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Neu auf dem Markt: Erster PDE-4-Hemmer verfügbar

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Neu auf dem Markt

Erster PDE-4-Hemmer verfügbar


Von Sven Siebenand / Seit Anfang August gibt es eine neue Therapie­option für Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Der Wirkstoff Roflumilast ist die erste Substanz einer neuen Wirkstoffklasse – die Phosphodiesterase-4-Hemmer (PDE-4-Hemmer).

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Roflumilast (Daxas® 500 µg Filmtabletten, Nycomed) ist indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD (FEV1 nach Bronchodilatator unter 50 Prozent des Sollwerts) und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie. Wichtig: Das Präparat ist keine Notfallmedikation bei einem akuten Bronchospasmus.




Der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung der COPD ist das Rauchen. Einer Studie zufolge erkranken mindestens 25 Prozent aller regelmäßigen Raucher im Lauf des Lebens an dieser unheilbaren Lungenkrankheit.

Foto: Fotolia/Czardases


Als Ursache der COPD gilt eine chronische Entzündung der Atemwege. Immunzellen sind höchstwahrscheinlich an der Aufrechterhaltung der Entzündung beteiligt. Deshalb wird nach antiinflammatorischen Therapiemöglichkeiten, die sich direkt auf die Immunzellen oder deren Botenstoffe und Signalwege auswirken, geforscht. Bei COPD spielt unter anderem das Enzym Phosphodiesterase 4 (PDE-4) für die Funktion der Immunzellen eine wichtige Rolle. Wird es gehemmt, dann steigt die intrazelluläre Konzentration des Botenstoffs zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP). Das führt dann zu einer Reihe von antientzündlichen Effekten. Roflumilast ist ein Phosphodiesterase 4 (PDE 4)-Inhibitor, eine nicht-steroidale, antiinflammatorisch wirksame Substanz, die sowohl die systemische als auch die mit der COPD einhergehende pulmonale Entzündung beeinflusst. Auch der Hauptmetabolit, Roflumilast-N-Oxid, ist auf diesem Wege wirksam.

 

Die empfohlene Dosis Roflumilast beträgt einmal täglich 500 µg. Bis ein spürbarer Therapieeffekt eintritt, kann es unter Umständen einige Wochen dauern.



Roflumilast wurde in zwei placebokontrollierten 12-Monats-Hauptstudien (M2-124, M2-125) mit mehr als 3000 Erwachsenen mit schwerer COPD, bei denen die Krankheit im vorangegangenen Jahr mindestens einmal wiederaufgeflammt war, untersucht. Die Patienten konnten während der Studie die Behandlung mit einem Bronchodilatator fortsetzen. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Verbesserung der forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) und eine Verringerung der mittelschweren bis schweren Verschlimmerungen der COPD über den einjährigen Behandlungszeitraum. An beiden primären Endpunkten führte die Behandlung mit Roflumilast zu einer statistisch signifikanten Verbesserung. Zu Beginn der Studie zeigten beide Patientengruppen ein FEV1 von etwa 1000 ml. Nach einem Jahr war der Wert bei den Patienten der Verumgruppe durchschnittlich um 40 ml angestiegen, während er in der Kontrollgruppe im Durchschnitt um 9 ml gesunken war. Darüber hinaus wurden bei den Patienten, die den PDE-4-Inhibitor einnahmen, durchschnittlich 1,1 mittelschwere bis schwere Krankheitsausbrüche ermittelt, im Vergleich zu 1,4 Ausbrüchen bei den Patienten unter Placebo. Die Wirkung von Roflumilast war unabhängig vom gleichzeitigen Gebrauch eines lang wirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) oder einer Vorbehandlung mit inhalativen Glucocorticoiden. In zwei weiteren Studien über sechs Monate (M2-127, M2-128) bewirkte der PDE-4-Hemmer eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo in Kombination mit Wirkstoffen zur Bronchienerweiterung (Tiotropium oder Salmeterol).




Roflumilast

Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, sollten genauso wie Stillende kein Roflumilast einnehmen. Gleiches gilt für Patienten mit mittel­schwe­ren und schweren Leberfunktions­störun­gen, Patienten mit schweren immuno­logischen Erkrankungen (etwa HIV-Infektion, Multiple Sklerose) sowie Patienten mit schweren akuten Infektionskrankheiten sowie Krebs­erkrankungen. Auch bei Patienten, die Immunsup­pres­siva wie Methotrexat (MTX), Azathioprin, Infliximab, Etanercerpt oder orale Glucocorticoide zur Langzeitanwen­dung erhalten, ist der PDE-4-Hemmer ungeeignet. Ferner gibt es keine Empfehlung für eine begleitende Dauertherapie mit Theophyllin (die gleichzeitige Gabe des Xanthin-Derivates führte zu einer um 8 Prozent erhöhten totalen PDE 4-Hemmung).




Stickstoff: dunkelblau; Chlor: magenta; Sauerstoff: rot Wasserstoff: hellblau; Fluor: grün

Grafiken: Höltje, Berlin


In klinischen Studien wurden bei etwa 16 Prozent der Patienten unter Roflumilast Nebenwirkungen beobachtet. Am häufigsten waren gastrointestinale Störungen wie Diarrhö und Bauchschmerzen sowie Kopfschmerzen und Gewichtsverlust. Auf Letzteren wird in der Fachinformation näher eingegangen. In den beiden Jahresstudien M2-124 und M2-125 trat bei den mit Roflumilast behandelten Patienten häufiger ein Gewichtsverlust auf als unter Placebo.

 

Es wird empfohlen, bei untergewichtigen Patienten das Körpergewicht bei jedem Arztbesuch zu kontrollieren. Zudem sollten die Patienten angehalten werden, ihr Gewicht in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Im Fall eines unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsverlustes sollte die Therapie beendet werden.

 

Auch auf das Risiko für psychiatrische Erkrankungen wird in der Fachinformation eingegangen. Die Behandlung mit dem neuen Arzneistoff ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Problemen wie Schlafstörungen (häufig), Angstzuständen (gelegentlich) sowie Nervosität und Depression (selten) verbunden. Zudem hat man seltene Fälle von suizidalem Verhalten in klinischen Prüfungen beobachtet. Wenn der Patient in der Vergangenheit ein suizidales Verhalten aufgrund von Depression zeigte, ist Roflumilast daher nicht zu empfehlen.

 

Klinische Untersuchungen zur Arzneimittelwechselwirkung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Ketoconazol zeigten eine um 9 Prozent erhöhte Gesamthemmung der PDE 4. Interaktionsstudien mit CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder kombinierten CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren wie Enoxacin oder Cimetidin zeigten eine um 59 Prozent beziehungsweise 25  Prozent und 47 Prozent erhöhte PDE-4-Gesamthemmung. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Roflumilast kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte der Arzt die Behandlung mit dem PDE-4-Hemmer überprüfen. Andererseits führt die gleichzeitige Gabe von Cytochrom-P450-Induktoren wie Rifampicin in Untersuchzungen zu einer Reduktion der totalen PDE-4-Hemmung um etwa 60 Prozent. Daher kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom-P450-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen. / 


Neues Therapieprinzip

Mit Roflumilast steht eine neue Option zur peroralen Applikation für Patienten mit mittelschwerer und schwerer chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die in erster Linie eine entzündliche Erkrankung ist, zur Verfügung. In Deutschland schätzt man die Zahl der COPD-Patienten auf 6,2 Millionen. Damit steht sie 2009 an der dritten Stelle der Erkrankungen. Die bisherige Therapie ist weitgehend symptomatisch und beschränkt sich auf die Verminderung der Obstruktion. Auch inhalative Corticosteroide haben im Gegensatz zu Asthma bei der COPD nur einen geringen Effekt auf den Entzündungsprozess. Der Phosphodiesterase (PDE)-4-Hemmer Roflumilast stellt deshalb ein neues Therapieprinzip bei COPD dar, da es in erster Linie den Entzündungsprozess durch Wirkung auf alle an einer Entzündung beteiligten Zellen beeinflusst. Beachtet werden muss allerdings, dass der PDE-4-Hemmer kein Notfallarzneimittel ist. Bis ein spürbarer Effekt auftritt, kann es einige Wochen dauern. Deshalb sollte die Gabe von Roflumilast mit einer bronchodilatatorischen Therapie begleitet werden. Aufgrund der vorliegenden klinischen Daten kann der neue PDE-4-Hemmer als Sprunginnovation gewertet ­werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck


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Beitrag erschienen in Ausgabe 35/2010

 

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