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Homocystein: Vitamin-B-Prophylaxe in der Diskussion

MEDIZIN

 
Homocystein

Vitamin-B-Prophylaxe in der Diskussion

Von Claudia Borchard-Tuch

 

Hohe Homocystein-Werte gehen einher mit kardiovaskulären Ereignissen, mit Demenz oder Osteoporose. Die Idee, durch eine homocysteinsenkende Therapie mit B-Vitaminen Erkrankungen vorzubeugen, hat in den vergangenen Jahren mehrere Rückschläge erlebt. Doch die entsprechenden Studien weisen verschiedene Mängel auf.

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Mehrere prospektive Interventionsstudien (VISP, NORVIT und HOPE-2) hatten untersucht, ob eine Senkung des Homocystein-Spiegels durch Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 bei Risikopatienten die Zahl der atherothrombotischen Ereignisse und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen senkt. Die Studien konnten keine positiven Effekte einer Vitamingabe für die Patienten feststellen. »Eine Senkung des Homocystein-Spiegels schützt nicht vor Reinfarkt oder Schlaganfall«, fasste Professor Dr. Inger Njolstad von der Tromso-Universität in Norwegen die Ergebnisse der NORVIT-Studie (Norwegian Vitamin Trial) zusammen (1). Dies mutet seltsam an: Zum einen hatten die den Versuchsteilnehmern verabreichten Folsäure-, Vitamin-B6- und Vitamin-B12-Präparate den Homocystein-Spiegel gesenkt (1). Zum anderen konnten verschiedene Studien nachweisen, dass ein hoher Homocystein-Spiegel mit kardiovaskulären Erkrankungen einhergeht (2). Die Analyse der Studienergebnisse war jedoch durch grundsätzliche Mängel im Studiendesign erschwert worden, wie Experten auf dem Weltkongress »Hyperhomocysteinämie« in Saarbrücken feststellten.


Homocystein

Homocystein ist eine schwefelhaltige, nicht in der Nahrung vorkommende Aminosäure. Sie entsteht als Zwischenprodukt des Zellstoffwechsels beim Abbau der Aminosäure Methionin zu Cystein. Normale Laborwerte bei der Blutuntersuchung liegen zwischen 5 und 10 µmol/l. Mithilfe von Vitamin B6 wandelt der Körper Homocystein zu Cystein um, das problemlos ausgeschieden wird. Homocystein kann aber auch mithilfe von Folsäure und Vitamin B12 in Methionin zurückgewandelt werden. Folsäure gehört zu den B-Vitaminen und ist hitzeempfindlich. Ein Großteil wird bei der Zubereitung von Mahlzeiten zerstört. Nach Angaben von Ernährungsexperten nehmen die Deutschen durchschnittlich rund 240 µg Folat täglich auf, empfohlen werden 400 µg.

 

Ist der Methionin-Stoffwechsel aufgrund eines Enzym- oder Vitaminmangels (Folsäure, Vitamin B12, B6) gestört, reichert sich Homocystein im Blutplasma an (Hyperhomocysteinämie), und auch im Urin ist eine erhöhte Ausscheidung des Oxidationsproduktes Homocystin feststellbar (Homocystinurie).


So galten weder Vitaminmangel noch erhöhte Homocystein-Werte als Einschlusskriterien. Obwohl mit einer präventiven Wirkung der Vitamine erst nach drei Jahren zu rechnen ist (2), wurden auch Zweit-ereignisse berücksichtigt, die unmittelbar nach einem Herzinfarkt auftraten. In der Placebogruppe stiegen die Folsäurewerte von 9,6 nmol/l zu Studienbeginn auf 13,1 nmol/l, das heißt um mehr als 36 Prozent. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass im Laufe der Zeit gar keine Placebogruppe mehr existierte. Wahrscheinlich reichten die Teilnehmerzahl (3749 Patienten) und der Beobachtungszeitraum von 3,5 Jahren nicht aus, um statistisch signifikante Ergebnisse zu erhalten. So hatte David Walk aus Southamptom berechnet, dass für eine statistisch einwandfreie Aussage zu den Effekten der Homocysteinwert-Senkung in der Sekundärprävention etwa 20.000 Patienten über fünf Jahre beobachtet werden müssten (2).

 

Kritik am Studiendesign

 

»Auch bei der VISP-Studie ergab sich auf den ersten Blick kein Vorteil für die Patienten«, stellte Professor Dr. J. David Spence von der kanadischen University of Western Ontario fest. Die VISP-Studie (Vitamin Intervention for Stroke Prevention Study) hatte untersucht, welchen Einfluss die regelmäßige Einnahme von Folsäure, Vitamin B6 und B12 bei Schlaganfallpatienten auf das Risiko für ein zweites durch Atherosklerose verursachtes Ereignis hat (3). Laut Spence sind jedoch eine Reihe von Kritikpunkten am Studiendesign feststellbar (4). So gab es nur eine High- und eine Low-Dose-Vitamingruppe, die Placebogruppe fehlte. Zudem trat 1998 in den USA und Kanada das Gesetz zur Anreicherung von Getreideprodukten mit Folsäure in Kraft, sodass die Folgen eines Folsäuremangels nicht mehr untersucht werden konnten. Hinsichtlich des Vitamins B12 mussten die Autoren aus einer im Jahre 2002 publizierten Studie (5) folgern, dass ihre High-Dose-Gruppe immer noch zu wenig Vitamin B12 erhielt, um eine schlechte gastrointestinale Resorption des Vitamins kompensieren zu können. Somit verschwammen die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

 

Die VISP-Forscher analysierten daraufhin die Daten aus ihrer Studie noch einmal mit Blick auf die Vitamin-B12-Spiegel, die die Patienten zu Beginn der Studie hatten. Sie konzentrierten sich auf die Patienten, die weder extrem hohe noch extrem niedrige Vitamin-B12-Spiegel hatten, also wahrscheinlich weder B12-haltige Vitaminpräparate eingenommen noch Resorptionsprobleme hatten. Übrig blieben 2155 Schlaganfallpatienten. Aus den Daten dieser Patienten errechneten Spence und seine Kollegen, dass Patienten im High-Dose-Arm ein um 21 Prozent geringeres Risiko für ein zweites Herz-Kreislauf-Ereignis (Schlaganfall, Herzinfarkt oder Todesfall) hatten als Patienten der Low-Dose-Gruppe (4).

 

»Es ergeben sich Parallelen zur HOPE-2-Studie«, erklärte Spence. Die Teilnehmer dieser Studie (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) hatten täglich 2,5 mg Folsäure, 1 mg Vitamin B12 und 50 mg Vitamin B6 erhalten und waren über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet worden. Es gab ein signifikantes Ergebnis: Das Risiko, einen Schlaganfall zu bekommen, sank um 24 Prozent.

 

Schädigt Homocystein das Herz?

 

Bei Herzinsuffizienz ist zumeist der Homocystein-Spiegel erhöht. Hyperhomocystein-ämie korreliert dabei nicht nur mit dem Auftreten, sondern auch mit dem Schweregrad der chronischen Herzinsuffizienz. Wissenschaftler um Professor Dr. Wolfgang Herrmann vom Universitätsklinikum des Saarlandes in Homburg stellten fest, dass hohe Homocystein-Werte mit erhöhten Spiegeln des Brain-natriuretic-Peptids (BNP) korrelieren, wobei BNP ein wichtiger Marker für eine chronische Herzinsuffizienz ist (6). Ob Homocystein selbst ein Marker oder ein an der Entstehung der Erkrankung ursächlich beteiligter Risikofaktor darstellt, ist zurzeit noch nicht genau geklärt.

 

Die Studie von Professor Dr. Jacob Joseph von der Universität Boston deutet darauf hin, dass Hyperhomocysteinämie ein unabhängiger Risikofaktor für eine Herzinsuffizienz ist (7). »Unsere Ergebnisse zeigen, dass erhöhte Homocystein-Spiegel eine durch Hochdruck bedingte Herzinsuffizienz ungünstig beeinflussen«, erklärte Joseph. Sein Forscherteam hatte den Einfluss des Homocystein-Spiegels auf das Herzgewebe von Ratten untersucht, die unter Hochdruck litten. Die Wissenschaftler stellten fest: Erhöhten sie den Spiegel, so kam es zu einer Fibrose und Kollagen häufte sich im Herzgewebe an. Die Leistungsfähigkeit des Herzens nahm deutlich ab. Diese Effekte gingen zurück, wenn die Forscher den Homocystein-Spiegel wieder erniedrigten.

 

Homocystein und Demenz

 

Neben dem Herzen scheint Homocystein auch andere Organe zu beeinflussen. So stehen Hyperhomocysteinämie und Vitamin-B12-Mangel bei älteren Menschen mit verminderter kognitiver Leistung im Zusammenhang. »Es steht heute außer Zweifel, dass Hyperhomocysteinämie mit einer Minderung kognitiver Leistungen im Alter wie auch der Altersdemenz einhergeht«, sagte Herrmann. In eigenen Studien hätten er und sein Team demonstriert, dass mit intensivierter B-Vitamin-Behandlung Leistungsverbesserungen in verschiedenen kognitiven Scores möglich sind.

 

Eine Senkung erhöhter Homcystein-Werte durch B-Vitamine fördert somit die Gedächtnisleistung älterer Menschen. Der genaue Mechanismus ist dabei noch nicht verstanden. »Unsere Versuche an Ratten haben gezeigt, dass Homocystein neurotoxisch wirkt«, erklärte Professor Dr. Jean-Louis Guéant (8) von der medizinischen Hochschule in Vandoeuvres-lès-Nancy, Frankreich. »Ein erhöhter Homocystein-Spiegel geht in bestimmten Hirnarealen mit einer Apoptose einher, dem programmierten Zelltod, gefolgt von kognitiven und motorischen Störungen.« Ein möglicher Mechanismus der neurotoxischen Wirkung des Homocysteins könnte darin liegen, dass ein hoher Homocystein-Spiegel zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies führt.

 

Homocystein und Osteoporose

 

Eine Hyperhomocysteinämie geht auch mit einer Osteoporose einher, und Vitamin-B12-Mangel kann zur Minderung der Knochendichte führen. Wie Professor Dr. Meryl Susan LeBoff vom Brigham and Women's Hospital in Boston zeigte, kommt es bei Frauen in der Postmenopause, die einen hohen Homocystein-Spiegel zeigen, vermehrt zu Hüftgelenksfrakturen (9). Einer Forschergruppe um Dr. Markus Herrmann gelang es nachzuweisen, dass erhöhte Konzentrationen von Homocystein in menschlichen Zellkulturen zu einer starken Stimulation der Osteoklastenaktivität führen, wohingegen die Osteoblasten nur wenig angeregt werden (10). »Offenbar stört ein Zuviel an Homocystein das Gleichgewicht zwischen Osteoklasten und Osteoblasten und führt letztlich zu einem Knochenabbau«, erklärte Herrmann.

 

Obwohl B-Vitamine verschiedenen Krankheiten vorbeugen und ihren Verlauf günstig beeinflussen können, darf nicht außer Acht gelassen werden, dass Supplemente nicht dauerhaft in hoher Dosierung eingenommen werden dürfen. So betonte Professor Dr. Karlheinz Schmidt von der Universität Tübingen: »Für die im Rahmen der Homocysteinsenkung notwendige Dauertherapie sind Dosierungen, die sich an den Empfehlungen der D.A.C.H.-Liga Homocystein orientieren, ausreichend und sicher«. So rät die Liga, bei mild erhöhtem Homocystein-Wert etwa 0,2 bis 0,8 mg Folsäure, 3 bis 30 µg Vitamin B12 und idealerweise auch 2 bis 20 mg Vitamin B6 einzunehmen.


Literatur

  1. Bonaa, K. H. et al., NORVIT Trial Investigators: Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction, N Engl J Med 354, 15 (2005) 1578-88.
  2. Wald, D. S., Wald, N. J., Morris, J. K., Law, M., Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence, BMJ 333, 7578 (2006), 1114-1117.
  3. Toole, J. F.et al., Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial, JAMA. 291, 5, (2004) 565-575.
  4. Spence, J. D., Bang, H., Chambless, L. E., Stampfer, M. J., Vitamin Intervention For Stroke Prevention trial: an efficacy analysis, Stroke 36, 11, (2005) 2404-2409.
  5. Rajan, S. et al., Response of elevated methylmalonic acid to three dose levels of oral cobalamin in older adults, J Am Geriatr Soc, 50 (2002) 1789–1795.
  6. Herrmann, W. et al., The role of hyperhomocysteinemia in chronic heart failure, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A4.
  7. Joseph, J., Joseph, L., Devi, S. Kennedy, R. H., Effect of hyperhomocysteinemia on cardiac structure and function in hypertensive rats, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A4.
  8. Guéant, J.L. et al., Association between homocysteine and neurodegenerative disorders: experimental evidences and population studies, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A6.
  9. LeBoff, M. S. et al., Plasma homocysteine and risk of hip fracture among postmenopausal women in the Women’s Health Initiative, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A9.
  10. Herrmann, M. et al., Hyperhomocysteinemia: a major osteoporotic factor, Clin Chem Lab Med, 45, 5 (2007) A10.

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Beitrag erschienen in Ausgabe 35/2007

 

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