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Hormone: Schlucken, Kleben oder Cremen?

TITEL

 
Hormone


Schlucken, Kleben oder Cremen?


Von Rolf Daniels, Tübingen / Zur Modulation oder auch Substitution von Hormonen bei mangelnder körpereigener Produktion stehen zahlreiche Arzneimittel zur Verfügung. Ihre Darreichungsformen sind von großer galenischer Vielfalt geprägt.

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Tabletten, Gel, Pflaster, Nasenspray: Die Art der Darreichungsform und Applikationsroute (Abbildung 1 [Steht aus rechtlichen Gründen nicht mehr zur Verfügung.]) spezifischer Hormone hängt vom Therapieziel sowie den physiko-chemischen und biopharmazeutischen Eigenschaften des jeweiligen Wirkstoffs ab.


Entsprechend ihrer chemischen Struktur lassen sich Protein- und Peptidhormone beziehungs­weise Steroidhormone und Derivate der Aminosäure Tyrosin unterscheiden. Während Letztere überwiegend lipophile Eigenschaften aufweisen, sind Protein- und Peptidhormone hydrophil.

 

Lipophile Hormone sind im Blut meist an Carrier gebunden, während hydrophile Hormone dort frei zirkulieren. Steroid- und Schilddrüsenhormone werden überwiegend in der Leber, Protein- und Peptidhormone hingegen schnell durch Peptida­sen vor allem in der Niere und im Plasma inaktiviert (1).

 

Letztere haben daher in der Regel eine sehr kurze Halbwertszeit von einigen Minuten bis Stunden. Die Proteinbindung bei Steroid- und Schilddrüsenhormonen hingegen schützt diese vor Abbau und Ausscheidung, sodass ihre Halbwertszeiten Stunden bis mehrere Tage betragen.

 

Galenische Herausforderungen

 

Bei peroraler Gabe von natürlichen Steroidhormonen ist mit einem ausgeprägten hepatischen First-Pass-Metabolismus zu rechnen, der die Bioverfügbarkeit reduziert. Anders dagegen bei den synthetischen Analogen, so zum Beispiel dem in den meisten oralen Kontrazeptiva enthaltenen Ethinylestradiol: Sie zeigen kaum einen hepatischen First-Pass-Effekt und sind deshalb gut oral bioverfügbar. Peptid- und Proteinhormone hingegen werden bereits im Gastrointestinal (GI)-Trakt gespalten und stehen daher in aktiver Form zur Resorption gar nicht zur Verfügung.

 

Die parenterale Gabe ist aus biopharmazeutischer Sicht in beiden Fällen zumindest theoretisch eine Alternative. Allerdings kann die begrenzte Wasserlöslichkeit lipophiler Substanzen eine Hürde bei der Formulierung geeigneter Darreichungsformen sein. Darüber hinaus wird mit Blick auf die Compliance zumindest in der Langzeittherapie die bei geringer Halbwertszeit notwendige wiederholte Injektion hormoneller Wirkstoffe in kurzen Intervallen kritisch betrachtet.

 

Insbesondere Steroidhormone wie Estradiol sind neben Peptidhormonen wie Gonadorelin in sehr vielfältigen Arzneiformen im Handel, sodass bei Darstellung der hier zum Einsatz kommenden breiten Medikamenten-Palette exemplarisch Vor- und Nachteile sowie besondere galenische Herausforderungen der generellen Formulierung von Medikamenten mit hormonellen Wirkstoffen deutlich werden (2).

 

Substitution von Steroidhormonen

 

Grundsätzlich gilt auch bei der Applikation von Hormonen die generelle Maxime, so wenig Wirkstoff wie möglich und so viel wie nötig an den gewünschten Wirkort zu transportieren. Daher muss zunächst entschieden werden, ob eine lokale oder eine systemische Therapie verfolgt wird.

 

Für die systemische Hormonersatztherapie stehen neben peroralen auch transdermale, nasale und parenterale Zubereitungen zur Verfügung. Vaginale Applikationsformen zeigen vorrangig lokale Effekte. Rezepturen öliger Estradiol-Augentropfen werden versuchsweise zur Behandlung des trockenen Auges im Klimakterium verwendet (3, 4).

 

Die Auswahl der optimalen Applikationsform sollte neben pharmakokinetischen Aspekten auch die Akzeptanz durch die Patientin berücksichtigen, um dadurch gute Ausgangsbedingungen für eine hohe Compliance zu schaffen.

 

Tabletten und Dragees

 

In der Hormonersatztherapie klimakterischer Beschwerden ist der Einsatz fester peroraler Arzneiformen der Normalfall, nicht nur weil diese eine große Akzeptanz bei Patientinnen genießen, sondern auch weil sie in hoher pharmazeutischer Qualität kostengünstig hergestellt werden können.

 

Als Wirksubstanzen kommen 17β-Estradiol und 17β-Estradiolvalerat in mikronisierter Form sowie konjugierte equine Estrogene zum Einsatz. In Form von Tabletten, überzogenen Tabletten und Dragees werden sie einmal täglich in der typischen Dosierung von 2000 µg/d (Tabelle 1) appliziert. Die resultierenden Blutspiegel (Abbildung 2) weisen deutliche Schwankungen mit supraphysiologischen Spitzen nach der Applikation und subphysiologischen Tiefs vor der nächsten Gabe auf (5).


Tabelle 1: Dosierung, mittlere Plasmaspiegel und Applikationsfrequenz verschiedener Estradiolformulierungen

Applikationsform Typische Dosierung
17β-Estradiol
 
Mittlere Estradiol-
Plasmaspiegel
[pmol/l]
 
Applikationsfrequenz 
systemisch      
Tablette, peroral 2000 µg/d 300-400 einmal täglich 
transdermales Pflaster 50 µg/d 100-500 ein- bis zweimal wöchentlich 
transdermales Gel 1000 µg/d 160 (-340) einmal täglich 
Nasenspray 300 µg/d 100-200 einmal täglich 
(ölige) Injektion 4000 µg --- monatlich 
lokal      
Vaginaltablette 25 µg/d 60-70 einmal täglich 
Vaginalinsert 7,5 µg/d < 30 vierteljährlich 
Vaginalcreme 100 µg/g oder 1 mg/g Estriol --- einmal täglich/zwei- bis dreimal wöchentlich 
Vaginalovula 500 µg Estriol ----- einmal täglich/zwei- bis dreimal wöchentlich 
Augentropfen 10 µg/Tropfen --- mehrmals täglich 

Aufgrund des ausgeprägten hepatischen First-Pass-Metabolismus erreichen nur fünf bis zehn Prozent des intakten Wirkstoffs die systemische Zirkulation, sodass die Einzeldosen im Vergleich zu anderen Applikationsformen (Tabelle 1) so hoch gewählt werden müssen.




Abbildung 2: Typische Estradiol-Plasmaspiegel nach Applikation verschiedener Darreichungsformen (zum Vergrößern klicken!)

Da ein großer Anteil des 17β-Estradiols in Estron umgewandelt wird, verschiebt sich das natürliche E2/E1-Verhältnis, also das Verhältnis von Estrogen zu Estron, nach oraler Gabe, in den Bereich von 5 bis 7. Außerdem resultiert eine erhebliche hepatische Belastung und damit assoziiert eine hohe Nebenwirkungsrate, so zum Beispiel das Risiko der Entstehung einer Cholecytolithiasis, also das Auftreten von Gallensteinen.

 

Alternative Applikationsrouten

 

Die pharmakokinetischen Nachteile der peroralen Estrogengabe lassen sich durch Nutzung anderer Applikationsrouten umgehen, wobei sich insbesondere die transdermale Gabe zur bedeutendsten Alternative in der systemischen Therapie entwickelt hat. Biopharmazeutische Grund­voraussetzung ist die vergleichsweise hohe Permeabilität der Hautbarriere für 17β-Estradiol, die das Erreichen therapeutisch relevanter Plasmaspiegel auch auf dieser Route ermöglicht.

 

Ein wesentlicher Vorteil der transdermalen Estrogen-Gabe liegt in der Umgehung des hepatischen First-Pass-Effektes (6). Deshalb muss dem Körper weniger Wirkstoff in der typischen Dosierung von 50 μg/d zugeführt werden (Tabelle 1). Die Leber wird entlastet. Das E2/E1-Verhältnis bleibt auf dem physiologischen, prämenopausalen Niveau und somit ≥1.

 

Transdermal wird in Pflastern oder hydro-alkoholischen Gelen ausschließlich 17β-Estradiol verabreicht (7). Die heute erhältlichen Estradiol-Pflaster sind fast ausnahmslos Matrix-Pflaster (Abbildung 3). Der Drug-in-Adhesive-Pflastertyp ist den Membran-, also Reservoir-Pflastern, hinsichtlich kosmetischer Eleganz und Arzneimittelsicherheit überlegen, da er robuster ist und ein »dose dumping«, eine Sturzentleerung, auch bei versehentlicher Beschädigung nicht zu befürchten ist (8).




Abbildung 3: Die heute erhältlichen Estradiol-Pflaster zur Hormon-Ersatztherapie sind fast ausschließlich Matrixpflaster (zum Vergrößern klicken!)

Neuere Entwicklungen auf dem Gebiet der Estro­gen-Pflaster zielen darauf ab, die Akzeptanz und Verträglichkeit weiter zu steigern. Dies konnte zum Beispiel beim Estradot®-Pflaster dadurch erreicht werden, dass die Wirkstoffkonzentration in der Matrix deutlich erhöht wurde.

 

Das Pflaster hat nur noch etwa die Größe einer Briefmarke. Der somit gestiegene Konzentra­tions­gradient zwischen Pflaster und Haut be­güns­tigt die Wirkstoffpenetration, sodass auf den Zusatz penetrationsverbessernder Substanzen verzichtet werden kann. Dies wiederum wirkt sich positiv auf die Vermeidung lokaler Nebenwirkun­gen aus, die beim transdermalen Pflaster häufig zum Therapieabbruch führen (9).

 

Meist handelt es sich dabei um irritative Kon­takt­dermatiden, die jedoch selten klinisch relevant sind und normalerweise innerhalb weniger Tage wieder verschwinden. Vorbeugend hilft hier auch der regelmäßige Wechsel der Applikationsstelle. In seltenen Fällen kann es auch zu allergischen Reaktionen gegen Bestandteile des Pflasters, zum Beispiel den Haftkleber, kommen (10).

 

Pflaster und Gele

 

Als weitere Nachteile bei der Anwendung von Pflastern werden ihre Sichtbarkeit sowie ein ungewolltes Ablösen aufgrund unzureichender Klebefähigkeit aufgeführt. Estradiol-Gele haben diese beiden Nachteile nicht, verfügen jedoch trotzdem über die grundsätzlichen Vorteile der transdermalen Applikation. Allerdings ist die Pharmakokinetik eine andere: Estradiol wird nach dem Auftragen eines wässrig-alkoholischen Gels rasch in die obersten Schichten der Epidermis, das Stratum corneum, aufgenommen.

 

Die Aufnahme wird durch die penetrationsfördernden Eigenschaften von Hilfsstoffen wie Ethanol, Propylenglykol und Diethylenglykolmonoethylether begünstigt. Durch Einlagerung des Estradiols in epidermale Lipide bildet sich dort ein Reservoir, aus dem der Wirkstoff kontinuierlich an die systemische Zirkulation abgegeben wird. Nach wenigen Tagen pendelt sich ein Steady State, ein dynamisches Gleichgewicht, ein (Abbildung 2).

 

Eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit wird jedoch nur erreicht, wenn das Gel auf eine der Anwendungsvorschrift entsprechende Fläche aufgetragen wird. Abweichungen führen infolge zu kleiner Resorptionsflächen oder eines zu raschen Eintrocknens zu suboptimalen Plasmaspiegeln. Ebenso darf die Applikationsstelle eine Stunde nach Anwendung nicht gewaschen werden, da der Wirkstoff sonst möglicherweise wieder aus der Hornschicht ausgewaschen wird (11).

 

Auch muss bei Estradiol-Gelen mindestens zehnmal mehr Wirkstoff pro Tag appliziert werden als bei transdermalen Pflastern (Tabelle 1), da nur etwa zehn Prozent dieser Menge die systemische Zirkulation erreichen. Der Rest verbleibt auf der Haut und wird beim Waschen oder der Abschuppung der oberen Hornschichten an die Umgebung abgegeben.

 

Nasale Gabe und Depot-Injektion

 

Die topische Therapie mit 17β-Estradiol kann auch mit einem Nasenspray erfolgen, führt dann aber zu einem gänzlich anderen, gepulsten Blutspiegelverlauf: Werden 300 µg Wirkstoff verabreicht, so lässt sich zehn bis 30 Minuten nach der Applikation ein ausgeprägter Peak im Blutspiegel registrieren (Abbildung 2), der dann nach etwa zwei Stunden auf etwa zehn Prozent des maximalen Wertes absinkt und nach weiteren zehn Stunden postmenopausale Werte erreicht (12).

 

Auch bei der nasalen Gabe kann ein hepatischer First-Pass-Effekt vermieden werden. Es resultieren erwartungsgemäß eine im Vergleich zur oralen Gabe erhöhte Bioverfügbarkeit, eine geringere metabolische Belastung des Organismus sowie ein Estron-Estradiol-Verhältnis, das dicht bei den physiologischen Werten liegt.

 

Die galenische Herausforderung bei der Formulierung eines Estradiol-Nasensprays liegt in der Verbesserung der Löslichkeit des Estradiols, da die Substanz in Wasser praktisch unlöslich ist. Aus Gründen der lokalen Verträglichkeit können typische Lösungsmittel und Cosolventien wie Ethanol nicht eingesetzt werden. Eine ausreichend hohe Löslichkeit ist jedoch durch die Bildung von Cyclodextrin-Einschlussverbindungen möglich (13).

 

Bei Verwendung von partiell methyliertem β-Cyclodextrin kann die Löslichkeit des 17β-Estradiols um mehr als den Faktor 1000 gesteigert werden. Damit kann in einem Sprühstoß von nur 70 µl die angestrebte Dosis von 150 µg Estradiol gelöst werden. Nach der Applikation kann der im Gleichgewicht mit dem komplexierten Arzneistoff vorliegende freie Anteil des Estradiols resorbiert werden.

 

Die Estradiol-Cyclodextrin-Einschlussverbindung wird, wie auch das Cyclodextrin allein, aufgrund seiner Molmasse und seiner Hydrophilie nicht nennenswert über die Nasenschleimhaut resorbiert. Die Grenzflächenaktivität und Membranaffinität des methylierten Cyclodextrins wirkt sich jedoch resorptionsfördernd aus (14).

 

Kommt eine perorale, transdermale oder nasale Gabe für die systemische Hormonersatztherapie nicht in Betracht, so bleiben Depot-Injektionen als weitere Option. Als Wirkstoff wird hier der lipophile Valeriansäure-Ester des Estradiols eingesetzt, der als ölige Lösung intramuskulär gespritzt wird. Aus einem solchen Depot geht entsprechend des Verteilungsgleichwichtes nur ein extrem geringer Anteil des Wirkstoffs in die Körperflüssigkeit über, sodass eine retardierte Freisetzung erfolgt und die Injektion nur alle zwei Wochen wiederholt werden muss.

 

Vaginalringe, -cremes und -ovula

 

Die lokale Therapie des Estrogenmangels bei atrophischen Beschwerden an Vagina und Vulva kann mit Vaginalsalben oder -cremes, -ovula und Vaginaltabletten erfolgen. Dadurch lassen sich zahlreiche somatisch-dystrophe Rückbildungserscheinungen mit relativ niedrigen Wirkstoffmengen behandeln.

 

Bei korrekter, den jeweiligen Vorgaben entsprechender Dosierung ist der vaginal resorbierte Wirkstoffanteil gering. Grundsätzlich ist die Vaginalmukosa für Estrogene jedoch sehr leicht passierbar, sodass bei einer Überdosierung aufgrund des fehlenden First-Pass-Effektes rasch höhere Plasmaspiegel erreicht werden können als bei vergleichbarer oraler Gabe. Das typische Therapieschema sieht meist eine einmal tägliche Anwendung von 25 μg/d vor (Tabelle 1).

 

Eine lokale Estrogen-Langzeittherapie (Drei-Monats-Therapie) ohne die Notwendigkeit der täglichen Applikation ist mit einem Vaginalinsert, also Vaginalring möglich (Abbildung 4). Die kontrollierte Wirkstoffabgabe erfolgt bei diesem membrangesteuerten Abgabeprinzip durch passive Diffusion aufgrund des Konzentrationsgradienten zwischen Wirkstoffreservoir und Außenseite des Silikonringes (15).




Abbildung 4: Mit Vaginalinserten ist die lokale Langzeittherapie mit Estradiol ohne die Notwendigkeit einer täglichen Applikation möglich.

Foto: Daniels


Während der ersten 36 Stunden ist eine rasche Initialfreisetzung zu be­ob­achten, die auf eine Wirkstoffsätti­gung der Silikonmembran vor der Ap­pli­kation zurückzuführen ist. Danach gibt das Vaginalinsert weitgehend konstant 7,5 µg Estradiol/d ab (16).

 

Um diese gleichmäßige Wirkstoff­diffu­sion über einen Zeitraum von etwa 90 Tagen aufrechtzuerhalten, muss der bestehende Konzentra­tionsgradient während der gesamten Anwendungsdauer nahezu konstant bleiben. Dieses wird durch Freiset­zung von nur etwa einem Drittel der enthaltenen Wirkstoffmenge erreicht.

 

Da das Vaginalinsert deutlich weni­ger Wirkstoff als zum Beispiel ein transdermales Pflaster pro Tag abgibt, sind die resultierenden Plasmaspiegel (< 30 pmol/ml) auch entsprechend niedrig. Systemische Effekte werden weitestgehend vermieden. Der Vaginalring ist daher wie alle anderen lokal wirkenden Therapie-Optionen ausschließlich zur Behandlung der durch den Estrogenmangel verursachten Beschwerden im unteren Genitaltrakt geeignet.

 

Eine Wirksamkeit bei sonstigen Beschwerden des Klimakteriums wie zum Beispiel Hitzewallungen ist nicht gegeben. Eine Prophylaxe der Osteoporose ist nicht möglich. Andererseits sind auch systemisch bedingte unerwünschte Wirkungen nicht zu befürchten.

 

Peptidhormone nur wenig stabil

 

Da Peptid-Hormone wie Gonadorelin oder Calcitonin im GI-Trakt inaktiviert werden, werden sie überwiegend als Parenteralia angeboten. Aufgrund ihrer meist geringen Stabilität in wässriger Lösung sind Fertigpräparate im Sinne des Arzneibuchs häufig »Pulver zur Herstellung von Injektionszubereitungen«, das heißt gefriergetrocknete Pulver, die vor der Injektion mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert werden müssen.

 

Bei einigen Fertigarzneimitteln werden beide Bestandteile in einer Doppelkammerspritze verpackt, um Handhabungsfehler sowie eine mikrobielle Kontamination bei der Anwendung zu vermeiden. Bei der Applikation wird dann zunächst die flüssige Phase über einen Bypass am Spritzenkörper in das darunterliegende Pulverkompartiment geleitet und mit diesem intensiv vermischt. Danach kann die Spritze entlüftet und die rekonstituierte Lösung appliziert werden (Abbildung 5).




Abbildung 5: Durch Zweikammerspritzen zur einfachen Rekonstitution eines lyophilisierten Wirkstoffs mit entsprechendem Lösungsmittel lassen sich auch Handhabungsfehler vermeiden.

Foto: Daniels


Alternative Applikationsrouten scheiden nahezu aus, da die relative Bioverfügbar­keit der Peptide gering ist. Eine der wenigen Ausnahmen bildet Calcitonin, das für die Langzeittherapie der Osteo­porose als Nasenspray verfügbar ist. Trotz einer geringen absoluten Biover­füg­barkeit von zwei bis 15 Prozent bewirkt intranasales Calcitonin einen klinisch relevanten, biologischen Effekt.

 

Intranasales Gonadorelin

 

Gonadorelin und seine synthetischen Analogen Buserelin und Nafarelin sind ebenfalls als gepufferte wässrige Lösun­gen zur intranasalen Applikation im Handel (Tabelle 2). Die Bioverfügbarkeit beträgt hier unter fünf Prozent, während die Wirksubstanzen nach subkutaner Injektion zu 70 Prozent bioverfügbar sind. Bei den beanspruchten Indikationsgebieten wie Endometriose, In-vitro-Fertilisation oder Hodenhochstand sind die Hormone trotz dieser geringen Resorptionsrate noch ausreichend wirksam, während sie bei oraler Anwendung erwartungsgemäß im GI-Trakt abgebaut würden und damit unwirksam sind.


Tabelle 2: Nasensprays mit Gonadorelin oder Analogen im Vergleich

 Kryptocur® Metrelef® Synarela® 
Wirkstoff Gonadorelin Buserelinacetat Nafarelinacetat 
Halbwertszeit (nasal) fünf Minuten vier Stunden ein bis zwei Stunden 
Dosierung dreimal täglich zwei Sprühstöße drei- bis sechsmal täglich zwei Sprühstöße zweimal täglich ein bis zwei Sprühstöße 
Indikation ein- und beidseitiger Hodenhochstand Endometriose
Ovulationsinduktion 
Endometriose
In-vitro-Fertilisation 
Konservierungsmittel Benzylalkohol Benzalkoniumchlorid Benzalkoniumchlorid 
Haltbarkeit vier Jahre bei 2 bis 8 °C; nicht einfrieren drei Jahre bei 2 bis 8 °C; nicht einfrieren zwei Jahre bei < 30 °C; nicht einfrieren 
nach Anbruch vier Wochen bei Raumtemperatur fünf Wochen bei Raumtemperatur vier Wochen bei Raumtemperatur 

Das regulatorische Peptidhormon Gonadorelin stimuliert die Bildung und Freisetzung von luteinisierendem (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH), die wiederum die Steroidsynthese und -freisetzung in den Gonaden regulieren. Bei dauerhafter Gabe von Gonadorelin oder seinen Analogen kommt es initial zunächst zu einer Stimulierung der Rezeptoren und dann durch Überstimulierung in der Down-Phase zu einem Abbau von Gonadorelin-Rezeptoren in der Hypophyse, wodurch langfristig weniger LH und FSH gebildet werden.

 

Als Effekt sinkt die Bildung von Sexualhormonen in den Gonaden und kommt schließlich vollständig zum Erliegen. Dieser Effekt wird bei der Behandlung von Prostata- und Mammakarzinomen sowie bei der Endometriose und Mastodynie genutzt, da die Zellen der betroffenen Gewebe hormonabhängig wachsen.

 

Das natürliche Dekapeptid Gonadorelin hat allerdings nur eine kurze Halbwertszeit von sechs Minuten und wird durch hypothalamische oder hypophysäre Enzyme gespalten. Die Halbwertszeit der synthetischen gonadotropin releasing hormone (GnRH) -Agonisten ist zwar deutlich länger und beträgt beispielsweise bei Leuprorelin knapp drei Stunden. Dennoch ist in der Dauer­therapie mindestens eine einmal tägliche Injektion erforderlich.

 

Injektionen bei Langzeittherapie

 

Eine für die Langzeittherapie günstigere Applikationsform sind Depotinjektionen auf der Basis bioabbaubarer Makromoleküle. Als bioabbaubar werden dabei Materialien bezeichnet, die im Körper unter physiologischen Bedingungen durch Makrophagen, Enzyme oder Hydrolyse innerhalb von Tagen bis wenigen Jahren abgebaut werden. Die entstehenden Oligomere und Monomere können weiter metabolisiert und/oder renal eliminiert werden (17).


Gleiche Galenik – unterschiedliche Indikationen

Einige Handelspräparate bei den Depotinjektionen mit Gonadorelin-Analogen sind in zwei Formen im Handel, wobei sich eine der beiden durch den Namenszusatz »Gyn« auszeichnet (Tabelle 3). Galenisch handelt es sich um identische Produkte, die sich aber hinsichtlich der Anwendungsgebiete, Prostatakarzinom beziehungsweise Endometriose, und damit auch der Patienten- sowie Fachinformation gravierend unterscheiden.


Basis entsprechender Fertigarzneimittel sind Polyester der α-Hydroxy­carbon­säuren, so zum Beispiel Polymilchsäure, die auch als resorbierbares Nahtmaterial zum Einsatz kommt. Neben der Milchsäure (Lactid) dient auch die weniger lipophile Glycolsäure (Glycolid) als Monomerenbaustein. Durch Copolymerisation der beiden Grundbausteine entstehen Poly(D,L-lactid-co-glycolide), sodass sich je nach Zusammensetzung Polymere mit maßgeschneidertem Verhalten synthetisieren lassen.

 

Bettet man einen Wirkstoff in eine Matrix dieser wasserunlöslichen Polymere ein, so erfolgt die Freisetzung bei dem hydrolytischen Abbau des Gerüstes. Dieser Prozess wird als Matrixerosion bezeichnet. Die Abbaugeschwindigkeit wird maßgeblich durch die chemische Labilität der Polymer-Bindung, den Polymerisationsgrad, also die Kettenlänge, die Polymer-Lipophilie und -Kristallinität sowie die Glasübergangstemperatur bestimmt.

 

Höhere Molmasse und steigende Lipophilie reduzieren die Erosionsgeschwindigkeit. Deshalb erfolgt der Polymerabbau rascher, wenn der Glycolid-Anteil im Copolymer steigt. Übersteigt er allerdings 50 Prozent, so verlangsamt sich die Erosionsgeschwindigkeit, da Teile des Polymers nun kristallin vorliegen.

 

Bei Depotinjektionen für synthetische GnRH-Agonisten ist eine Freisetzung über einen Zeitraum von ein, drei oder sechs Monaten realisiert (Tabelle 3). Dies setzt natürlich voraus, dass die verwendeten Wirkstoffe hochpotent sind, damit die für einen solch langen Zeitraum benötigte Wirkstoffmenge sich auch in der Darreichungsform unterbringen lässt.


Tabelle 3: Bioabbaubare Depotinjektionen mit Gonadorelin-Analogen

Depotinjektion Wirkstoff Applikations-
form
 
Verfahren Polymer-
matrix
 
Dauer der
Anwendung
 
Decapeptyl®
Decapeptyl® Gyn 
Triptorelin Mikropartikel Phasenseparation PLGA 50:50 ein Monat 
Eligard® 7,5 mg/-22,5 mg/-45 mg, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Leuprorelin In-situ-Präzipitat --- PLGA 50:50
PLGA 75:25
PLGA 85:15 
ein Monat
drei Monate
sechs Monate 
Enantone®,
Enantone®-Gyn Monats-Depot Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel 
Leuprorelin Mikropartikel W/O/W-Emulsion PLGA 75:25 ein Monat 
Goserelin cell pharm® 3,6 mg Goserelin Implantat Extrusion PLGA 50:50 ein Monat 
Leuprone® Hexal® 1-Monatsdepot Leuprorelin Implantat Extrusion PLGA 50:50 ein Monat 
Leuprone® Hexal® 3-Monatsdepot Leuprorelin Implantat Extrusion Polymilchsäure drei Monate 
Pamorelin® LA 11,25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension Triptorelin Mikropartikel  PLGA drei Monate 
Pamorelin® LA 22,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension Triptorelin Mikropartikel  PLGA 75:25
PLGA(85:15)-
dodecylester 
sechs Monate 
Profact® Depot 6,3 mg 2-Monatsimplantat, 9,45 mg 3-Monatsimplantat Buserelin Implantat Extrusion PLGA 75:25
PLGA 75:25 
zwei Monate
drei Monate 
Salvacyl® 11,25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension Triptorelin Mikropartikel  PLGA 75:25 drei Monate 
Sixantone® Leuprorelin Mikropartikel W/O/W-Emulsion Polymilchsäure sechs Monate 
Trenantone®, Trenantone®-Gyn Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel Leuprorelin Mikropartikel W/O/W-Emulsion Polymilchsäure drei Monate 
Zoladex® 3,6 mg, Zoladex®-Gyn Fertigspritze mit Sicherheitssystem mit Implantat zur s.c. Injektion Goserelin Implantat Extrusion PLGA 50:50 ein Monat 
Zoladex® 10,8 mg, Fertigspritze mit Sicherheitssystem mit Implantat zur s.c. Injektion Goserelin Implantat  PLGA 5:95 drei Monate 

PLGA = Polyglycolsäure-co-milchsäure


Implantate und Mikropartikel

 

Bioabbaubare Depotinjektionen der Peptidhormone sind als Implantate, Mikropartikel und In-vivo-Präzipitate im Handel. Die verschiedenen Depotinjektionsformen besitzen unterschiedliche Vor- und Nachteile.

 

So ist die Injektionskanüle bei Implantaten groß, bei Mikropartikeln mittelgroß, bei In-vivo-Präzipitaten klein. Mikropartikel sind im Gegensatz zu Implantaten und In-vivo-Präzipitaten nach Applikation nicht explantierbar. In allen drei Fällen sind eine gewisse initiale Wirkstofffreisetzung sowie gleichmäßige Langzeitblutspiegel zu verzeichnen, wobei Mikropartikel allerdings je nach Herstellverfahren nur bedingt für hydrophile Wirkstoffe geeignet sind. Implantate sind kleine, zylindrische Polymerstäbchen mit einem Durchmesser von etwas über einem Millimeter und einer Länge von bis zu 17 mm (Abbildung 6). Bei dieser Größe kann noch eine schmerzarme Applikation durch subkutane Injektion des Implantates ermöglicht sowie eine reizlose Deponierung im Körper erwartet werden.




Abbildung 6: Depotimplantat zur Therapie des Prostatakarzi­noms mit Gonadorelin-Analogen

Foto: Daniels


Die Herstellung von Implantaten erfolgt durch Extrusion, indem eine Pulver­mischung aus Wirkstoff, Polymer und weiteren eventuell erforderlichen Zuschlag­stoffen (jedoch ohne den Einsatz organischer Lösungsmittel) unter Wärmeeinwirkung durch eine Düse gepresst wird (18). Der hierbei gebildete spaghettiförmige Strang muss danach noch auf die endgültige Länge des Implantates gekürzt werden.

 

Extrusion ist möglich, wenn das bioabbaubare Polymer thermoplastisch verformbar ist. Die hierfür notwendige Mindesttemperatur hängt vom Polymer ab. Temperaturen von über 100 °C sind allerdings durchaus üblich, sodass besonders thermolabile Wirkstoffe für dieses Herstellverfahren ausscheiden.

 

Mikropartikel sind Polymerteilchen von meist sphärischer Gestalt mit einem Durchmesser < 250 µm, meist im Bereich von 20 bis 50 µm. Zur Herstellung von Mikropartikeln eignen sich mehrere Verfahren, von denen für die Herstellung bioabbaubarer Retardformen insbesonders Sprühtrockung und Phasenseparation sowie die Wasser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W)-Emul­sions­technologie von Bedeutung sind (18,19).

 

Bioabbaubare Matrices

 

Die meisten Depotinjektionen der Peptidhormone sind als bioabbaubare Implantate und Mikropartikel im Handel. Bioabbaubare Matrices, die durch In-vivo-Präzipitation erst nach Injektion direkt im Gewebe gebildet werden, gelten als neuere Entwicklung (20). Ein derartiges Formulierungsprinzip ist bei Eligard® mit dem Wirkstoff Leuprorelin realisiert (21, 22).

 

Das Prinzip der In-situ-Bildung einer bioabbaubaren Matrix wird in Abbildung 7 deutlich. Das bioabbaubare Polymer (PLGA) liegt vor der Injektion in einem biokom­patiblen, wassermischbaren Lösungsmittel (1-Methyl-2-pyrrolidon; NMP) gelöst vor (a).




Abbildung 7: Bioabbaubare Matrices als Wirkstoffträger, die durch In-vivo-Präzipitation erst nach Injektion direkt im Gewebe gebildet werden, zählen zu den neueren Entwicklungen. Das vor Injektion biokompatibel gelöste Polymer (a) fällt nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten aus (b) und bildet eine Matrix (c), die schließlich bioerodiert (d).


Kommt diese konzentrierte Polymerlösung nach der Injektion mit Körperflüssigkeit in Kontakt, diffundiert NMP innerhalb weniger Minuten in das umliegende Gewebe (b) und geringe Mengen Wasser diffundieren in die Polymerlösung. Hierdurch verschlechtern sich die Lösungseigenschaften des NMP. Das Polymer fällt aus und bildet eine feste, wasserunlösliche Matrix (c). Danach setzt die Hydrolyse des Polyesters ein und führt zur Bioerosion der Matrix (d).

 

Damit sich die Matrix rasch und reproduzierbar bildet, ist es notwendig, dass die Diffusion des Lösungsmittels in das Gewebe und von Wasser aus dem Gewebe in die Polymerlösung spontan zur Präzipitation des Polymers führt. Die Präzipitationsgeschwindigkeit lässt sich durch die Wahl des Polymers und des verwendeten Lösungsmittels steuern. Eine rasche Verfestigung der Matrix reduziert auch die Initialfreisetzung des gut wasserlöslichen Wirkstoffs, der aus der Polymerlösung noch relativ rasch heraus diffundieren kann.

 

Da Leuprorelinacetat in der Polymerlösung nicht ausreichend stabil ist, wird der lyophilisierte Wirkstoff unmittelbar vor der Applikation homogen mit der Polymerlösung vermischt. Zur Herstellung einer einheitlichen Zubereitung wird in einem Spritze-Spritze-System zunächst die Polymerlösung in die Spritze mit dem Wirkstoffpulver gedrückt und anschließend der Spritzeninhalt vorsichtig circa 60-mal (!!!) hin- und herbewegt.

 

Niedrige Wirkstoffmengen (7,5 mg/ 330 µl) lösen sich dabei in der Polymerlösung, höhere Wirkstoffkonzentration (> 22,5 mg/440 µl), die für ein Dreimonats- beziehungsweise Sechsmonats-Depot benötigt werden, ergeben eine Suspension.

 

Die fertige Zubereitung wird subkutan injiziert. Aufgrund der nicht allzu hohen Viskosität der Lösung können hierfür kurze und vergleichsweise dünne Kanülen (20 beziehungsweise 18 Gauge; 0,9 beziehungsweise 1,2 mm Außendurchmesser) eingesetzt werden.

 

Die unvermeidbare Initialfreisetzung führt zu maximalen Leuprorelin-Blutspiegeln über vier bis acht Stunden. Danach folgt von Tag 3 bis Tag 84 eine Plateauphase mit konstanter Wirkstofffreisetzung, die zu einer zuverlässigen Suppression der Testosteron-Plasmaspiegel auf Werte unter 0,2 ng/ml führt (23). /

 

Literatur beim Verfasser


Der Autor

Rolf Daniels studierte Pharmazie in Regensburg und wurde 1985 promoviert. Zunächst als Laborleiter in einer Pharmafirma und dann als Akademischer Rat am Institut für Pharmazie der Universität Regensburg tätig, habilitierte er sich 1994 und erhielt die Lehrbefugnis für Pharmazeutische Technologie. Zehn Jahre war er als Professor für Pharmazeutische Technologie an der TU Braunschweig tätig, bevor er zum Sommersemester 2005 einem Ruf auf den Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Eberhard-Karls-Universität, Tübingen, folgte. Seine Hauptforschungsgebiete umfassen Formulierung, Herstellung und Stabilitätsbeurteilung von Dermatika und Dermokosmetika sowie die kontrollierte Wirkstofffreisetzung mit quellfähigen Polymeren.

 

Professor Dr. Rolf Daniels

Pharmazeutisches Institut

Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie

Eberhard-Karls-Universität

Auf der Morgenstelle 8

72076 Tübingen

rolf.daniels@uni-tuebingen.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 06/2011

 

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