klinischer Studien aufgezeigt, die im Prinzip für alle Indikationsgebiete gelten (17). Der Anteil der akademischen, nicht kommerziellen Forschung in der Klinik ist auf unter 20 Prozent zurückgegangen. Heute dominiert die kommerzielle Arzneimittelforschung. Cerny weist darauf hin, dass die Ergebnisse der kommerziellen Forschung viel häufiger als in der akademischen Forschung zugunsten des neuen Medikaments ausfallen. Dies gelingt unter anderem mit einem »geschickten« Studiendesign. Dazu einige Beispiele:

 

Die Studie ist asymmetrisch angelegt, sie hat zum Beispiel einen schwachen Vergleichsarm mit einem »alten« oder unterdosierten Vergleichspräparat.
Schwere unerwünschte oder unerwar­tete Wirkungen werden unvollständig registriert oder tendenziös als zufällig oder anderweitig bedingt dokumentiert.
Von der relevanten Beobachtungszeit wird nur ein Teil publiziert.
Die Statistik wird nicht von unabhängigen Statistikern durchgeführt.
Die Firma organisiert die Manuskript­erstellung.
An der Studie nehmen bevorzugt »willige«, nicht kritische Forscher teil.
Die Daten werden bei positivem Ergebnis mehrfach publiziert.
Subanalysen müssen im Studiendesign vorab festgelegt sein. Häufig werden sie jedoch zur Generierung weiterer Daten ad hoc durchgeführt (Ad-hoc-Analysen). Die Ergebnisse sind in jedem Fall immer nur hypothesengenerierend und müssen für weitergehende Schlussfolgerungen in einer prospektiven Studie bestätigt werden.

 

Wissenschaftliche Fragen, die für die Pharmafirmen nachteilig ausfallen könnten, werden häufig der finanzschwachen akademischen Forschung überlassen. Als Beispiel: Kann man mit der neunwöchigen Gabe eines Arzneimittels ein ähnliches Ergebnis erzielen wie mit der Gabe über zwei Jahre?

 

Weil die freie klinische Forschung ein exquisites Qualitätsinstrument im öffentlichen Gesundheitswesen ist, fordert Cerny dringend und massiv, diese zu fördern. Er führt aus: »Die Skandalisierung der klinischen Forschung ist letztlich für die Patienten und die Gesellschaft ebenso nachteilig wie für die Herstellerfirmen. Sinnvolle Medikamente kommen so in Verruf und verlieren möglicherweise wichtiges therapeutisches Potenzial durch verbreitete Angst vor ihrem weiteren Einsatz. Dadurch werden auch die Kosten für die Entwicklung neuer Medikamente unnötig erhöht, und anstehende Entwicklungen ähnlicher Moleküle können massiv behindert werden.« /


Literatur

  1. bundesrecht.juris.de/amg_1976/
  2. www.gesetze-im-internet.de/gcp-v/index.html
  3. europa.eu/legislation_summa[...]ts/l22148_de.htm
  4. www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html
  5. ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm
  6. www.ich.org
  7. ec.europa.eu/enterprise/sectors/chemicals/documents/classification/laboratory-practice/
  8. May, C., Statistische Prinzipien in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln. Novartis-Medienakademie, Nürnberg, 31. März 2011.
  9. Mutschler, E., et al., Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie: WVG Wiss. Verlagsges. 2008.
  10. Wehling, M., et al.,Klinische Pharmakologie. Thieme, Stuttgart 2011.
  11. www.vfa.de/download/nis-arten-und-ziele.pdf
  12. www.clinicaltrials.gov
  13. www.controlled-trials.com
  14. www.isrctn.org
  15. https://eudract.ema.europa.eu/
  16. https://drks-neu.uniklinik-freiburg.de/drks_web/
  17. Cerny, T., Grenzen und Fallen klinischer Studien in der Onkologie. Onkologie 31, Suppl. 2 (2008) 67-71.
  18. www.gmds.de/publikationen/1b_LeitlinienUndEmpfehlungen_April2004.pdf

Die Autorin

Susanne Heinzl studierte Pharmazie in Tübingen und wurde am Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftler der Universität Tübingen (Professor Dr. Hermann P. T. Ammon) promoviert. Nach einjähriger Tätigkeit in der Apotheke des Universitätsklinikums Tübingen arbeitete sie von 1979 bis 2007 als Chefredakteurin medizinischer und pharmazeutischer Fachzeitschriften in einem süddeutschen Fachverlag. Seit 2008 ist sie als freie Fachjournalistin für Medizin und Pharmazie tätig und hat einen Lehrauftrag für das Fach Arzneimittelinforma­tion an der Universität Würzburg. Heinzl ist Fachapothekerin für Arzneimittelinforma­tion und Mitglied im Fachapotheker-Prüfungsausschuss der Landesapothekerkammer Baden-Württemberg. Seit Mai 2011 ist sie erste Vorsitzende der Vereinigung der Deutschen Medizinischen Fach- und Standespresse e. V.

 

Dr. Susanne Heinzl

Aulberstraße 8

72764 Reutlingen

sh@medpharm-text.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 30/2011

 

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