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Rheumatoide Arthritis: Wechselspiel von Immunreaktion und Entzündung

TITEL

 
Rheumatoide Arthritis


Wechselspiel von Immunreaktion und Entzündung


Von Susanne Heinzl / Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung. Immunologische und inflammatorische Mechanismen sind hier eng vernetzt. In diese Abläufe greifen die heutigen Arzneistoffe, auch die Biologika ein. Doch wie kommt es überhaupt zur Entzündung im Gelenk und zur Zerstörung von Knorpel und Knochen?

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Die rheumatoide Arthritis (früher chronische Polyarthritis) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, an der etwa 0,5 bis 1 Prozent der Bevölkerung der westlichen Welt leiden (1). In Deutschland ist etwa eine Million Menschen an RA erkrankt, Frauen rund doppelt so häufig wie Männer. Am häufigsten erkranken Menschen im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt. Die RA trifft die Patienten also in einem für Beruf und Familie entscheidenden Zeitpunkt. Das hat nicht nur gravierende persönliche Folgen, sondern auch eine erhebliche volkswirtschaftliche Bedeutung (2).




Gelenkschmerzen und eine ausgeprägte, zum Teil weit in den Tag anhaltende Morgensteifigkeit in den Gelenken können erste Anzeichen einer rheumatischen Erkrankung sein.

Foto: Fotolia/Kneschke


Charakteristisch sind schmerzhafte geschwollene Gelenke, eingeschränkte Beweglichkeit und fort­schreitende Gelenkzerstörung. Dazu kommen zahl­reiche systemische Manifestationen wie Anä­mie, Osteoporose, Fatigue, interstitielle Lungen­erkrankungen, Pleuritis, Fieber, Thrombozytose und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Sterblichkeit ist im Vergleich zu Personen ohne RA etwa doppelt so hoch, die Lebenserwartung um drei bis 18 Jahre kürzer (3).

 

Die Pathogenese der RA ist bis heute nur unvoll­ständig verstanden. Allgemein akzeptiert ist je­doch, dass es sich um eine Autoimmunerkran­kung handelt. Mit neuen Therapiekonzepten wurden auch neue Kenntnisse zur Pathogenese der Erkrankung gewonnen (4). Die derzeit be­kannten komplexen Vorgänge und Wechselwir­kungen sind in der Grafik schematisch zusam­mengefasst.

 

Die chronische Entzündungsreaktion ist ein wichtiges Merkmal der rheumatoiden Arthritis. Sie ist nicht nur Ursache der gelenkzerstörenden Synovitis (Entzündung der Gelenkinnenhaut), sondern auch für einen Teil der systemischen Manifestationen verantwortlich.

 

Zytokine als zentrale Mediatoren

 

Für die Entzündungsreaktion und deren Ausprägung sind vor allem Zytokine verantwortlich. Die Zytokinproduktion ist normalerweise ein kurzer, sich selbst begrenzender und sehr eng regulierter Vorgang. Bei Entzündungsvorgängen kommt es jedoch zu einer dauerhaft erhöhten Produktion entzündlicher Zytokine, vor allem in den betroffenen Gelenken. In der Pathogenese der RA spielen viele Zytokine eine Rolle; sie können grob in drei Gruppen eingeteilt werden.

 

Proinflammatorische Zyto­kine wie Interleukin (IL)-1, -2, -6, -8, -15 und -18 oder Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) regulieren den Einstrom und die Aktivierung inflammatorischer Effektorzellen, zum Beispiel von T-Zellen, sowie die Proliferation von Chondrozyten und Fibroblasten.
Antiinflammatorische Zytokine wie IL-4, -10 und -13 blockieren gezielt proinflammatorische Zytokine.
Antizytokinproteine wie löslicher TNF-α-Rezeptor oder IL-1-Rezeptor können die Entzündung kontrollieren, indem sie proinflammatorische Zytokine abfangen.

 

Darüber hinaus vermitteln Chemokine und Adhäsionsmoleküle vielfältige Wirkungen wie Zell-Zell-Interaktionen, Migration und Chemoattraktion. Alle diese Vorgänge begünstigen Einströmen, Vermehrung und Aktivierung von Zellen in das und im Synovium (Gelenkspalt). Diese lösen die immuninflammatorischen und destruktiven Prozesse der rheumatoiden Arthritis aus, die sich klinisch als Gelenkschwellung und Gelenkzerstörung zeigen.

 

Genetische Faktoren

 

Bekannt ist ferner, dass genetische Faktoren zu etwa 60 Prozent an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind (3). Bestimmte Allele des HLA-DRB1-Locus (hoch polymorphes Leukozytenantigen) führen zu einem aggressiveren Verlauf der Erkrankung, während andere HLA-DRB1-Allele eher protektiv wirken (5). Dieser Zusammenhang besteht jedoch nur bei Patienten, bei denen Antikörper gegen citrullinierte Proteine und Peptide (CCP) nachgewiesen werden konnten. Die Citrullinierung von Proteinen erfolgt enzymatisch durch Deaminierung von Arginin zu Citrullin. Dies ändert den Ladungszustand des Proteins, was zu Veränderungen seiner dreidimensionalen Struktur und der damit zusammenhängenden antigenen Eigenschaften führt (3).




Derzeitige Vorstellungen zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (1). Die Pfeile zeigen einige Interaktionen an. Schematisch sind die Ereignisse in der Syno­vialmembran, in Gelenkknorpel und -knochen dargestellt.

Blys: B-Lymphozytenstimulator, K’: Komplement, CP: citrullinierte Peptide, KR: Komplementrezeptor, FcR: Rezeptor für den Fc-Anteil von IgG, IK: Immunkomplex, IFN: Interferon, IL: Interleukin, RF: Rheumafaktor, TACI: transmembräner Aktivator und Calicummodulator und Cyclophilin-Ligand-Interaktor, TZR: T-Zell-Rezeptor, Th1: T-Helfer-1-Zelle, TLR: Toll-like-Rezeptor, Treg: regulatorische T-Zelle


CCP-Antikörper gelten als hoch sensitive und spezifische Serummarker und zeigen eine RA wesentlich spezifischer an als der Rheumafaktor (RF). Kontrollierte Studien haben belegt, dass CCP-Antikörper eine rasch fortschreitende Gelenkzerstörung durch die Arthritis anzeigen (3, 5). Etwa 60 Prozent der Patienten sind CCP-Antikörper-positiv. Für die Pathogenese der RA dieser Patienten wurde ein dreiphasiges Modell postuliert (6), das genetische, immunologische und Umweltfaktoren integriert:

 

In der ersten Phase etabliert sich die Immunantwort gegen citrullinierte Antigene. Rauchen verstärkt die Bildung citrullinierter Antigene; dies erklärt, warum bei rauchenden RA-Patienten höhere CCP-Antikörper-Titer beobachtet werden.
In der zweiten Phase soll es aufgrund einer Störung in den Gelenken zur gesteigerten Citrullinierung von Proteinen im Synovium kommen. CCP-Antikörper erkennen ihre spezifischen Epitope und tragen zur inflammatorischen Antwort bei.
In der dritten Phase chronifiziert die Entzündung, was sich in RA-Symptomen zeigt.

 

Bei CCP-Antikörper-negativen Patienten verläuft die Erkrankung zwar nicht so aggressiv. Andererseits sprechen sie auch weniger auf die verfügbaren Therapien an.

 

Was löst die Synovitis aus?

 

Eine gewisse autoimmune Bereitschaft des Körpers führt allein noch nicht zur RA. Verschiedene Faktoren können als Trigger wirken, sodass es letztendlich zu Synovitis, also zur Entzündung im Gelenk kommt. So werden beispielsweise kleinere Verletzungen, Infektionen, Hormonstörungen oder psychische Effekte als Auslöser diskutiert. Vermutet wird, dass bei genetisch prädisponierten Personen ein infektiöses Agens oder ein anderer Stimulus an Toll-Like-Rezeptoren (TLR) auf peripheren dendritischen Zellen und Makrophagen bindet (Grafik, Mitte). TLR gehören zum angeborenen Abwehrsystem und erkennen bestimmte Bestandteile von Viren, Bakterien und Pilzen. Sie lösen biochemische Reak­tionsketten in Zellen aus, die zur Abwehr dieser Krankheitserreger dienen. Die TLR sorgen dafür, dass das angeborene Immunsystem rasch auf die Eindringlinge reagiert.




Schmerzhafte geschwollene Gelenke und Deformationen sind typische Anzeichen der Rheumatoiden Arthritis.

Foto: Superbild


Bei der RA löst quasi ein falscher Alarm die Immunkas­kade aus. Dendritische Zellen wandern dann zu den Lymph­knoten. Dort aktivieren sie das adaptive Immunsys­tem, indem sie die Antigene, also zum Beispiel das infek­tiöse Agens, den T-Zellen präsentieren. Die so aktivierten T-Zellen proliferieren und wandern in die Gelenke, wo sie eine multimolekulare immuninflammatorische Kaskade stimulieren.

 

T-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine, die Makrophagen, Fibroblasten, B-Zellen, Chondrozyten und Osteoklasten stimulieren (7). Die B-Zellen wiederum expri­mieren verschiedene Oberflächenmoleküle, beispielsweise CD20 und CD22 (Grafik, Mitte rechts). Sie differenzieren in Plasmazellen, die Antikörper einschließlich Autoanti­körper sezernieren, beispielsweise Immunglobulin G (Rheu­mafaktor) oder CCP-Antikörper. Die Autoantikörper können Immunkomplexe bilden, die wiederum die Pro­duktion proinflammatorischer Zytokine verstärken. Akti­vier­te B-Zellen können auch als Antigen-präsentierende Zellen fungieren, was dann wieder zur T-Zell-Aktivierung führen kann. Ein Circulus vitiosus entsteht (1).

 

Bei rheumatoider Arthritis reichern sich in der Synovial­mem­bran verschiedene miteinander interagierende Zellpopu­lationen des Immunsystems an. Außerdem kommt es zur Gefäßneubildung und zu einer starken Vermehrung Fibroblasten-ähnlicher Synoviozyten, die entzündliche Mediatoren wie Zytokine, Prostaglandine und Matrixmetalloproteinasen sezer­nieren (Grafik, unten).

 

Zerstörung von Knorpel

 

Doch wie kommt es zur Zerstörung von Knorpel und Knochen? Durch die Sekretion von Matrixmetalloproteinasen in die Synovialflüssigkeit, aber auch durch direktes Eindringen ins Gewebe können die Syno­viozyten Knorpel und zum Teil Knochen zerstören (1).




Das Röntgenbild zeigt typische Verformungen der Handgelenke.

Foto: Superbild


Die Zerstörung des Knochens erfolgt hauptsächlich durch Aktivierung von Osteoklasten, die von Monozyten und Makrophagen abstammen. Bei Knochenerosionen müssen immer Osteoklasten in den Gelenken anwe­send sein, denn dies sind die einzi­gen Zellen, die Calcium aus dem Knochen entfernen und damit Kno­chenmatrix abbauen können. In ent­zündeten Gelenken ohne Osteo­klas­ten gibt es keine Knochenerosion (8). Das Protein RANKL (Rezeptoraktiva­tor für nukleären Faktor-κB-Ligand) ist ein essenzielles stimulierendes Signal, das in die Osteoklastenbil­dung und die Aktivierung reifer Osteo­klasten involviert ist (Grafik, unten links). Dies wird durch neuere Studien unterstützt, die zeigen, dass der RANKL-Antikörper Denosumab Patienten mit RA vor einem Fortschreiten der strukturellen Schäden schützt (8).

 

Neben RANKL werden die osteoklastogenen Eigenschaften der entzündeten Gelenkinnenhaut durch die Expression von M-CSF (Makrophagen Kolonie-stimulierender Faktor) und von proinflammatorisch wirkenden Zytokinen wie TNFα, IL-1, -6 und -17 weiter verstärkt. Dies erklärt, warum eine gegen Zytokine gerichtete Therapie, zum Beispiel mit TNF-α-Blockern oder Tocilizumab, strukturelle Gelenkschäden bei Patienten mit RA verhindern kann.

 

Therapieziel Remission

 

Heute diskutieren Fachleute, ob sich hinter dem Krankheitsbild der rheumatoiden Arthritis möglicherweise verschiedene Krankheiten mit unterschiedlicher Pathogenese, aber ähnlichen Symptomen und Verlauf verbergen. Dies könnte erklären, warum manche Therapien bei einem Teil der Patienten hochwirksam, bei anderen aber völlig unwirksam sind. Prinzipiell setzen jedoch alle bei RA wirksamen Therapien an Mediatoren im immuninflammatorischen Netzwerk oder an Entzündungsprozessen an.

 

Die Strategien zur Behandlung der RA haben sich in den letzten zehn Jahren stark verändert, und zwar bedingt durch drei Vorstellungen:

 

Die frühe und anhaltende Verringerung der Entzündung ist der Schlüssel einer erfolgreichen Therapie, denn ohne Entzündung gibt es kaum Gelenkzerstörungen.
Spezifische molekulare Mechanismen, die in der Pathogenese der Erkrankung eine Rolle spielen, sind Ziel der Therapie.
Unter dem Begriff »rheumatoide Arthritis« werden verschiedenartige dynamische Erkrankungen zusammengefasst.

 

Daher sind unterschiedliche Therapieansätze bei verschiedenen Patienten zu unterschiedlichen Zeitpunkten wirksam (9).

 

Ziel der Therapie ist es, eine klinische Remission zu erreichen, also einen vollständigen Rückgang von Schmerzen und Gelenkschwellung. Damit können eine normale Gelenkfunktion erhalten und strukturelle Schäden verhindert werden. Langfristig ist dies nur mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) zu erreichen (10).

 

Glucocorticoide können zwar die Erkrankung unterdrücken, sind aber in der Dauertherapie wegen Haut- und Muskelatrophie, Cushing-Syndrom, Katarakt und Osteoporose sehr problematisch. Auch eine Langzeitanwendung von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) kann den Verlauf der Erkrankung nicht wesentlich beeinflussen; zudem belastet sie den Patienten mit teilweise erheblichen gastrointestinalen, renalen, hepatischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen (10). Die größte Bedeutung kommt somit den DMARDs zu. Man unterscheidet chemische (synthetische) und biologische Substanzen.

 

Chemisch-synthetische DMARDs

 

Zu den chemischen DMARDs gehören Methotrexat, Leflunomid, Ciclosporin, Azathioprin und im weiteren Sinne die Antimalariamittel Chloroquin und Hydroxychloroquin, Sulfasalazin sowie Goldsalze (Tabelle 1).


Tabelle 1: Chemisch-synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) bei rheumatoider Arthritis (RA)

INN (Handelspräparat, Beispiel) Darreichungsform, Dosierung Indikationen 
Methotrexat, MTX (Lantarel) Tabletten, Fertigspritzen, 7,5 bis 20 mg einmal pro Woche oral, s.c., i.m. oder i.v. schwere Formen der aktiven RA, nicht ausreichend wirksame Behandlung oder Unverträglichkeit mit/von anderen Basistherapeutika oder NSAR, primär besonders aggressiv verlaufende (»maligne«) Formen der RA 
Leflunomid (Arava) Filmtabletten, initial 100 mg/Tag, dann 10 bis 20 mg/Tag aktive RA 
Sulfasalazin (Azulfidine RA) Filmtabletten, initial 500 mg/Tag, langsame Steigerung bis maximal 3 g/Tag aktive RA 
Natriumaurothiomalat (Tauredon) Lösung zur i.m. Injektion, Beginn mit 20 mg/Woche, langsame Steigerung auf 100 mg/Woche RA 
Auranofin (Ridaura) Filmtabletten, 6 bis 9 mg/Tag RA 
Ciclosporin (Sandimmun Optoral) Weichkapseln, 2,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht täglich schwere aktive RA bei Patienten, bei denen sich mindestens ein DMARD als ungeeignet erwiesen hat 
Chloroquin (Resochin) Filmtabletten, Injektionslösung, 155 mg Chloroquin/Tag RA 
Hydroxychloroquin (Quensyl) Tabletten, initial 400 bis 600 mg/Tag, Erhaltungstherapie 200 bis 400 mg/Tag RA 

Methotrexat (MTX) wird von der European League Against Rheumatism (EULAR) als Erstlinientherapie bei Patienten mit RA empfohlen (11). Der Folsäureantagonist kann allein oder in Kombination mit anderen Antirheumatika eingesetzt werden. Methotrexat verringert die Proliferation von Lymphozyten und die Bildung von Rheumafaktoren. Es reduziert zudem die Zytokinsynthese und den Übertritt von polymorphkernigen Leukozyten aus dem Blut ins Gewebe (12).

 

Leflunomid ist laut EULAR die Erstlinientherapie bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Methotrexat (11). Es ist ein Prodrug; sein aktiver Metabolit verringert die Pyrimidin-Synthese durch irreversible Hemmung des Enzyms Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Dies hemmt die Proliferation aktivierter T-Lymphozyten, da hierzu Pyrimidin erforderlich ist. Zusätzlich soll der aktive Metabolit die Synthese einiger Zytokine beeinflussen sowie zelluläre Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmen (12).

 

Goldverbindungen wie Natriumauro­thiomalat zur parenteralen und Auranofin zur oralen Applikation wirken über komplexe Mechanismen. So konnte eine Hemmung der Bildung endothelialer Adhäsionsmoleküle gezeigt werden, die für das Andocken von Leukozyten an Gefäßwänden erforderlich sind. Dies wiederum verhindert das Auswandern von Leukozyten in das Synovium, wodurch dort weniger Entzündungsmediatoren freigesetzt werden (12). Insbesondere parenterale Goldverbindungen werden von der EULAR als Alternative in der Erstlinientherapie dann empfohlen, wenn die Patienten MTX nicht vertragen. Orale Goldverbindungen sind laut EULAR nicht ausreichend wirksam (11).

 

Antimalariamittel wie Chloroquin und Hydroxychloroquin sollen Lysosomenmembranen stabilisieren und lysosomale Enzyme hemmen. Als Monotherapie sind sie möglicherweise für Patienten mit sehr leichten Krankheitsverläufen geeignet, bei denen Kontraindikationen gegen andere Substanz vorliegen (11).

 

Sulfasalazin soll die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB hemmen (12). Es wird von der EULAR als Alternative in der Erstlinientherapie dann empfohlen, wenn die Patienten MTX nicht vertragen (11).

 

Ciclosporin wirkt antiphlogistisch über eine Hemmung des nukleären Transkriptionsfaktors NF-AT (nuclear factor of activated T-cells) mit nachfolgender Hemmung der IL-2-Synthese (12). Aufgrund der Toxizität empfiehlt die EULAR das Immunsuppressivum nur in ausgewählten Fällen (11).

 

Azathioprin ist ein Prodrug, dessen wirksame Form 6-Mercaptopurin ähnlich wie MTX wirkt. Aufgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses spielt es bei der RA keine große Rolle mehr (12).

 

Biologische DMARDs (Biologika)

 

Die Entwicklung von Substanzen, die gezielt gegen Strukturen gerichtet sind, die in der Pathogenese der RA eine Rolle spielen, hat die Therapiemöglichkeiten enorm verbessert. Derzeit sind neun Biologika aus fünf Substanzklassen für die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis zugelassen:

 

Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab und Infliximab als TNF-α-Blocker,
Anakinra als Interleukin-1-Rezeptorant­agonist,
Abatacept als selektiver Modulator der T-Zell-Kostimulation,
Rituximab als CD20-Antikörper und
Tocilizumab als IL-6-Rezeptorblocker.

 

TNF-α-Blocker als Pioniere

 

Antikörper gegen TNFα waren die ersten Biologika, die in der Rheumatologie eingesetzt wurden. Mit ihnen konnte überzeugend nachgewiesen werden, dass TNFα eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der RA spielt (10). TNF-α-Blocker können nachweislich die Zerstörung der Gelenkstrukturen bei Patienten mit RA aufhalten.

 

Etanercept ist ein dimeres Fusionsprotein, das als löslicher TNF-Rezeptor wirkt. Es bindet spezifisch TNFα und verhindert somit, dass das Zytokin an seine membranständigen Rezeptoren binden kann (12). Adalimumab, Infliximab, Certolizumab pegol und Golimumab sind chimäre oder humane Antikörper am TNF-Rezeptor. Während Etanercept, Adalimumab und Infliximab schon seit mehr als zehn Jahren zur Verfügung stehen, liegen für die erst 2009 eingeführten TNF-α-Blocker Golimumab und Certolizumab pegol weniger Erfahrungen vor.

 

Die Wirkstoffe werden in unterschiedlichen Intervallen parenteral appliziert. Etanercept muss ein- bis zweimal pro Woche injiziert werden. Dagegen sind die Applikationsintervalle bei Certolizumab pegol und Golimumab mit zwei Wochen und einem Monat deutlich länger. Infliximab muss in der Erhaltungstherapie alle acht Wochen infundiert werden (Tabelle 2).


Tabelle 2: TNF-α-Blocker zur Behandlung der RA

INN (Handelspräparat, Beispiel) Darreichungsform, Dosierung Zulassung 
Adalimumab (Humira) Fertigspritze zur s.c. Injektion, 40 mg alle 2 Wochen Kombination mit MTX bei mäßig schwerer bis schwerer RA 
Certolizumab pegol (Cimzia) Fertigspritze zur s.c. Injektion, initial dreimal 400 mg alle 2 Wochen, dann 200 mg alle 2 Wochen Kombination mit MTX bei Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer RA, die auf DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben; bei MTX-Unverträglichkeit auch als Monotherapie einsetzbar 
Etanercept (Enbrel) Fertigspritze zur s.c. Injektion, Pulver und Injektionslösung; zweimal 25 mg oder einmal 50 mg pro Woche allein oder in Kombination mit MTX bei DMARD-naiven Patienten oder bei Patienten, die auf DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben 
Golimumab (Simponi) Fertigspritze zur s.c. Injektion, einmal 50 mg pro Monat Kombination mit MTX bei Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer RA, die auf DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben 
Infliximab (Remicade) Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung; Infusion mit 3 mg/kg über 2 h in Woche 0, 2 und 6, dann alle 8 Wochen allein oder in Kombination mit MTX bei DMARD-naiven Patienten oder bei Patienten, die auf DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben 

In der Wirksamkeit unterscheiden sich Adalimumab, Etanercept und Infliximab nicht; dies wurde in mehreren indirekten Vergleichsanalysen belegt (13, 14). Etanercept scheint nach diesen Analysen besser verträglich zu sein als Adalimumab und Infliximab (15). Für Certolizumab pegol und Golimumab liegen noch keine Vergleichsdaten vor.

 

Etwa 30 Prozent der Patienten mit RA sprechen nicht oder kaum auf eine Therapie mit TNF-α-Blockern an. Darin zeigt sich zum einen die Heterogenität der Erkrankung, zum anderen die Immunogenität der Biologika, insbesondere der chimären Antikörper. So können sich Antikörper gegen die Biologika bilden, die deren Wirksamkeit deutlich verringern (10).

 

Weitere Biologika

 

Anakinra, ein Interleukin-1-Rezeptorant­agonist, hemmt kompetitiv die Bindung von IL-1 an den IL-1-Rezeptor (Tabelle 3). Insgesamt wirkt Anakinra schwächer als TNF-α-­Blocker oder andere Biologika (14). Es wird heute fast ausschließlich bei autoinflam­matorischen Fiebersyndromen eingesetzt und spielt in der Behandlung der RA keine große Rolle mehr.


Tabelle 3: Weitere Biologika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis

INN (Handelspräparat, Beispiel) Darreichungsform, Dosierung Zulassung 
Anakinra (Kineret) Fertigspritzen, s.c. Injektion, 100 mg/Tag Kombination mit MTX bei Patienten, die auf MTX nicht ausreichend angesprochen haben 
Abatacept (Orencia) Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Kombination mit MTX bei Patienten, die auf DMARDs und TNF-α-Blocker nicht ausreichend angesprochen haben 
Rituximab (Mabthera) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 1000 mg als Infusion in Woche 0 und 2 eines Behandlungszyklus Kombination mit MTX bei Patienten, die auf DMARDs und TNF-α-Blocker nicht ausreichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben 
Tocilizumab (RoActemra) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 8 mg/kg KG alle 4 Wochen Kombination mit MTX bei Patienten, die auf DMARDs und TNF-α-Blocker nicht ausreichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben; bei Unverträglichkeit von MTX auch als Monotherapie 

Abatacept ist ein lösliches Fusionsprotein, das aus einer extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA-4) und einem Fragment des Fc-Anteils von humanem IgG1 besteht. Abatacept greift früh in die Aktivierung von T-Zellen ein, indem es ein kostimulatorisches Signal unterbricht. In indirekten Vergleichsstudien erwies sich das Protein als vergleichbar gut wirksam wie TNF-α-Blocker (14) und Rituximab (16).

 

Rituximab ist ein gegen das CD20-Oberflächenantigen gerichteter monoklonaler chimärer Maus-Mensch-Antikörper, der selektiv B-Zellen eliminiert, die das CD20-Oberflächenantigen exprimieren. B-Zellen spielen in der Pathogenese der RA eine wichtige Rolle. Durch deren Elimina­tion hemmt Rituximab die Produktion des Rheumafaktors (RF) sowie die Antigenpräsentation und damit die Komplementaktivierung (12). Eine gepoolte Analyse von zwei Phase-III-Studien zeigte, dass Patienten, bei denen RF oder Antikörper gegen das zyklische citrullinierte Peptid (aCCP) nachgewiesen werden konnten, eher besser auf den CD20-Antikörper ansprachen als Patienten ohne diese Marker. Eine indirekte Vergleichsstudie ergab eine vergleichbare Wirksamkeit von Rituximab mit TNF-α-Blockern und Abatacept (16).

 

Tocilizumab hemmt als IL-6-Rezeptorblocker die Wirkungen von IL-6. Bei RA-Patienten wurden erhöhte IL-6-Spiegel in der Synovia und im Serum nachgewiesen. Dieses Zytokin ist an der lokalen Gelenkzerstörung beteiligt, indem es die Produktion von Vascular endothelial growth factor (VEGF) durch Synoviozyten induziert. Das kann zur Bildung von vaskularisiertem Granulationsgewebe beitragen, was mit einer Schädigung der Gelenkoberfläche einhergeht. Dieser Vorgang ist als Pannusbildung bekannt. Vermutlich vermitteln erhöhte IL-6-Konzentrationen die Wirkung der chronischen Entzündung, die im rheumatischen Gelenk beobachtet wird. Erhöhte IL-6-Spiegel führen zudem zur Osteoporose. IL-6 ist deutlich stärker als TNFα an der systemischen Akute-Phase-Reaktion beteiligt. Der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab hemmt also nicht nur gut chronische Entzündungssymptome und die Gelenkzerstörung, sondern stoppt auch die systemische Akute-Phase-Reaktion. Messbar ist dies als rasche Normalisierung des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Biologika sind Reaktionen an der Injektionsstelle sowie eine erhöhte Infektionsneigung, die sich aus dem Wirkungsmechanismus erklärt. Vor Therapiebeginn sollten die Patienten daher zum Beispiel auf eine latente Tuberkulose untersucht werden, weil diese durch die Behandlung aktiviert werden kann. Neben zahlreichen anderen unerwünschten Wirkungen sind vor allem Erhöhungen der Leberenzymwerte sowie gastrointestinale und hämatologische Nebenwirkungen zu beachten.

 

Therapie-Algorithmus

 

Die EULAR hat im Sommer 2010 ihre Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit RA mit synthetischen und biologischen DMARDs aktualisiert (Tabelle 4) (11).


Tabelle 4: Therapie der RA nach den Empfehlungen der EULAR 2010 (11). Therapieziel ist eine Remission der Erkrankung oder zumindest eine geringe Krankheitsaktivität.

  
Phase 1  
Beginn mit MTX ± kurzfristig hoch dosierte Glucocorticoide
Bei Kontraindikationen gegen MTX: Leflunomid, Gold oder Sulfasalazin ± kurzfristig hoch dosierte Glucocorticoide 
 
Therapieziel in 3 bis 6 Monaten erreicht:   
Ja: Therapie weiterführen Nein: Phase 2 
Phase 2  
Prognosefaktoren  
Günstig Ungünstig 
Zweites DMARD wie Leflunomid, Sulfasalazin, MTX, Gold, evtl. in Kombination Zusätzlich Biologikum 
Therapieziel in 3 bis 6 Monaten erreicht:  
Ja: Therapie weiterführen
Nein: Zusätzlich Biologikum 
Ja: Therapie weiterführen
Nein: Phase 3 
Therapieziel in 3 bis 6 Monaten erreicht  
Ja: Therapie weiterführen
Nein: Phase 3 
 
Phase 3  
Wechsel auf anderen TNF-α-Blocker (+ DMARD) oder Ersatz durch
Abatacept (+ DMARD)
Rituximab (+ DMARD)
Tocilizumab (± DMARD) 
 
Therapieziel in 3 bis 6 Monaten erreicht   
Ja: Therapie weiterführen Nein: Wechsel auf anderen TNF-α-Blocker (+ DMARD) oder Ersatz durch
Abatacept (+ DMARD)
Rituximab (+ DMARD)
Tocilizumab ( ± DMARD) 

Diese basieren auf systematischen Literaturreviews und sind in 15 Punkten zusammengefasst:

 

Die Behandlung mit einem synthetischen DMARD sollte zum Zeitpunkt der Diagnose begonnen werden.
Therapieziel ist es, die Patienten so rasch wie möglich in Remission zu bringen oder eine niedrige Krankheitsaktivität zu erreichen. Solange dieses Ziel nicht erreicht ist, sollte die Behandlung durch häufiges und regelmäßiges Monitoring alle ein bis drei Monate angepasst werden.
MTX ist Therapie der ersten Wahl.
Bei Kontraindikationen gegen oder Unverträglichkeit von MTX sind Leflunomid, Sulfasalazin oder parenterale Goldsalze erste Wahl.
Bei DMARD-naiven Patienten ist eine DMARD-Monotherapie einer Kombina­tionstherapie vorzuziehen.
Die zusätzliche Gabe von Glucocorticoiden kann als initiale Kurzzeittherapie nützlich sein, sollte jedoch so rasch und früh wie möglich ausgeschlichen werden.
Wird das Behandlungsziel nicht erreicht, kann bei schlechter Prognose die zusätzliche Gabe eines Biologikums erwogen wird. Bei guter Prognose sollte ein weiteres synthetisches DMARD eingesetzt werden.
Bei unzureichendem Ansprechen auf MTX und/oder andere DMARDs sollte ein Biologikum eingesetzt werden. Derzeit ist üblich, zunächst mit einem TNF-α-Blocker zu beginnen, der mit MTX kombiniert werden sollte.
Patienten, die auf den ersten TNF-α-Blocker nicht ausreichend ansprechen, sollten einen anderen TNF-α-Blocker, Abatacept, Rituximab oder Tocilizumab erhalten.
Bei refraktärer schwerer RA oder bei Kontraindikationen gegen Biologika, MTX, Leflunomid, Sulfasalazin oder Goldsalze können Azathioprin, Ciclosporin oder in Einzelfällen Cyclophosphamid allein oder in Kombination eingesetzt werden.
Bei jedem Patienten sollte eine intensive Therapiestrategie überlegt werden, wenngleich Patienten mit schlechter Prognose einen höheren Nutzen haben.
Bei anhaltender Remission kann nach dem Ausschleichen von Glucocorticoiden ein Ausschleichen von Biologika erwogen werden, insbesondere wenn die Therapie mit einem synthetischen DMARD kombiniert ist.
Bei lang anhaltender Remission kann in Abstimmung zwischen Arzt und Patient eine vorsichtige Dosisreduktion des synthetischen DMARDs eingeleitet werden.
Bei DMARD-naiven Patienten mit schlechter Prognose kann man eine Kombinationstherapie aus MTX plus Biologikum überlegen.
Bei der Therapieauswahl sind neben der Krankheitsaktivität Faktoren wie Progression der Gelenkschädigung, Komorbiditäten und Sicherheitsaspekte zu berücksichtigen.

 

Fazit

 

Die Therapiemöglichkeiten für Patienten mit RA haben sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Durch gezielten Angriff an verschiedenen Mediatoren und Strukturen in der immuninflammatorischen Kaskade der Erkrankung gelingt es heute, einen Teil der Patienten in Remis­sion zu bringen. Bei der Auswahl des geeigneten Biologikums sind nicht nur Vorbehandlung, Schwere der Erkrankung und systemische Symptome, sondern auch die Vorlieben des Patienten hinsichtlich der Applikationsform zu beachten. In jedem Fall sind der Nutzen und die teilweise nicht unerheblichen Nebenwirkungen der Behandlung sorgfältig abzuwägen. /


Literatur

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Die Autorin

Susanne Heinzl studierte Pharmazie in Tübingen und wurde am Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftlicher der Universität Tübingen (Professor Dr. Hermann P. T. Ammon) promoviert. Nach einjähriger Tätigkeit in der Apotheke des Universitätsklinikums Tübingen arbeitete sie von 1979 bis 2007 als Chefredakteurin medizinischer und pharmazeutischer Fachzeitschriften in einem süddeutschen Fachverlag. Seit 2008 ist sie als freie Fachjournalistin für Medizin und Pharmazie tätig und hat einen Lehrauftrag für das Fach Arzneimittelinformation an der Universität Würzburg. Heinzl ist Fachapothekerin für Arzneimittelinformation und Mitglied im Fachapotheker-Prüfungsausschuss der Landesapothekerkammer Baden-Württemberg.

 

Dr. Susanne Heinzl

Aulberstraße 8

72764 Reutlingen

sh(at)medpharm-text.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 49/2010

 

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