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Lebererkrankungen: Störfall in der Chemiefabrik

TITEL

 
Lebererkrankungen


Störfall in der Chemiefabrik


Von Bettina Wick-Urban / Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des Körpers. Sie ist Synthese- und Speicherort, greift in nahezu alle lebenswichtigen Stoffwechselwege ein und ist maßgeblich an der Ausscheidung, zum Beispiel von Arzneistoffen, beteiligt. Welche Erkrankungen können das Organ dauerhaft schädigen, und was bedeutet dies für die Arzneitherapie?

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Die Leber ist eines der größten Organe und die größte Drüse des Menschen. Beim Erwachsenen wiegt sie rund 1,5 kg und zieht sich knapp durch die Hälfte des Oberbauchs. Sie liegt eingebettet unter dem rechten Rippenbogen zwischen Magen, Gallenblase und Darm. Als zentrales Stoffwechselorgan ist die Leber am Auf- und Abbau von Eiweißen, Fetten, Kohlenhydraten, Vitaminen und Hormonen beteiligt. Daher wird sie oft auch als »Chemiefabrik des Körpers« bezeichnet. Zentrale Aufgaben hat sie bei der Metabolisierung und Elimination körpereigener und -fremder Substanzen, auch von Arzneistoffen.




Unter dem rechten Rippenbogen zwischen Magen, Gallenblase und Darm liegt die größte Drüse des Menschen.

Foto: Fotolia/ Kaulitzki


Es gibt vielfältige Wechselbeziehungen zwischen Medikamenten und der Leber. Arzneistoffe, die Leberenzyme wie die Cytochrom-P450-Oxigenasen induzieren oder hemmen, können die hepatische Verstoffwechselung anderer Medikamente stören. Hepatotoxische Arzneistoffe gelten als häufigste Ursache für akutes Leberversagen. Das bekannteste Medikament dafür ist Paracetamol, aber auch Tuberkulostatika, Antibiotika, Antikonvulsiva und pflanzliche Stoffe können dem Organ zusetzen (1). Der häufigste Grund für einen chronischen Leberschaden ist Alkoholmissbrauch.

 

Bei schweren Leberschäden muss die Dosis von Arzneistoffen, die eine geringe therapeutische Breite haben und die vorwiegend hepatisch metabolisiert werden, angepasst werden. Allerdings gibt es dafür keinen exakten Parameter wie etwa die Kreatinin-Clearance bei niereninsuffizienten Patienten. Dennoch kann man sich an Grundregeln zu Dosierung und Dosisintervallen orientieren. Doch zunächst ein Blick auf die physiologischen Funktionen der Leber und ihre Erkrankungen.

 

Auf-, Um- und Abbauprozesse

 

Die Leber greift entscheidend in den Kohlenhydrat-, Protein- und Lipidstoffwechsel ein (Tabelle 1). Neben der Muskulatur ist sie das wichtigste Organ für die Synthese und Speicherung des menschlichen Speicherkohlenhydrats Glykogen. Plasmaproteine wie Albumin, Gerinnungsfaktoren und Transportproteine werden hier synthetisiert, Fette und Cholesterol auf- und abgebaut. Wichtige Hormone und Mediatorsubstanzen wie die Insulinwachstumsfaktoren IGF-1 und -2, Erythropoietin, Thrombopoietin und Angiotensinogen werden in Leberzellen produziert, ebenso Komplementfaktoren und Akute-Phase-Proteine.


Tabelle 1: Aufgaben der Leber; modifiziert nach (2)

Körperbereich Beispiele 
Kohlenhydratstoffwechsel Glykogensynthese und -lyse
Gluconeogenese, Glykolyse 
Proteinstoffwechsel Synthese von Plasmaproteinen wie Albumin,
Gerinnungsfaktoren und Apolipoproteinen
Biosynthese nicht-essenzieller Aminosäuren
Abbau von Aminosäuren
Synthese von Harnstoff, Kreatin und Glutathion
Ammoniakstoffwechsel 
Lipidstoffwechsel Synthese und Abbau von Fetten, Fettsäuren, Lipo­proteinen, Phospholipiden und Cholesterol 
Biotransformation Metabolisierung und Ausscheidung oder Bioaktivierung körpereigener und -fremder Stoffe
Abbau von Ethanol 
Abwehrfunktionen Phagozytoseaktivität durch von-Kupffer-Sternzellen
Synthese von Komplementfaktoren und Akute-Phase-Proteinen 
Speicherfunktionen Speicherung von Lipiden, bestimmten Vitaminen,
Mineralstoffen Glykogen 
Synthese von Hormonen und Mediatorsubstanzen Synthese von Insulinwachstumsfaktoren 1 und 2,
Erythropoietin, Thrombopoietin und Angiotensinogen
Sekretion von Gallensäuren, Gallebildung 
Regulation des Säure-Basen-Haushalts  

Die Leber ist zudem ein wichtiges Speicherorgan für fettlösliche Vitamine, Mineralien und Spurenelemente, zum Beispiel Vitamin B12, Folsäure, Eisen oder Kupfer. Abwehrfunktionen haben die Von-Kupffer-Sternzellen: Sie nehmen Zelltrümmer, Bakterien, Viren und andere Fremdstoffe auf und speichern sie. Daher gehören sie zum mononukleären Phagozytensystem, das im Organismus spezifische und unspezifische Abwehrfunktionen wahrnimmt.

 

Eine zentrale Aufgabe der Leber ist die Entgiftung, Inaktivierung, und Ausscheidung körpereigener Stoffe (Endobiotika), zum Beispiel von Hämoglobin, Steroid- und Schilddrüsenhormonen, sowie von körperfremden Substanzen (Xenobiotika) (Tabelle 1). So sorgt das Organ für Abbau und Ausscheidung von Arzneistoffen und Alkohol. Es gibt aber auch Aktivierungsvorgänge, zum Beispiel die Umwandlung von Thyroxin (T4) in das wirksame Schilddrüsenhormon Triiodthyronin (T3) oder die Hydroxylierung von Vitamin D3 zum Vitamin-D-Hormon. Manche Xenobiotika werden in der Leber erst in die Wirkform überführt, zum Beispiel Codein in Morphin.

 

Der enzymatisch gesteuerte Um- und Abbau in der Leber ist der Hauptweg des Körpers, um Arzneistoffe zu deaktivieren. Die meist lipophilen Substanzen werden in hydrophilere Substrate umgewandelt und dann renal ausgeschieden. Durch die Metabolisierung verliert die Substanz in der Regel ihre pharmakologische Aktivität, da die verminderte Lipophilie den Transport zum Wirkort erschwert oder das veränderte Molekül nicht mehr an sein Zielmolekül binden kann. Die Konzentration der metabolisierenden Enzyme ist individuell sehr unterschiedlich und variiert bei gesunden und leberkranken Personen beträchtlich.

 

In der Leber finden zwei Arten von Enzymreaktionen statt. In einem ersten Schritt werden Arzneistoffe hydrolysiert, oxidiert oder reduziert. Diese Reaktionen werden hauptsächlich von Monooxigenasen des Cytochrom-P450-Enzymsystems ausgeführt. Die Hydroxylierung ist die häufigste Phase-I-Reaktion; dabei wird eine Hydroxylgruppe eingebaut. In einer Phase-II-Reaktion wird die Arzneisubstanz an körpereigene kleine Moleküle, meist Glucuronsäure, gekoppelt. Auch die Konjugation an Essigsäure, Glycin, Glutathion oder Schwefelsäure ist möglich. Wenn nicht ausreichend Konjugatmoleküle vorhanden sind, zum Beispiel bei hohen Paracetamol-Dosen, kann der toxische Metabolit nicht vollständig an Glutathion gebunden werden und schädigt die Leber (1, 2).

 

Alkohol, Viren, Gifte

 

Eine schwere und anhaltende Störung in der »Chemiefabrik Leber« hat weitreichende Konsequenzen für das Biosystem Mensch. Die Prävalenz chronischer Lebererkrankungen wird in Deutschland auf circa 2 bis 2,5 Millionen geschätzt. Die Dunkelziffer scheint weitaus höher zu sein.


Hauptursachen sind Alkoholmissbrauch, der für 60 bis 70 Prozent der Erkrankungen verantwortlich ist, und Virushepatitiden, insbesondere Hepatitis C, mit einem Anteil von 20 Prozent (3). Gifte, Arzneistoffe, Autoimmunprozesse, metabolische Erkrankungen, Hungern oder zu üppige Ernährung zählen zu den eher seltenen Ursachen.

 

Fettleber ist reversibel

 

Leberfunktionsstörungen sind je nach Stadium und Ausmaß durch relativ unspezifische Symptome wie Oberbauchbeschwerden, Energielosigkeit, vermehrte Müdigkeit und Erschöpfung gekennzeichnet. Nur im fortgeschrittenen Stadium einer chronischen Lebererkrankung treten spezifischere Symptome wie Gerinnungsstörungen und neuropsychiatrische Defizite auf.

 

Normalerweise enthält die Leber weniger als 5 Prozent Fett. Wenn mehr als die Hälfte der Hepatozyten makro- oder mikrovesikuläre Fetttropfen enthalten, spricht man von einer Fettleber. Diese ist in der Regel deutlich vergrößert, ohne Beschwerden auszulösen. Eine Fettleber alleine hat keine relevante Leistungsminderung für den Patienten zur Folge, da die Leber ihre Aufgaben trotzdem noch erfüllen kann.

 

Ist Alkoholabusus die Ursache für die Fettleber, sind die Leberenzyme Aspartat-Aminotransferase, AST (früher: Glutamat-Oxal­acetat-Transaminase, GOT), und Alanin-Aminotransferase, ALT (früher: Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT), meist im Normalbereich, während die Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT, γ-GT) oft erhöht ist. Überernährung oder Diabetes mellitus als Auslöser können neben der γ-GT auch die ALT erhöhen. Hyperlipidämien und einige Hepatotoxine wie bestimmte Medikamente, zum Beispiel Phenytoin oder Pa­r­acetamol, und Tetrachlorkohlenstoff können ebenfalls eine Fettleber verursachen.

 

Bei fortgesetztem Einfluss toxischer Substanzen entwickelt sich eine Fettleberhepatitis. Die häufigste Form in Deutschland ist die chronische alkoholbedingte Hepatitis, die eine Vorstufe zur Leberzirrhose ist. Die Hepatozyten sind geschädigt, histologisch finden sich vergrößerte Zellen, Nekrosen, zelluläre Infiltrationen und Vernarbungen (Fibrosen). Im Gegensatz zur Fettleber ist jetzt auch die Aktivität von AST und ALT erhöht. Je nach Schweregrad der Hepatitis ist die Syntheseleistung des Organs eingeschränkt. Serum-Albumin, Serum-Globuline und Gerinnungsfaktoren werden vermindert produziert. Begleitend können erhöhte Blutfettwerte und eine Hyperbilirubinämie auftreten.


Die Hepatitis kann lange weitgehend asymptomatisch verlaufen. Im fortgeschrittenen Stadium leiden die Patienten an Hautveränderungen wie flächige Rötungen der Handinnenflächen (Palmarerythem), Gelbsucht (Ikterus), arteriellen Gefäßspinnen der Haut, bei denen von einer zentralen Arteriole kleine Gefäße spinnennetzartig abgehen (Spider naevi), sowie Fieber. Die Blutungsneigung ist infolge verminderter Synthese von Gerinnungsfaktoren erhöht (Koagulopathie). Wichtig ist, dass sowohl die Fettleber als auch die Fettleberhepatitis reversibel sind, wenn die prädisponierenden Faktoren, zum Beispiel Alkohol oder hepatotoxische Arzneistoffe, wegfallen.

 

Chronische Virushepatitis

 

Die zweithäufigste Form andauernder Leberkrankheiten ist die chronische Virushepatitis. Bei etwa 10 Prozent der Hepatitis-B- und 60 Prozent der Hepatitis-C-Patienten chronifiziert die Erkrankung. Diese Viren werden vorwiegend durch sexuelle Kontakte mit Infizierten oder Kontamination mit infektiösem Blut oder Plasma übertragen. Eine Hepatitis-D-Infektion bei gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion verläuft bei mehr als 70 Prozent der Patienten chronisch. Hepatitis A und E sind akute Erkrankungen. Zytomegalie- oder Epstein-Barr-Virusinfektionen führen selten zu einer dauerhaften Lebererkrankung.


Alkohol als Leberlast

Der größte Teil des konsumierten Alkohols wird in der Leber oxidativ abgebaut. Im ersten Schritt wandelt die Alkoholdehydrogenase Ethanol in das lebertoxische Acetaldehyd um, in einem zweiten Schritt entsteht unter Einfluss der Acetaldehyddehydrogenase Essigsäure/Acetat. In beiden Schritten entsteht NADH, das die Fettsäuresynthese ankurbelt und die Fettsäureoxida­tion hemmt. Essigsäure wird schließlich im dritten Schritt durch das Enzymsystem des Zitronensäurezyklus zu Wasser und Kohlendioxid verstoffwechselt.

 

Acetaldehyd vermindert die Apolipoproteinbildung, wodurch der Abtransport von Fetten aus der Leber gehemmt wird. Dies führt bei chronischem Alkoholmissbrauch zur Fettleber. Acetaldehyd ist ein hochreaktives Molekül, das oxidativen Stress verursacht, die Lipidperoxidation anregt und Komplexe mit Proteinen bildet, die ihrerseits Enzyme inaktivieren, die Kollagensynthese anregen und autoimmun wirken können. Zellnekrosen sind die Folge.


Die chronische virale Hepatitis verläuft häufig leicht und asymptomatisch. Es gibt aber auch schwere Verläufe, die sich über viele Jahre mit unspezifischen Beschwerden hinziehen. Andere Auslöser oder autoimmune Lebererkrankungen spielen eine geringe Rolle.

 

Irreversible Leberzirrhose

 

Nach Jahren führen chronische Leberkrankheiten oft zu einer Leberzirrhose, bei der sich Hepatozyten in Narben- und Bindegewebe umwandeln. Bis zu drei Viertel aller Fälle sind auf Alkoholabusus zurückzuführen, bei circa 15 Prozent liegt eine Virushepatitis vor.

 

Auch die Zirrhose entwickelt sich schleichend über längere Zeit, ohne klinische Symptome auszulösen. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Leber verkleinert, und das Parenchymgewebe kann sich nicht mehr regenerieren. Zirrhose-Patienten zeigen ebenfalls nur unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit, schnelle Ermüdbarkeit, Leistungsabfall, Oberbauchbeschwerden, häufige Hämatome sowie die beschriebenen Hautveränderungen.

 

Eine wesentliche Folge des zirrhotischen Umbaus sind ein erhöhter Pfortaderdruck und der Funktionsverlust der Leber. Durch die gestörte Durchblutung staut sich das Blut vor der Leber, was den Druck in der Pfortader erhöht (portale Hypertension). In der Folge treten bei fortgeschrittener Leberzirrhose Krampfadern in der Speiseröhre und im Magen auf, die stark bluten können (Ösophagusvarizen). Ebenso kommt es, verstärkt durch die gleichzeitige Hypalbumin­ämie und Störung des Renin-Angiotensin-Systems, zu Wasseransammlungen in der Bauchhöhle (Aszites).

 

Die Milzvergrößerung kann zur Panzytopenie führen, wobei besonders die Thrombozytopenie die bestehende Blutungsneigung verstärkt.

 

Schleichender Funktionsverlust

 

Der Funktionsverlust der Leber betrifft vor allem die Proteinsynthese. Kritisch sind vor allem die verminderte Produktion von Albumin und Gerinnungsfaktoren. Dies erklärt die Entstehung von Ödemen und Blutungen. Die Blutungsneigung wird verstärkt durch die verminderte Absorption von Vitamin K, das für die Gerinnung erforderlich ist.

 

Glukoseintoleranz und Hyperglykämie, im Endstadium auch Hypoglykämien, sind eine Folge des gestörten Glukosestoffwechsels. Störungen des Hormonstoffwechsels führen bei Männern zu Gynäkomastie, Hodenatrophie und fehlender Schambehaarung. Die Störung des Bilirubinstoffwechsels macht sich durch eine Gelbfärbung der Augen und der Haut bemerkbar. Die verminderte Ausscheidung von Gallensäuren verursacht Juckreiz, der die betroffenen Patienten oft nicht schlafen lässt.

 

Ikterus, Aszites, Blutungen und hepatische Enzephalopathie sind Zeichen einer dekompensierten Leberzirrhose. Dies bedeutet, dass das Organ seine Funktionseinschränkung nicht mehr ausgleichen kann. Die hepatische Enzephalopathie ist gekennzeichnet durch schwere neurologische und psychische Störungen. Merkfähigkeit, Konzentration und Feinmotorik sind beeinträchtigt; vor allem im fortgeschrittenen Stadium treten Persönlichkeitsveränderungen, Verhaltens- und Bewusstseinsstörungen bis zum hepatischen Koma auf. Der Schweregrad der Enzephalopathie korreliert oft mit der Ammoniakkonzentration im Serum, die durch die gestörte Harnstoffsynthese erhöht ist. Bei einer alkoholbedingten Zirrhose können sich die Symptome der Enzephalopathie, Aszites und Ikterus zurückbilden, wenn der Patient strikt auf Alkohol verzichtet.

 

Im weit fortgeschrittenen Stadium führt die Verminderung des zirkulierenden Blutvolumens zu einer renalen Minderdurchblutung. Die Kreatininkonzentration im Plasma steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz. Die Folge ist der Funktionsausfall eines zweiten Organs neben der Leber (hepatorenales Syndrom).

 

Menschen im Endstadium einer Leberzirrhose sterben häufig an Blutungen aus Speiseröhrenkrampfadern oder durch Leberkoma. Die alkoholbedingte Zirrhose begünstigt neben Hepatitis-B- und -C­-In­fek­tio­nen auch die Bildung eines Leberkarzinoms (4).

 

Messwerte der Leberfunktion

 

Welche Parameter gibt es, um die Schwere einer Leberfunktionsstörung zu erfassen? Während das Ausmaß der Funktionsstörung bei einer chronischen Nierenschädigung mit der Kreatinin-Clearance gut abgeschätzt werden kann, gibt es bei einer Leberfunktionsstörung keinen Parameter, der eine gute Korrelation zum Leberzellschaden bietet.

 

Häufig wird die Aktivität der Transaminasen AST und ALT, früher Glutamat-Oxal­acetat-Transaminase (GOT) und Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), im Serum gemessen. Es besteht jedoch keine enge Korrelation zwischen dem Ausmaß des Leberschadens und der Höhe der En­zymaktivität. So schließt eine normale Aktivität eine milde oder mittelschwere chronische Hepatitis nicht aus. Selbst bei einer Leberzirrhose kann die Aktivität nur gering erhöht sein. Starke Anstiege sind besonders bei akuter Virushepatitis und toxisch bedingten Leberschäden nachweisbar.

 

Die alkalische Phosphatase (AP) kommt nicht nur in der Leber, sondern auch in anderen Organen wie Darm, Niere oder Knochen vor. Die AP gilt bei hepatobiliären Erkrankungen als Parameter der Gallensekretion und damit der Exkretionsleistung. Leichte Erhöhungen sind unspezifisch.

 

Die γ-GT findet sich in Leber, Nieren, Milz, Pankreas, Herz, Lunge, Gehirn und Knochen. Sind γ-GT-Werte und AP-Aktivität gleichzeitig erhöht, ist dies ein starker Hinweis auf eine Leberfunktionsstörung. Die γ-GT wird durch Alkohol und Medikamente induziert und kann daher auf einen Missbrauch hindeuten. Eine gestörte Ausscheidungsfunktion der Leber zeigt sich auch in der Erhöhung des konjugierten Bilirubins.

 

Die Bestimmung von Serum-Albumin, Pseudocholinesterase (CHE) und Gerinnungsfaktoren gibt Aufschluss über die Syntheseleistung der Leber. Ein verminderter Albuminspiegel im Serum weist auf eine reduzierte Synthese hin; jedoch hängt dieser Wert auch von Ernährung, Katabolismus und Ausscheidung über Stuhl und Urin ab. Spezifischer für eine Dysprotein­ämie ist es, wenn gleichzeitig die Gamma-Globulin-Werte erhöht und die Albuminfraktion vermindert sind. Eine niedrige CHE-Aktivität ist ein wichtiger Indikator für eine verminderte Funktionsfähigkeit des Leberparenchyms. CHE kann bei normalen AST, ALT und γ-GT das einzige Anzeichen für einen Leberschaden sein. Die Bestimmung der Thromboplastinzeit (TPZ, INR, Quickwert) weist auf eine verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren hin.

 

Der Ammoniakspiegel im Blut dient zur Abschätzung einer dekompensierten Leberzirrhose sowie der hepatischen Enzephalopathie. Ein leicht erhöhter Wert kann auch bei stärkerer Eiweißbelastung bei Patienten mit Fettleber oder milder chronischer Hepatitis auftreten.

 

Child-Pugh-Klassifikation

 

Mit der Child-Pugh-Klassifikation schätzt man Komplikationen und Mortalitätsrisiko bei einer Leberzirrhose für einen individuellen Patienten oder zwischen Patienten ab. Die Klassifizierung berücksichtigt fünf Variablen: Serumalbumin und -bilirubin, die Prothrombinzeit sowie das Vorliegen von Enzephalopathie beziehungsweise Aszites. Die Einteilung erfolgt je nach Punktezahl in drei Schweregrade von leicht bis schwer (Tabelle 2).


Tabelle 2: Einteilung der Leberinsuffizienz nach der Child-Pugh-Klassifikation (8)

Klinische und biochemische Variablen 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte 
Serumbilirubin (mg/dl) < 2,0 2,0 bis 3,0 > 3,0 
Serumalbumin (g/dl) > 3,5 2,8 bis 3,5 < 2,8 
Prothrombinzeit (Sek > Kontrolle) < 4 4 bis 6 > 6 
Enzephalopathie (Grad) keine 1 bis 2 3 bis 4 
Aszites nein leicht mittelschwer 

Auswertung: Stadium A (mild): 5 bis 6 Punkte, Stadium B (mittelschwer): 7 bis 9 Punkte, Stadium C (schwer): 10 bis 15


Dagegen sagt das MELD-Klassifizierungssystem das Sterberisiko innerhalb von drei Monaten bei Patienten vorher, die auf eine Lebertransplantation warten. Das Modell betrachtet Serumbilirubin und -kreatinin, die Thromboplastinzeit und die Ursache der Lebererkrankung. Bei der Do­sisanpassung von Medikamenten sind beide Einstufungen nur eingeschränkt hilfreich, da sie das Metabolisierungsvermögen der Leber nur ungenügend quantifizieren.

 

Ergänzend zur Child-Pugh-Klassifizierung wurden dynamische Leberfunktionstests entwickelt, die eine Abschätzung der verbleibenden Eliminationskapazität der Leber ermöglichen sollten. Da diese Verfahren in Studien nicht besser als der Child-Pugh-Index abschnitten, wird dieser in der Praxis verwendet (2, 4, 5).

 

Nur für wenige Arzneimittel gibt es spezifische Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Daher fordert die European Medicine Agency (EMA) in ihren Leitlinien Pharmakokinetik-Studien bei Patienten mit gestörter Leberfunktion, wenn ein neues Arzneimittel bei dieser Patientengruppe eingesetzt wird oder eine Funktionsstörung die Pharmakokinetik signifikant beeinflusst. Der Schweregrad der Leberfunktionsstörung soll mit der Child-Pugh-Klassifizierung bestimmt werden (6).

 

Dosisanpassung in der Praxis

 

Eine Leberfunktionsstörung kann sowohl die Pharmakokinetik als auch die Pharmakodynamik eines Arzneistoffs verändern. Auch wenn es keine exakten Angaben zur Dosisanpassung bei schwerer Leberinsuffizienz gibt, sind einige generelle Empfehlungen zu beachten.

 

Grundsätzlich sind eine strenge Indikationsstellung und eine sorgfältige klinische Überwachung der Arzneitherapie angezeigt.
Es sollten möglichst Arzneimittel eingesetzt werden, die vorwiegend über die Niere eliminiert werden.
Eine Dosisanpassung kann bei Arzneistoffen nötig sein, die überwiegend hepatisch metabolisiert werden. Berücksichtigt werden die extrarenale Ausscheidungsfraktion, die Proteinbindung und der First-Pass-Effekt bei peroraler Gabe.

 

In einer geschädigten Leber werden (vorwiegend) hepatisch metabolisierte Arzneistoffe langsamer eliminiert. Dies wird entweder durch eine verminderte Kapazität der metabolisierenden Enzyme oder einen verminderten hepatischen Blutfluss verursacht. Relevant ist die reduzierte Verstoffwechselung vor allem bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite, denn Wirkung und Toxizität können zunehmen.

 

Hepatisch metabolisierte Arzneistoffe teilt man in zwei Gruppen ein: solche mit hoher und solche mit niedriger hepatischer Extraktionsrate (Tabelle 3).


Tabelle 3: Beispiele für Arzneistoffe mit hoher oder niedriger Extraktionsrate (2, 5, 7)

Hepatische
Extraktionsrate
 
Beispiele 
hoch
(größer 60 Prozent) 
Antidepressiva, Calciumkanalblocker, Carvedilol, Clomethiazol,
Desipramin, Domperidon, Ergotamin, Glyceroltrinitrat, Haloperidol, Labetalol, Levodopa, Meperidin, Metoprolol, Midazolam, Naloxon, Opioidanalgetika (Morphin), Prazosin, Propranolol 
niedrig
(unter 30 Prozent) 
Carbamazepin, Cefoperazon, Chinidin, Chlorpromazin,
Clindamycin, Diazepam, Digitoxin und Methyldigitoxin,
nicht-steroidale Antiphlogistika, Paracetamol, Phenytoin,
Procainamid, Theophyllin, Warfarin 

Arzneistoffe mit hoher hepatischer Extraktion haben einen hohen First-Pass-Effekt von über 60 Prozent bei erstmaliger Leberpassage. Das bedeutet: Je geringer der hepatische Blutfluss ist, umso langsamer werden diese Stoffe metabolisiert und eliminiert. Bei einer Lebererkrankung ist deshalb mit einer höheren Peakkonzentration (Bioverfügbarkeit) zu rechnen. Daher sollten sowohl die Initial- als auch die Erhaltungsdosis gesenkt werden (Tabelle 4).


Tabelle 4: Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz; aus (9)

 Geringe hepatische Extraktion (<0,3) und Proteinbindung <90% Geringe hepatische Extraktion (<0,3) und Proteinbindung >90% Mittlere hepatische Extraktion (0,3 bis 0,6) Hohe hepatische Extraktion (>0,6) 
Beispiele Bromazepam, Citalopram, Carbamazepin, Theophyllin Diazepam, Valproinsäure, Clindamycin, Phenprocoumon Midazolam, Amitriptylin, Ciprofloxacin, Erythromycin Sertralin, Morphin,
Metoprolol, Verapamil 
orale Bioverfügbarkeit hoch hoch mittel niedrig 
Einfluss einer Leberinsuffizienz     
Bioverfügbarkeit unverändert unverändert gering erhöht erhöht 
Effekt eines portosystemi-
schen Shunts 
nicht relevant nicht relevant gering hoch 
Clearance reduziert meist reduziert reduziert reduziert 
Dosierung (oral)
Initial
Erhaltungsdosis 

normal
ca. 50 bis 25% (der Normaldosis) 
dito 
reduziert
ca. 50 bis 25% 

stark reduziert
ca. 25% 
Dosierung (i.v.)
Initial
Erhaltungsdosis 

normal
ca. 50 bis 25% 
dito dito dito 

Dagegen ist das Risiko einer Überdosierung bei Substanzen mit niedriger hepatischer Extraktion geringer. Definitionsgemäß liegt der First-Pass-Effekt hier unter 30 Prozent bei einmaliger Passage und hängt von der verbleibenden metabolischen Kapazität ab (Tabelle 3). Bei einmaliger Gabe ist deshalb nicht mit einer erhöhten Plasmakonzentration zu rechnen: Es ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei längerer Gabe muss man jedoch die Erhaltungsdosis anpassen, da die Halbwertszeit verlängert ist.

 

Eine Dosisanpassung ist ferner bei Arzneistoffen notwendig, die eine hohe Plasmaproteinbindung von mehr als 90 Prozent haben, zum Beispiel Phenytoin und Valproinsäure. Aufgrund des Albuminmangels kann die ungebundene und damit wirksame Plasmafraktion erheblich ansteigen.

 

Als grobe Faustregel wird, wenn keine individuellen Angaben für einen Arzneistoff vorliegen, bei Arzneistoffen mit einer hohen hepatischen Extraktionsrate die Dosis um 50 Prozent, bei Arzneistoffen mit einer niedrigen Extraktionsrate um 25 Prozent reduziert.

 

Veränderte Pharmakodynamik

 

Bei leberkranken Menschen kann sich auch die Pharmakodynamik verändern. Einige Beispiele (2, 7):

 

Die verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber verstärkt die Wirkung oraler Antikogulanzien wie Warfarin oder Phenprocoumon.
Patienten mit hepatischer Enzephalopathie reagieren empfindlicher auf zentral wirksame Stoffe wie Tranquillanzien, Neuroleptika, Hypnotika, Antidepressiva, Antiepileptika und Opioide.
Eine Enzephalopathie kann durch eine diuretikabedingte Hypokaliämie ausgelöst oder verstärkt werden.
Nicht-steroidale Antiphlogistika und Glucocorticosteroide können Ödeme und Aszites bei chronischen Lebererkrankungen verstärken.
Die Toxizität hepatotoxischer Stoffe wie Erythromycin, Methyldopa oder Goldsalzen steigt bei einer Lebererkrankung an.
Beim hepatorenalen Syndrom kann auch die Ausscheidung von Arzneistoffen, die unverändert über die Niere ausgeschieden werden, beeinträchtigt sein.
Das Verteilungsvolumen von hydrophilen Substanzen kann bei Patienten mit Aszites und Ödemen vergrößert sein. Die Initialdosis muss möglicherweise erhöht werden.

 

Fazit

 

Die Leber ist das zentrale Organ des Stoffwechsels sowie wichtiger Speicher- und Syntheseort. Dennoch kann eine Leberfunktionsstörung bis in ein fortgeschrittenes Stadium hinein aufgrund der unspezifischen Symptome unbemerkt bleiben. Im Stadium der Leberzirrhose sind Stoffwechsel und Arzneimittelmetabolismus beeinträchtigt. Es gibt jedoch keinen Messparameter, um die verbleibende Metabolismuskapazität genau abzuschätzen.

 

Leberkranke Menschen sollten Arzneimittel daher nur bei strenger Indikation bekommen; die Therapie muss überwacht werden. Bei Arzneistoffen, die hepatisch eliminiert werden, ist eventuell eine Dosisanpassung nötig. Eine enge Kooperation von Arzt und Apotheker kann dazu beitragen, dass Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine optimale Arzneimitteltherapie erhalten. /


Literatur

  1. Schlatter, Ch., Entgiftung zum Gift: Nebenwirkung Leberschaden. Pharm. Ztg. 154, Nr. 35 (2009) 16-25.
  2. Sloss, A., Kübler, P., Prescribing in liver disease. Austr. Prescr. 32 (2009) 32-35.
  3. Friedrich, K., Oehler, G., Rehabilitation bei chronischen Leberkrankheiten. Der Medizinische Sachverständige 99 (2003) 25-27.
  4. Dt. Ges. f. Sozialmedizin und Prävention (DGSMP). Leitlinien: Sozialmedizinische Beurteilung der Leistungsfähigkeit bei chronischen nicht-malignen Leber- und Gallenwegskrankheiten. Dez. 2008.
  5. Verbeeck, R., Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur. J. Clin. Pharmacol. 64 (2008) 1147-1161.
  6. EMA. Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired hepatic function. Febr. 2005.
  7. Scholz, H., Schwabe, U., Taschenbuch der Arzneibehandlung. 13. Aufl., Springer-Verlag Heidelberg 2005.
  8. Ghany, M., Hoofnagle, J. H., Zugang zum leberkranken Patienten (für die deutsche Ausgabe Schmidt. H.-J.). In: Harrisons Innere Medizin. Dt. Ausg. der 16. Auflage in Zusammenarbeit mit der Charité. Herausgeber: Dietel, M., Suttorp, N., Zeitz, M., McGraw-Hill, ABW Wissenschaftsverlag, Berlin 2005, S. 1946-1951.
  9. Högger, P., Strehl, E. (Hrsg.), Repetitorium Klinische Pharmazie. 2. Aufl., Govi-Verlag 2010

Bettina Wick-Urban studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 am Friedrich-Miescher-Institut in Basel und der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg mit einer Arbeit über experimentelle Krebstherapien arbeitete sie von 1996 bis 1998 als Referentin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Von 1999 bis 2004 war sie in der klinischen Forschung eines amerikanischen Pharmaunternehmens tätig, davon zwei Jahre in den USA. Seit 2004 ist Dr. Wick-Urban in demselben Unternehmen in verschiedenen Positionen im Marketing und in der wissenschaftlichen Kommunikation beschäftigt. Mitte 2006 schloss sie ein Journalismus­studium ab.

 

Dr. Bettina Wick-Urban

Pfarrer-Keutner-Straße 14

61350 Bad Homburg

wickurban@web.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 11/2011

 

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