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ZL-Studie: Freiverkäufliche Johanniskraut­präparate unter der Lupe

ORIGINALIA

 
ZL-Studie

Freiverkäufliche Johanniskraut­präparate unter der Lupe


Von Mona Abdel-Tawab, Jan Hüsch, Manfred Schubert-Zsilavecz und Theo Dingermann / Die Anzahl der Johanniskrautpräparate, die als traditionelle pflanzliche Arzneimittel außerhalb der Apotheke in Drogerien und Supermärkten vertrieben werden, ist immens. Sie unterscheiden sich von ihren apothekenpflichtigen Vergleichspräparaten nicht nur in der wesentlich niedrigeren Dosierung, sondern in bestimmten Fällen offensichtlich auch in der Qualität des eingesetzten Johanniskrautextraktes, wie die Analyseresultate verschiedener Präparate im Rahmen eines kürzlich durchgeführten Testkaufs des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker offenbaren.

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Die Selbstmedikation nimmt für die meisten Bundesbürger bei der Behandlung von depressiven Verstimmungen und leichten Depressionen nach wie vor einen hohen Stellenwert ein. Unangefochtene Nummer eins unter den pflanzlichen Arzneimitteln in dieser Indikation sind Johanniskrautpräparate, die es seit Jahren nicht nur in Apotheken, sondern auch in Drogerien und Supermärkten zu kaufen gibt. Aufgrund ihres niedrigeren Preises im Vergleich zu apothekenpflichtigen Arzneimitteln greifen viele Verbraucher oftmals zu freiverkäuflichen Johanniskrautpräparaten außerhalb der Apotheke.




Abbildung 1: Die in der Studie untersuchten freiverkäuflichen und apothekenpflichtigen Johanniskrautpräparate

Freiverkäufliche Johanniskrautprä­pa­rate in Supermärkten und Drogerien dürfen aufgrund gesetzlicher Vorgaben nur Extrakte entsprechend einer maximalen Tagesdosis von 1g Droge enthalten. Damit verfügen diese Präparate nur über 25 bis 50 Prozent der als wirksam geltenden Tagesdosis (2-4 g Droge laut Monographie der Kommission E vom 5. Dezember 1984), welche bei der Behandlung von psychovegetativen Störungen, depressiven Verstimmungszu­ständen, Angst und/oder nervöse Unruhe wissenschaftlich belegt ist. Diese freiverkäuflichen Johannis­kraut­präparate sind als traditionelle pflanzliche Arzneimittel gemäß § 109a zugelassen. Während apothekenpflichtige pflanzliche Arzneimittel genau wie chemisch-synthetische Arzneimittel Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in umfassenden Studien belegen müssen, war es traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln gemäß § 109a erlaubt, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auf der Basis der traditionellen Anwendung der Droge zu belegen. Für den Qualitätsnachweis reichte eine eidesstattliche Erklärung aus.


PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissen­schaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.


Grundsätzlich stellt der pflanzliche Extrakt in seiner Gesamtheit den Wirkstoff pflanzlicher Arzneimittel dar. Die Hersteller sind daher angehalten, die Qualität des pflanzlichen Extraktes sicherzustellen, wobei die Qualität nicht nur vom Auszugsmittel und dem Herstellverfahren, sondern in ganz besonderem Maße auch von der verwendeten Ausgangsdroge abhängig ist. Denn diese beeinflusst das Inhaltsspektrum des pflanzlichen Extraktes ganz entscheidend und ist zusammen mit dem verwendeten Extraktionsmittel maßgeblich dafür verantwortlich, welche Inhaltsstoffe aus der Arzneidroge in den Extrakt übergehen. Als Minimalvoraussetzung bei der Auswahl der Drogenqualität gilt, dass eine monographierte (offizinelle) Droge verwendet wird. Zu weiterführenden Angaben hinsichtlich der verwendeten Drogenqualität (zum Beispiel Provenienz oder kontrollierter Anbau versus Wildsammlung) sind die Hersteller für diese Präparate nicht verpflichtet. Vor diesem Hintergrund untersuchte das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) stichprobenartig diverse freiverkäufliche Johanniskrautpräparate aus Drogerien/Supermärkten im Vergleich zu apothekenpflichtigen Arzneimitteln bezüglich der Herkunft der eingesetzten Droge (Abbildung 1).



Material und Methoden

 

Die Studie erstreckte sich über sieben willkürlich ausgewählte freiverkäufliche Johanniskrautpräparate, die von unterschiedlichen Drogerien und Supermärkten zu unterschiedlichen Zeitpunkten gekauft wurden. Im Vergleich hierzu wurden vier apothekenpflichtige Johanniskrautpräparate über den Großhandel besorgt und analysiert. Waren von einem Präparat mehrere Chargen erhältlich, wurden diese ebenfalls untersucht. Außerdem wurde zu Referenzzwecken eine arzneibuchkonforme Johanniskrautdroge geprüft. In den Tabellen 1 und 2 finden sich eine Übersicht der eingesetzten Präparate und ihre Zusammensetzungen.

 

Analytik

 

Die dünnschichtchromatografische Untersuchung orientierte sich an den Vorgaben der Monographie »Quantifizierter Johanniskrauttrockenextrakt« (Ph. Eur. 6.3). Demnach wurden die Dragees/Tabletten/Kapseln gemörsert und ein Aliquot in Methanol dispergiert und anschließend filtriert. Bei Präparaten mit Drogenpulver wurde die Methanoldispergierung vor dem Filtrieren zusätzlich bei 60 °C unter Rühren (10 Minuten) erhitzt.


Tabelle 1: Untersuchte freiverkäufliche Präparate

Präparat Chargen-Nummer Haltbarkeit Dosierung / Form (Drogenpulver / Extrakt) bezogen am Bezugsquelle 
Tetesept Johanniskraut 009371 08/2015 500 mg / Kapseln (Drogenpulver) 05.01.2011 Rossmann 
Zirkulin Johanniskraut Dragees H 020041 07/2013 300 mg / Dragee (Drogenpulver) 08.01.2011 dm 
dm Das gesunde Plus 1000068914 05/2013 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 08.01.2011 dm 
Altapharma Johanniskraut Dragees SN 9012290101 03/2013 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 05.01.2011 Rossmann 
Kneipp Johanniskraut Dragees SN 0906138 02/2012 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 05.01.2011 real 
Kneipp Johanniskraut Dragees SN 0807172 07/2011 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 23.04.2009 Müller 
Kneipp Johanniskraut Dragees SN 0909118 08/2012 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 01.03.2011 Real 
St.Benedikt Johanniskraut Dragees SN 0802281 01/2011 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 23.04.2009 Aldi 
Optisana Johanniskraut Dragees SN 9009310100 08/2011 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 23.04.2009 Lidl 
Optisana Johanniskraut Dragees SN 9009700103 01/2012 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 15.01.2010 Lidl 
Optisana Johanniskraut Dragees SN 9010870300 09/2012 180 mg / Dragee (Trockenextrakt) 15.01.2010 Lidl 

Tabelle 2: Untersuchte apothekenpflichtige Präparate

Präparat Chargen-Nummer Haltbarkeit Dosierung / Form bezogen am Bezugsquelle 
Laif 040762 04/2012 900 mg / Filmtablette 07.01.2011 <td rowspan="4">
ANZAG
(Großhandel) 
Neuroplant aktiv 1410910 12/2012 600 mg / Filmtablette 07.01.2011  
Felis AW9748 11/2012 425 mg / Kapsel 07.01.2011  
Jarsin XC844050 04/2012 450 mg / Tablette 07.01.2011  

Die filtrierten Lösungen (10 µl) wurden bandförmig (10 mm) auf eine Alu-Kieselgel 60 F254 DC-Platte der Firma Merck aufgetragen und mit einem Laufmittel bestehend aus wasserfreie Ameisensäure R, Wasser R, Ethlyacetat R (6:9:90 V/V/V) bis zu einer Laufhöhe von 10 cm entwickelt. Nach der Entwicklung wurde die DC-Platte aus der Kammer entnommen und für 10 Minuten bei 100-105 °C getrocknet. Anschließend wurde sie im noch leicht warmen Zustand mit einer Lösung von Diphenylboryloxyethylamin und darauffolgend mit einer Lösung von Macrogol 400 besprüht. Nach etwa 30 Minuten erfolgte die Auswertung im ultravioletten Licht bei 365 nm. Die Platte wurde fotografiert und die Banden entsprechend den Rf-Werten der Standardsubstanzen zugeordnet. Als Standardsubstanzen dienten Rutosid R, Hyperosid R, Quercetin, Quercetrin und Hyperforin.

 

Ergebnisse

 

Als Basis für die Qualität der Ausgangsdroge dienen Arzneibuchmonographien. Eine qualitative Aussage über die Verteilung der einzelnen Inhaltsstoffe und damit über die Herkunft der Ausgangsdroge ist über das in der Ph. Eur. beschriebene DC-Verfahren möglich. So unterscheiden sich Johanniskrautextrakte europäischer Herkunft von jenen aus der VR China. Chinesische Drogen weisen zusätzlich zu den in der Monographie beschriebenen Zonen eine orangefarbene fluoreszierende Bande unterhalb der Hypericine auf. (1) Wie in Abbildung 2 ersichtlich, konnte diese Bande in den Produkten Optisana (Ch. B.: 9009310100, 9009700103, 9010870300), St. Benedikt (Ch. B.: 0802281) und Kneipp (Ch. B.: 0807172, 090118) nachgewiesen werden.




Abbildung 2: Freiverkäufliche Präparate mit chinesischem Extrakt: 1 Referenzsubstanzen; 2 St. Benedikt; 3 Optisana (Ch.-Bez.: 9010870300); 4 Optisana (Ch.-Bez.: 9009700103); 5 Optisana (Ch.-Bez.: 9009310100); 6 Kneipp (Ch.-Bez.: 090118); 7 Kneipp (Ch.-Bez.: 0807172). Zum Vergrößern klicken!

Hierbei handelt es sich um einen klaren Hinweis auf die Verwendung eines nicht der Arzneibuchqualität entsprechenden Johanniskrautextraktes chinesischer Herkunft. Bei allen übrigen geprüften freiverkäuflichen Produkten (Abbildung 3) sowie bei den apothekenpflichtigen Arzneimitteln (Abbildung 4) konnte diese Bande nicht nachgewiesen werden. Das DC-Fingerprintchromatogramm war hier konform mit den Arzneibuchvorgaben.

 

Diskussion

 

Auf dem deutschen Markt gibt es zwei Gruppen pflanzlicher Arzneimittel: zum einen, die nach gängigen Kriterien geprüften oder auf der Basis der Kommission E-Monographien zugelassenen apothekenpflichtigen Präparate und zum anderen die traditionellen pflanzlichen freiverkäuflichen Arzneimittel, die auf der Basis ihrer langjährigen Anwendung nach einem erleichterten Nachzulassungsverfahren gemäß § 109a, 5. AMG-Novelle, 1994 zugelassen wurden.




Abbildung 3: Freiverkäufliche Präparate ohne chinesisches Extrakt: 1 Referenzsubstanzen; 2 Das gesunde Plus (dm); 3 Kneipp (Ch.-Bez.: 0906138); 4 Altapharma; 5 Hyperici herba (Ph. Eur.); 6 Tetesept; 7 Zirkulin. Zum Vergrößern klicken!

Wie die Untersuchungen des ZL erga­ben, enthielten alle apothekenpflichti­gen Präparate Johanniskrautextrakte als Ausgangsmaterial, die hinsichtlich ihres Inhaltsstoffspek­trums den Arzneibuchvorgaben entsprachen. Dies stellt ein erstklassiges Ergebnis dar.

 

Bei den freiverkäuflichen Präparaten wurde eine bedenkliche Heterogenität in der Qualität nachgewiesen. Einige Präparate enthielten Extrakte, deren Inhaltsstoffspektrum mit den Arznei­buchvorgaben übereinstimmte; andere Präparate enthielten hingegen Extrakte, die mit einer nicht offizinellen chinesischen Johanniskraut-Varietät hergestellt wurden, die sich eindeutig an der charakteristischen Indikatorbande im DC-Fingerprintchromatogramm identifizieren ließ. Der Einsatz von nicht offizinellen Drogen beziehungsweise daraus hergestellten Extrakten kann nicht nur die Wirksamkeit, sondern auch die Verträglichkeit eines pflanzlichen Arzneimittels maßgeblich beeinflussen. Gerade der letzte Aspekt ist besonders relevant, da die freiverkäuflichen Präparate außerhalb von Apotheken vertrieben werden und von Personen abgegeben werden, die als pharmazeutische Laien einzustufen sind. Unabhängig davon ist eine solche Arzneimittelqualität als nicht verkehrsfähig einzustufen, denn die Extrakte hätten nur auf Basis umfassender eigener Belege zur Wirkung und insbesondere zur Sicherheit und Unbedenklichkeit zugelassen werden können.




Abbildung 4: Apothekenpflichtige Präparate: 1 Referenzsubstanzen; 2 Felis; 3 Neuroplant; 4 Laif; 5 Jarsin. Zum Vergrößern klicken!

Abbildungen und Fotos: ZL


Das in dieser ZL-Studie aufgedeckte Problem liegt insbesondere in der festgestellten Heterogenität der Qualität der freiverkäuflichen Produkte. Vor diesem Hintergrund geht von den freiverkäuflichen Präparaten ein nicht kalkulierbares Risiko aus, zumal die in einigen Präparaten nachgewiesene chinesische Johanniskraut-Varietät weder offizinell, noch toxikologisch umfassend charakterisiert ist. Die immanente Schwäche, die pharma­zeuti­sche Qualität für § 109a-Produkte lediglich durch eine eidesstattliche Erklärung zu belegen, wie es die besondere Zulassungssyste­matik für »traditionelle Arzneimittel« vorsieht, wird an diesem Beispiel zweifelsfrei belegt.

 

Um diesem Zustand ein Ende zu setzen, hat die EG-Richtlinie 2004/24/EG bereits im Jahre 2004 eine einheitliche Grundlage für traditionelle pflanzliche Arzneimittel geschaffen. Demnach müssen zugelassene pflanzliche Arzneimittel eine mindestens 30-jährige Tradition (davon mindestens 15 Jahre in der EU) zusammen mit der Unbedenklichkeit und der Plausibilität der pharmakologischen Wirkungen belegen. Darüber hinaus muss die Qualität durch entsprechende Prüfungen nachgewiesen werden. Für die Übernahme dieser Regelungen wurde für pflanzliche Arzneimittel, die sich bereits auf dem Markt befanden, eine siebenjährige Frist gewährt, um eine neue Zulassung nach den oben genannten Kriterien vorzunehmen. Diese Frist endet nun zum 30. April 2011. Traditionelle pflanzliche Arzneimittel, die die oben dargestellten Voraussetzungen, insbesondere hinsichtlich ihrer langen traditionellen Verwendung als Arzneimittel (auf die Droge darf nicht mehr verwiesen werden) nicht erfüllen, sind nach dem 30. April 2011 nicht mehr verkehrsfähig.

 

In Deutschland wurden die EU-Regelungen schon in der 14. AMG Novelle im Jahre 2005 mit der Aufnahme der §§ 39a-d in das deutsche Arzneimittelgesetz übernommen. Demnach mussten Hersteller für § 109a zugelassene Arzneimittel einen Neu-Antrag auf Registrierung nach §§ 39a ff. AMG bis zum 31. Dezember 2008 gestellt haben, wenn die Verkehrsfähigkeit ihres Präparates über den 30. April 2011 gewährleistet sein sollte. Wie in der EU-Richtlinie vorgeschrieben, müssen sie nach den Kriterien der EU-Richtlinie neu bewertet und registriert werden. Dies erfordert die Einreichung von vollständigen Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität analog eines chemischen-synthetischen Arzneimittels, zum Traditionsbeleg dieses oder eines entsprechenden Arzneimittels und zur Un­bedenklichkeit. Auch in Deutschland sind pflanzliche Arzneimittel, die diese Voraussetzungen nicht erfüllen, nach dem 30. April 2011 nicht mehr verkehrsfähig und müssen vom Markt zurückgenommen werden.

 

Die im ZL durchgeführten Untersuchungen demonstrieren deutlich, wie wichtig es ist, traditionellen pflanzlichen Präparaten, die die Voraussetzungen der pharmazeutischen Qualität nicht erfüllen, die Verkehrsfähigkeit zu entziehen. Vor diesem Hintergrund ist die Ablösung der § 109a-Produkte nicht nur zu begrüßen, sondern ausdrücklich zu fordern, um den hohen Stellenwert der Johanniskrautpräparate, die eigene, extraktspezifische klinische Daten aufweisen, nicht in Misskredit zu bringen.

 

Fazit

 

Die stichprobenartige Untersuchung diverser freiverkäuflicher traditioneller Johanniskrautpräparate aus Drogerien/Supermärkten ergab eine heterogene Qualität hinsichtlich der Verwendung nicht offizineller chinesischer Johanniskraut-Varietäten zur Extraktherstellung. Da die chinesische Varietät weder offizinell noch toxikologisch umfassend charakterisiert ist, geht von diesen Präparaten ein nicht kalkulierbares Risiko aus. Die Schwäche des Nachweises einer akzeptablen pharmazeutischen Qualität für § 109a-Produkte über eine eidesstattliche Erklärung, wie es die Zulassungssystematik vorsah, wird an diesem Beispiel eindeutig demonstriert.

 

Die Ablösung der § 109a-Produkte und die Neubewertung und Neuregistrierung aller traditionellen pflanzlichen Arzneimittel nach den Kriterien der EU-Richtlinie ist daher nicht nur zu begrüßen, sondern auch zu fordern. Mit der Neuregelung ist es nunmehr möglich, traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln, die die Voraussetzungen einer kompletten Dokumentation der pharmazeutischen Qualität, traditionellen Anwendung und Unbedenklichkeit nicht erfüllen, die Verkehrsfähigkeit zu entziehen. Nur so kann der hohe Stellenwert von pflanzlichen Arzneimitteln – und hier ganz besonders von klinisch getesteten Johanniskrautpräparaten – erhalten bleiben. /


Literatur

  1. F. Gaedcke. Herstell- und Qualitätsaspekte pflanzlicher Extrakte. Pharm. Unserer Zeit, 2003, 32 (3), 192-201.

Kommentar: Den Ramsch aussortieren

Da Arzneimittel auf der Basis von Johanniskrauttrockenextrakten zur Behandlung von depressiven Verstimmungen und leichten Depressionen eingesetzt werden, ist die Forderung berechtigt, dass deren Einsatz den Kriterien einer rationalen Arzneimitteltherapie entsprechen muss. Diese wurden vom Gesetzgeber unter den Begriffen Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit klar definiert. Hierzu gehören unter anderem ein definierter Extrakt, randomisierte placebo- beziehungsweise referenzkontrollierte klinische Studien mit ausreichender Fallzahl, akzeptierte Zielgrößen und eine ausreichende Studiendauer.

 

Schon aus diesen Gründen müssen die vielen Johanniskrautpräparate, die als traditionelle pflanzliche Arzneimittel außerhalb der Apotheke in Drogerien und Supermärkten vertrieben werden, als überflüssig und schädlich für hilfesuchende Menschen angesehen werden. Sie unterscheiden sich von den klinisch geprüften und apothekenpflichtigen Johanniskrautpräparaten nicht nur durch das Fehlen von belastbaren Studiendaten und eine wesentlich niedrigere Dosierung, sondern im Einzelfall – wie es die aktuelle ZL-Studie zeigt – auch in der pharmazeutischen Qualität der eingesetzten Extrakte. Es ist absolut inakzeptabel und skandalös, dass es in Deutschland Produkte im Segment der traditionellen pflanzlichen Arzneimittel gibt, die mit Ramschextrakten aus China hergestellt werden. Keine Frage, diese Produkte müssen möglichst rasch vom Markt genommen werden! Gleichzeitig ist die Ablösung der § 109a-Produkte und Neubewertung und Neuregistrierung aller traditionellen pflanzlichen Arzneimittel nach den Kriterien der EU-Richtlinie ausdrücklich zu begrüßen.

 

Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Wissenschaftlicher Leiter des Zentral­laborato­riums Deutscher Apotheker und Mitglied der PZ-Chefredaktion


Kontakt

Dr. Mona Abdel-Tawab

Zentrallaborato­rium Deutscher Apotheker

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 17/2011

 

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