86 Zytostatika
Imatinib (Glivec® Hartkapseln; Novartis)
In einer Rekordzeit von nur drei Monaten hat die europäische Zulassungsbehörde den Antrag des Pharmakonzerns Novartis für den neuen Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib bearbeitet. Bei Imatinib handelt es sich um ein Phenylamino-Pyrimidin-Derivat, der als Signaltransduktions-Inhibitor charakterisiert wird. Seit Novemer 2001 ist die Substanz in der EU zur Therapie von Patienten mit chronisch -myeloischer Leukäme (CML) zugelassen. Der Arzneistoff darf nur Patienten in der Blastenkrise oder in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit verabreicht werden, wenn Interferone nicht mehr ansprechen. Imatinib ist ein maßgeschneidertes Therapeutikum, dass gezielt eine Gruppe von Tyrosinkinasen blockiert, die unter anderem die unkontrollierte Produktion entarteter Leukozyten katalysieren. Die meisten CML-Patienten haben im Erbgut ein so genanntes Philadelphia-Chromosom. Es entsteht, wenn die Enden von Chromosom 22 und 9 gegeneinander ausgetauscht werden. Dieser Austausch im Erbgut hat fatale Folgen: Denn das Gen, das für die Tyrosinkinase ABL codiert, wird mit dem BCR-Gen fusioniert. So steigt die Aktivität der Kinase deutlich an. Die ABL-Kinase kurbelt die Zellteilung an und unterdrückt die Apoptose. Imatinib blockiert unter anderem die ABL-Kinase und verhindert so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zelllinien. Neben der ABL-Kinase hemmt Imatinib auch den PDGF-Rezeptor (Platelet Derived Growth Factor Receptor) und ein Enzym namens KIT. Dazu lagert sich das Molekül in die ATP-Bindungstasche der Enzyme ein. In präklinischen Versuchen hinderte Imatinib die meisten CML-Zelllinien an der Zellteilung. Auf Zellen, die nicht die BCR-ABL-Translokation aufwiesen, wirkte die Substanz erwartungsgemäß nicht. In eine klinischen Studie der Phase I verabreichten Mediziner das Medikament 54 Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung. Alle hatten zuvor nicht auf eine Therapie mit Interferon-a angesprochen. Bei 53 gelang eine komplette hämatologische Remission und das Blutbild normalisierte sich. Bei 29 Probanden ging die Zahl der Zellen mit Philadelphia-Chromosom im Blut deutlich zurück. Bei sieben Patienten waren in zehn untersuchten Zellkernen überhaupt keine Philadelphia-Chromosomen mehr nachweisbar In eine andere Phase-I-Studie wurden Patienten in der Blastenkrise aufgenommen, der letzten Phase der Erkrankung. Hier beobachteten die Ärzte immerhin noch bei 21 von 38 Patienten hämatologische Remissionen, bei vier Patienten war das Blutbild anschließend nicht von dem gesunder Patienten zu unterscheiden. Bei sieben Patienten hielt die Remission unter weiterer Therapie mit Imatinib 101 bis 349 Tage an. Allerdings brach die Erkrankung anschließend bei allen Patienten bis auf einen wieder aus. Alle Patienten hatten mindestens 300 mg Glivec täglich eingenommen. Die Nebenwirkungen wurden als schwach beschrieben. Am häufigsten nannten die Betroffenen leichte Übelkeit, die allerdings gemildert werden konnte, wenn das Präparat zu den Mahlzeiten eingenommen wurde. Daneben litten die Patienten teils unter Ödemen auf, Muskelkrämpfen, Durchfall und Hautreaktionen. Auch Multicenterstudien der Phase II brachten ähnliche Ergebnisse. Nach fast einem Jahr profitierten 91 Prozent der Patienten in der chronischen Phase von einer kompletten hämatologischen Remission. Ob die Therapie mit Imatinib klinische Effekte zeigt und zum Beispiel das Leben der Patienten verlängert, ist noch nicht klar. Nach bisher veröffentlichten Daten betrug die Lebensverlängerung in der Blastenkrise gerade einmal einen Monat (6 versus 7 Monate). Ursache dafür sind Resistenzen der Tumorzellen gegen das Medikament, die vor allem in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung sehr schnell auftreten. Dennoch ermöglicht der wenn auch geringe Zeitgewinn bei einigen Patienten durch die Normalisierung des Blutbildes eine allogene Transplantation von Blut-stammzellen, die einzige Möglichkeit nach derzeitigem Wissensstand eine CML zu heilen. Inzwischen laufen Studien mit Patienten in frühen Phasen der CML. Zudem wird der Tyrosinkinase-Inhibitor bei anderen Tumorerkrankungen erprobt. Imatinib muss je nach Schweregrad der Erkrankung einmal täglich in Dosen von 400 bis 600 mg geschluckt werden. Da die Substanz unter anderem über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert wird, ist bei entsprechenden Enzyminhibitoren (zum Beispiel Ketokonazol) Vorsicht geboten. Imatinib kann aber auch die Plasmakonzentrationen anderer Arzneistoffe wie Simvatatin oder Ciclosporin erhöhen.
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