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ZL-Reihenuntersuchung: Schnell freisetzende Lorazepam-2,5 mg-Tabletten im Vergleich

ORIGINALIA

 
ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Lorazepam-2,5 mg-Tabletten im Vergleich

Von Astrid Kaunzinger, Phillip Krüger, Petra Grötsch, Kerstin Bohlmann und Manfred Schubert-Zsilavecz

 

Das ZL hat eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Lorazepam-2,5 mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. Zwölf Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung wurden die Identität, die Gleichförmigkeit der Masse, der Wirkstoffgehalt und das In-vitro-Freisetzungsverhalten beurteilt.

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Lorazepam, ein Arzneistoff aus der Gruppe der Benzodiazepine, weist eine Vielzahl von Indikationsgebieten auf. Es wird hauptsächlich als Anxiolytikum bei Panikattacken, zur kurzzeitigen Behandlung von angst- und spannungsbedingten Schlafstörungen und damit verbundenen Unruhezuständen und in höherer Dosierung als Antikonvulsivum in der Therapie von Epilepsie eingesetzt. Außerdem wird Lorazepam zur Sedierung vor operativen Eingriffen und in der Onkologie zur Behandlung des antizipatorischen Erbrechens eingesetzt.


PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.


Die sedierenden, hypnotischen, anxiolytischen und muskelrelaxierenden Wirkungen der Benzodiazepine werden durch deren hohe Bindungsaffinität an eine Bindungsstelle des heteromeren GABAA-Rezeptors vermittelt. Die Bindung verursacht eine allosterische Aktivierung der Bindungsstelle für GABA, die zur Erhöhung der GABA-Affinität zum GABAA-Rezeptor und damit zur Verstärkung der Wirkung von GABA führt. Benzodiazepine können den maximal erzielbaren GABA-Effekt jedoch nicht erhöhen, was deren große therapeutische Breite erklärt. Ungeachtet dessen gelten Benzodiazepine als die Medikamente mit der höchsten Missbrauchsrate in Deutschland, weshalb deren Verschreibung nur sehr restriktiv erfolgen sollte.

 

Lorazepam wird nach oraler Anwendung schnell und nahezu vollständig (95 Prozent) resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von zwei bis drei Stunden erreicht. Mit einer Halbwertszeit von 13 bis 14 Stunden gehört es zu den Benzodiazepinen mit mittlerer Wirkdauer. Die Metabolisierung erfolgt zu über 90 Prozent durch Kopplung an Glucuronsäure. Das Cytochrom-P450-System spielt beim Metabolismus von Lorazepam keine nennenswerte Rolle. Die Glucuronsäure-Konjugate sind im Gegensatz zu den Metaboliten anderer Benzodiazepine pharmakologisch inaktiv. Lorazepam wird zu über 85 Prozent renal eliminiert, ein geringer Anteil erscheint unverändert im Urin oder als Glucuronid in den Faeces.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.


Tabelle 1: Untersuchte Lorazepam Fertigarzneimittel (2,5 mg Filmtabletten)

Nr. Handelsname Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/Import, Umverpackung und Vertrieb Chargen-Nr. Haltbarkeit 
1 Lorazepam dura 2,5 mg Tabletten Hersteller: Merck dura GmbH 77141B 03/2009 
2 Lorazepam-ratiopharm 2,5 mg Hersteller: ratiopharm GmbH G10649 06/2011 
3 Lorazepam-neuraxpharm 2,5 Hersteller: neuraxpharm Arzneimittel GmbH und Co. KG 062041 04/2009 
4 Somagerol 2,5 Hersteller: Riemser Arzneimittel AG 408210 04/2008 
5 Tolid 2,5 Pharm. Unternehmer: Dolorgiet GmbH und Co. KG 503139 02/2008 
6 Laubeel 2,5 Hersteller: Desitin Arzneimittel GmbH 604016 03/2008 
7 Tavor 2,5 mg Hersteller: Wyeth Medica, Irland; Import, Umverpackung und Vertrieb: Pharma Westen GmbH 0512497 09/2007 
8 Tavor 2,5 mg Hersteller: Wyeth Medica, Irland; Pharm. Unternehmer: Emra-med Arzneimittel GmbH 0601012 09/2007 
9 Tavor 2,5 mg Hersteller: Wyeth Medica, Irland; Import, Umverpackung und Vertrieb: Beragena Arzneimittel GmbH 0601012 09/2007 
10 Tavor 2,5 Hersteller: Wyeth Medica, Irland; Import, Umverpackung und Vertrieb: Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH 0609359 06/2008 
11 Tavor 2,5 mg Tabletten Hersteller: Wyeth Medica, Irland; Import, Umverpackung und Vertrieb: kohlpharma GmbH 0607930 04/2008 
12 Wyeth Tavor 2,5 Hersteller: Wyeth Pharma GmbH, Münster 23797 06/2008 

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Lorazepam Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 29) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 5.00) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte:

 

Identität
Gleichförmigkeit der Masse
Gehalt
In-vitro-Freisetzungsverhalten

 

Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 5.00, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung 20 einzelner Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Das in der Pharmakopoe festgelegte Akzeptanzkriterium (für Filmtabletten mit einer Durchschnittsmasse von mehr als 80 und weniger 250 mg: maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von ³³ 7,5 Prozent, für Filmtabletten mit einer Durchschnittsmasse von mehr als 250 mg: maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von ³³ 5 Prozent) wurde von allen untersuchten Präparaten erfüllt.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Lorazepam Tablets« der USP 29 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung eines Fließmittelsystems aus Wasser, Acetonitril und wasserfreier Essigsäure an C18-Material als stationärer Phase quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV bei 230 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der USP 29 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 95,1 und 98,5 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe auch Diskussion der Ergebnisse, Tabelle 2).


Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nr. Handelsname Chargen-Nr. Gehalt [%]
der Deklaration
 
Freisetzung nach
30 min > 60%
 
Freisetzung nach
60 min > 80%
 
1 Lorazepam dura 2,5 mg Tabletten 77141B 98,5 94,3 95,6 
2 Lorazepam-ratiopharm 2,5 mg G10649 98,1 94,9 96,6 
3 Lorazepam-neuraxpharma 2,5 062041 98,4 70,1 82,4 
4 Somagerol 2,5 408210 95,1 94,1 95,2 
5 Tolid 2,5 503139 97,9 95,7 97,1 
6 Laubeel 2,5 604016 99,2 99,8 99,7 
7 Tavor 2,5 mg 0512497 96,7 96,7 98,1 
8 Tavor 2,5 mg 0601012 95,1 96,2 96,4 
9 Tavor 2,5 mg 0601012 95,9 95,6 95,9 
10 Tavor 2,5 0609359 96,9 96,5 96,6 
11 Tavor 2,5 mg Tabletten 0607930 96,6 94,8 93,1 
12 Wyeth Tavor 2,5 23797 97,8 92,2 92,5 

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Lorazepam Tablets« der USP 29 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen, darf die in Wasser mittels einer Basket Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 30 Minuten 60 Prozent der Deklaration und nach 60 Minuten 80 Prozent der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Lorazepam aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probenaufarbeitung wiederum mittels HPLC-UV (230 nm, Methode analog Gehaltsprüfung). Zur Erstellung eines Freisetzungsprofils wurden nach 15, 30, 45 und 60 Minuten Proben gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Nach 30 Minuten wurden bereits Wirkstoffgehalte zwischen 70,1 und 99,8 Prozent der Deklaration bestimmt. Nach Ablauf von 60 Minuten wurden Wirkstoffgehalte zwischen 92,5 und 99,7 Prozent der Deklaration bestimmt. Damit erfüllten alle Arzneimittel die Anforderungen der USP 29 (Messwerte siehe Tabelle 2 und Abbildung 1a und 1b Dissolutionsprofile, [nur in der Druckausgabe]).

 

Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem

 

Die Frage, ob ein oral appliziertes Medikament zuverlässig wirkt, ist nicht nur von pharmakodynamischen Eigenschaften abhängig, sondern wird wesentlich davon beeinflusst, wie gut und schnell der Wirkstoff systemisch verfügbar wird. Für die Einteilung eines pharmazeutischen Wirkstoffes anhand seiner Löslichkeit im wässrigen Medium und seiner Permeabilität gibt das »Biopharmazeutische Klassifizierungssystem« (BCS) einen wissenschaftlichen Rahmen.

 

Im Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker wurden die Untersuchungen zur Löslichkeit von Lorazepam, wie in den Richtlinien gefordert (1), an 2,5 mg (höchste therapeutische Einzeldosis) in 250 ml Flüssigkeit und verschiedenen Testmedien (pH-Bereich 1,0 bis 6,8) bei 37 °C durchgeführt (Tabelle 3).


Tabelle 3: Löslichkeit von Lorazepam

pH Lorazepam [mg/250 ml] 
2,1 
4,6 2,3 
6,8 2,3 

Dabei wurde eine Löslichkeit von 0,008 bis 0,009 mg/ml bestimmt. Wie Tabelle 3 zu entnehmen, ist damit die höchste Einzeldosis im pH-Bereich von 1 bis 6.8 nicht vollständig löslich, daher ist Lorazepam in die Klasse der Wirkstoffe mit »geringer Löslichkeit« einzuordnen. Bedingt durch diese unvollständige Löslichkeit, konnte Lorazepam nicht im vorgeschriebenen BCS-System untersucht werden.

 

Zur Vorhersage der oralen Bioverfügbarkeit, wurde von Lau et al. (2) ein alternatives Hepatocyten-Caco-2-Hybrid-System vorgestellt. Die durchgeführten Studien belegen die Verwendbarkeit des Modells. In einem einzigen Experiment kann die Permeabilität einer Substanz gemeinsam mit hepatischem First-pass-Effekt abgeschätzt werden. In diese Untersuchungen wurde auch Lorazepam mit einbezogen. Lau et al. verwendeten eine 10 mikromolare Lösung von Lorazepam (entsprechend einer Wirkstoffkonzentration von etwa 0,003 mg/ml), die auf die apikale (Donor-) Seite des Testsystems aufgegeben wurde. Über einen Zeitraum von drei Stunden wurde die Konzentration des Stoffes im basolateralen Kompartiment mittels LC-MS bestimmt und als Area under curve (AUC) aufgezeichnet. Die so erhaltenen (In-vitro-)Daten wurden mit In-vivo-Bioverfügbarkeits-Werten verglichen und Daten zur Hepatocyten-Clearence korreliert. Nach grafischer Auftragung der Papp-Werte gegen die Hepatocyten-Clearence war es mit diesem Modell zuverlässig möglich, die humane orale Bioverfügbarkeit der untersuchten Substanzen abzuschätzen. Für Lorazepam ergibt sich mit einem Papp-Wert von 29 x 10-6 cm/s und einer Clearence von 4 µl/min/million cell eine Einordnung in die Klasse der Stoffe mit hoher Bioverfügbarkeit. Permeabilitätskoeffizienten von größer 10 x 10-6 cm/s geben den Hinweis auf eine gute Absorption (über 90 Prozent) nach oraler Applikation. Für Lorazepam werden 93 Prozent orale Bioverfügbarkeit angegeben (3).

 

Aufgrund dieser Datenlage ist Lorazepam als Stoff mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität in die Kategorie 2 des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems einzuordnen.

 

Zusammenfassung

 

Die Lorazepam-Reihenuntersuchung zeigt, dass alle untersuchten Präparate die Anforderungen der Arzneibücher erfüllen. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die zwölf schnell freisetzenden Lorazepam-Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet.

 

Die Firma Neuraxpharm verweist darauf, dass ...»aufgrund der äußerst schlechten Wasserlöslichkeit von Lorazepam und der unter den Bedingungen der USP-Methode zur Freisetzung bereits in relevantem Maße auftretenden Zersetzung des Wirkstoffs in vitro kaum höhere Freisetzungsraten erwartet werden können.«

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden.


Literatur

  1. Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz, Bekanntmachung über die Zulassung nach § 21 des Arzneimittelgesetzes vom 18. 12. 2002 , Banz Nr. 58 vom 25. März, 2003, S. 5296
  2. Lau YY, Chen YH, Liu TT, Li C, Cui X, White RE, Cheng KC, Drug Metabolism and Disposition (2004) 32, S. 937-942
  3. Thummel KE and Shen DD, Design and optimization of dosage regimens: pharmacokinetic data, in Goodman & Gilman AG eds, 10th ed, (2001) S. 1917-2023, McGraw Hill, New York

Anschrift der Verfasser:

Astrid Kaunzinger

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 39/2007

 

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