Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

Alfa-Interferone: Nebenwirkung Mordgedanken?

PHARMAZIE

 
Alfa-Interferone

Nebenwirkung Mordgedanken?


Von Sabine Klein / Verdachtsberichte über das Auftreten von Mordgedanken unter einer Behandlung mit bestimmten Interferonen haben die europäische Arzneimittelbehörde EMA dazu veranlasst, diese als Warnhinweis und Nebenwirkung in die Fachinformationen aufzunehmen.

ANZEIGE


Dass bestimmte Arzneimittel aggressiv machen können, ist nicht neu. Dazu gehören auch Interferone. Beispielsweise klagen manche Hepatitis-C-Patienten, die Interferone erhalten, unter anderem über gesteigerte Aggressivität. Dass diese sich bis zu Mordfantasien entwickeln kann, legen Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen nahe: Laut Arznei-Telegramm (1) registrierte der Hersteller SP Europe bis März 2008 insgesamt 334 Meldungen für Interferon-α-2b (Intron® A) und Roche bis Dezember 2008 insgesamt 56 Meldungen für Peginterferon-α-2a (Pegasys®).




Dass bestimmte Arzneimittel aggressiv machen können, ist nicht neu. Dass Mordfantasien möglich sind, legen Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen nahe.

Foto: Fotolia/Andre Bonn


In der IDEAL-Studie sind Mordgedanken unter Peginterferon-α-2b (Pegintron®) und Ribavirin (Rebetol®) erfasst worden. Grund genug für die europäische Arzneimittelbehörde EMA, Mordgedanken als Warnhinweis und Nebenwirkung in die Fachinformationen aufnehmen zu lassen (siehe Kasten "Auszug...").

 

Kausalzusammenhang nicht sicher

 

Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) liegen aus Deutschland keine Berichte zu Mordgedanken vor. Nach Angaben des BfArM handelt es sich bei solchen Berichten grundsätzlich um Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit einem Wirkstoff nicht auszuschließen ist. Die Beurteilung eines ursächlichen Zusammenhangs wird unter anderem dadurch erschwert, dass zum Teil mehrere Arzneimittel eingenommen werden oder auch Grunderkrankungen des Patienten bestehen, deren jeweiliger Anteil an der Symptomatik nicht abschätzbar ist. Auch über die Häufigkeit ließen solche Spontanberichte grundsätzlich keine Aussage zu. Bei einer Kombinationsbehandlung Interferon plus Ribavirin sei allerdings aufgrund der pharmakologischen Wirkungen beider Stoffe eher davon auszugehen, dass der Kombinations- partner Interferon verantwortlich zu machen sei.

 

Persönlichkeit des Patienten

 

Bereits in den ersten Jahren nach Zulassung zeigte sich, dass Interferone unerwünschte zentralnervöse Wirkungen induzieren können. Dazu gehören Depressionen bis hin zu einer Suizidneigung, aber auch Verhaltensänderungen, die sich bei einigen Patienten in aggressiver Grundstimmung und Kontrollverlust äußern (siehe Kasten "Aus dem Tagebuch..."), bei anderen dagegen in der Entwicklung einer Manie.


Auszug aus den EMA-Produktinformationen Intron® A

Psyche und zentrales Nervensystem

 

»Im Rahmen einer Behandlung mit Intron A allein oder in Kombination mit Ribavirin werden einige Patienten depressiv, in manchen Fällen traten bei Patienten Mordgedanken oder Selbstmordgedanken auf oder sie zeigten aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet). Einige Patienten haben tatsächlich Selbstmord begangen. Suchen Sie in jedem Fall ärztliche Nothilfe auf, wenn Sie bemerken, dass Sie depressiv werden oder Selbstmordgedanken haben oder Veränderungen in Ihrem Verhalten feststellen. Vielleicht hilft es Ihnen, Familienangehörige oder enge Freunde zu bitten, Sie bei der Erkennung von etwaigen Anzeichen einer Depression oder von Verhaltensänderungen zu unterstützen. (...)«


Nach Informationen des BfArM werden Nebenwirkungen eines Arzneimittels umso später bekannt, je seltener sie auftreten. Daher sei es kein ungewöhnlicher Vorgang, dass auch viele Jahre nach Einführung noch Nebenwirkungen bekannt werden, die – wie möglicherweise in diesem Fall – noch seltenere Ausprägungen einer seltenen unerwünschten Wirkung (hier: Aggression) darstellen. Hinzu käme, dass es sich nicht um klassisch-somatische Symptome handelt, die man leicht als toxisch bedingt erkennen und logisch einen Kausalzusammenhang herstellen kann. Das breite Spektrum der psychosomatischen und psychiatrischen Symptome sei sehr viel schwieriger kausal einzuordnen, da der Einfluss der Persönlichkeit des Patienten und der aktuellen Situation zum Zeitpunkt des Ereignisses in die Überlegungen einzubeziehen seien, wenn es um die Frage geht, welchen Anteil ein Arzneimittel hat.

 

Serotonin-Stoffwechsel beeinflusst

 

Mordgedanken unter oben genannten Interferonen würde Professor Dr. Dr. Frank Schneider als verdeckte Form der Aggressivität einordnen. Schneider ist Direktor der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik am Universitätsklinikum Aachen und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN). »Allein diese gewalttätigen Gedanken machen noch keinen Gewalttäter«, wog er ab, »hier greifen offenbar noch gewisse innere und/oder soziale Kontrollmechanismen, die bewirken, dass diese nicht in die Tat umgesetzt werden – wobei allerdings prinzipiell sicherlich ein Risiko dafür besteht.«


Aus dem Tagebuch eines Hepatitis-C-Patienten (HIV-positiv)

»(...) Was mir allerdings schwer zu schaffen machte, war meine Aggressivität. Ich war von null auf hundert in null Komma nix. Mich brauchte nur einer anzuschauen und ich hätte ihn umbringen können. Fiel mir ein Löffel aus der Hand, rastete ich aus und fluchte wie ein Bierkutscher. Egal was es war – selbst ein Staubkorn aufm Regal – es gab nichts, was mich nicht ausflippen, nicht aggressiv werden ließ. (...)«

 

(15 Monate Peginterferon-α-2a- und Ribavirin-Behandlung)


Doch wie könnten diese Mordgedanken zustande kommen? »Gut untersucht ist der Zusammenhang zwischen impulsiv-aggressivem Verhalten und einem zentralen serotonergen Defizit – dies kann ein ursächlicher Faktor für die erhöhte Aggressionsneigung unter Interferontherapie sein«, erklärte Schneider. So sei bekannt, dass Interferone den Serotonin-Stoffwechsel beeinflussen können, beispielsweise über einen vermehrten Abbau von Tryptophan, dem Ausgangsstoff für die Serotonin-Synthese. Zudem gebe es Befunde, wonach Zytokine wie Interferon-α die Serotonin-Transporteraktivität erhöhen können, was zu einer abgeschwächten serotonergen Signalübertragung führe. »Darüber hinaus stimulieren bestimmte Zytokine die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und dadurch die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol«, sagte der Experte. »Allgemein wird angenommen, dass Stress das Auftreten aggressiven Verhaltens begünstigt.« Zudem könnten weitere Nebenwirkungen der Interferontherapie wie Schlafstörungen oder auch eine Interferon-induzierte Hyperthyreose zu einer gesteigerten Reizbarkeit beitragen. Eine gereizte bis aggressive Stimmung kann möglicherweise auch Symptom eines Interferon-induzierten manischen Zustandes sein.

 

Nach Schneiders Erfahrung können Behandlungsdauer und Dosis das Auftreten der unerwünschten Wirkung beeinflussen: »Es gibt Berichte, nach denen die psychischen Nebenwirkungen wie gesteigerte Reizbarkeit unter Interferontherapie eher später im Behandlungsverlauf auftreten (oft nach zwei bis drei Therapie­monaten) und das Risiko für das Auftreten psychischer Nebenwirkungen im Allgemeinen mit der Dosis zunimmt sowie abhängig ist von der Applikationsart.« Dabei nimmt der Effekt von der intrathekalen Verabreichung über die intravenöse und intramuskuläre bis zur subkutanen Anwendung ab (2).

 

Weitere Verdachtsmeldungen

 

Dem BfArM liegen auch Verdachtsmeldungen über Mordgedanken unter Einnahme anderer Wirkstoffe vor (3, 4). Nach Angaben des BfArM sind darunter erwartungsgemäß überwiegend Arzneimittel mit psychiatrischen Indikationsgebieten. Doch die Frage des Kausalzusammenhangs mit dem Wirkstoff oder der Grunderkrankung (das heißt eher einer mangelnden Wirksamkeit) sei hier »sicher schwierig« zu beantworten. So betreffen Meldungen aus dem In- und Ausland unter anderem

 

verschiedene Antiepileptika (wie Prega-balin, Gabapentin, Clonazepam),
einige Antiparkinsonmittel (wie Amantadin, Pramipexol),
bestimmte Antipsychotika (wie Quetiapin, Olanzapin, Risperidon)
manche selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (wie Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin),
andere Antidepressiva (wie Venlafaxin, Duloxetin, Amitriptylin),
andere zentralwirksame Wirkstoffe (wie Vareniclin, Atomoxetin, Alprazolam),
den Leukotrien-Rezeptorantagonisten Montelukast,
bestimmte Opioide und Suchtstoffe (wie Oxycodon, Cannabis, Ethanol).

 

Einige davon sind Schneider bekannt: »Selten und wenn, dann vor allem bei organisch Erkrankten, älteren Patienten oder Kindern, wurde eine paradoxe Benzodiazepin-Wirkung beobachtet mit Agitiertheit und Aggressivität bis hin zum Delir.« Bei Kindern und Jugendlichen sei ein erhöhtes Risiko für suizidales und feindseliges Verhalten unter einer Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern beschrieben worden, wobei die Daten hierzu aber kontrovers diskutiert werden. »Und: Intoxikationen mit vielen verschiedenen Substanzen können ein solches Verhalten hervorrufen.« / 


Risikofaktor Drogenkonsum

»Nicht zu vergessen ist, dass eine Hauptrisikogruppe für eine Infektion mit Hepatitis C, bei der eine Therapie mit Interferon-α indiziert ist, Patienten mit einer intravenösen Drogenanamnese sind. Solche Sucht-erkrankungen gehen mit einer hohen Komorbiditätsrate einher, nicht selten finden sich dissoziale oder emotional-instabile Persönlichkeitsakzentuierungen oder -störungen. Diese sind bereits mit einer erhöhten Neigung für impulsiv-aggressives Verhalten verbunden, die dann durch die Interferon-Therapie noch gesteigert oder getriggert werden kann. Auch ein möglicher erhöhter Suchtdruck unter Interferon-Therapie bei positiver Drogenanamnese kann zu vermehrter Reizbarkeit und Aggressivität beitragen.«


Literatur

  1. Nebenwirkungen: Mordgedanken unter Interferonen und Ribavirin (Copegus, Rebetol). arznei-telegramm 2010; Jg. 41, Nr. 10.
  2. Schäfer M: Neuro-psychiatrische Nebenwirkungen von Interferon-alpha bei Drogenabhängigen: Ursachen, Häufigkeit und Therapie. Suchttherapie Supplement 2002; 3: S72-S77.
  3. BfArM: Verteilung der verdächtigen Substanzen/Substanzkombinationen, Kriterien: Mordgedanken Inland. Stand 22. 11. 2010.
  4. BfArM: Verteilung der verdächtigen Substanzen/Substanzkombinationen, Kriterien: Mordgedanken Ausland. Stand 23. 11. 2010.

Lesen Sie dazu auch Interview: Was geht in den Betroffenen vor?

Zur Übersicht Pharmazie...

Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 51/52/2010

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 











DIREKT ZU