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Krebsstammzellen: Die Elitezellen der Tumore

MEDIZIN

 
Krebsstammzellen

Die Elitezellen der Tumore


Von Gudrun Heyn, Berlin / Nach dem Krebsstammzell-Konzept ist ein maligner Tumor kein einheitlicher Klon mutierter Zellen, sondern ein Gewebe, das aus sehr unterschiedlichen Zellen besteht. Diese besitzen eine bestimmte Hierarchie mit den Krebsstammzellen an der Spitze.

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Noch gilt das Krebsstammzell-Konzept nur als eine Hypothese. Doch immer mehr Experimente und Hinweise aus der Praxis untermauern seine Validität. Vieles spricht für die Hypothese: Mithilfe der besonderen Eigenschaften von Stammzellen ließe sich erklären, weshalb maligne Tumore ein unbändiges Wachstum aufweisen, weshalb sie sich selbst gegenüber einer radikalen Behandlung mittels Chemo- und Radiotherapie als resistent erweisen können, weshalb sie in der Lage sind, Rezidive zu bilden und weshalb sie sich in Form von Metastasen an völlig anderen Stellen des Organismus wieder ansiedeln können.




Untersuchungen mit Krebszellen haben gezeigt, dass nicht alle Zellen eines Tumors gleich sind – sie unterliegen einer Hierarchie.

Foto: Picture-Alliance/ZUMA Press


Dass sich ein maligner Tumor aus unterschiedlichen Zellen zusam­mensetzt, hatte bereits der Berliner Arzt Rudolf Virchow im 19. Jahr­hundert beschrieben. Doch es mussten noch weitere 100 Jahre vergehen, bis amerikanische Forscher 1961 entdeckten, dass nicht alle Tumorzellen einen neuen Tumor bilden können, wenn sie in ein anderes Gewebe transplantiert werden. In ihren Experimenten stellten sie sogar fest, dass nur einige wenige Zellen eines Tumors dazu in der Lage sind. Wenig später gelang es John Dick von der Universität Toronto, die Zusammen­hänge aufzuklären und die erste Krebsstammzelle zu identifizieren. Bis dahin galt ausschließlich ein egalitäres Tumormodell, wonach ein malignes Gewebe aus einer Gruppe gleichrangiger Zellen besteht.

 

Demgegenüber postuliert das Krebsstammzell-Konzept, dass Tumore große Ähnlichkeit mit Organen aufweisen. Wie diese setzen sie sich aus einer Vielzahl von Zellen zusammen, die sich in ihren Funktionen und Aufgaben deutlich unterscheiden. An unterster Stelle in der Hierarchie stehen hoch spezialisierte Zellen. Sie halten die Funktionen von Organen oder von Tumorgeweben aufrecht. Im Gegensatz zu anderen Zellen können sie jedoch nicht mehr proliferieren und haben oft nur eine sehr kurze Lebensdauer. Ständig müssen sie daher erneuert werden.

 

Hierfür sorgen sogenannte Vorläuferzellen oder Progenitorzellen. Sie zeichnen sich durch eine sehr hohe Proliferationsrate aus. Bei Bedarf verlassen sie den Zellzyklus, differenzieren aus und ersetzen so die fehlenden Spezialzellen. In entarteten Geweben bilden die Vorläuferzellen somit die stets anwachsende Tumormasse.

 

Häufig werden Progenitorzellen auch als Stammzellen bezeichnet, doch sie stehen nicht an der Spitze der Hierarchie. So sind auch Progenitorzellen in der Regel nur kurzlebig und nicht in der Lage, sich dauerhaft selbst zu erneuern. Für die eigentliche Regeneration in normalen Organen und in Tumoren sind Stammzellen verantwortlich. Als Elitezellen sind sie aber nur zeitweise aktiv, um Progenitorzellen zu bilden. Inzwischen werden Stammzellen und Vorläuferzellen in fast allen gesunden Organen identifiziert. Aber auch in vielen Tumoren konnten sie bereits nachgewiesen werden, so etwa in Mamma-, Colon-, und Prostatakarzinomen oder Sarkomen wie den Hirntumoren.

 

Besonderheiten der Stammzellen

 

»Stammzellen haben zwei grundlegende Funktionen«, sagte Professor Dr. Andreas Trumpp vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) auf dem 29. Deutschen Krebskongress in Berlin. Erstens sind sie verantwortlich für Reparaturprozesse nach einer Gewebeschädigung und zweitens sind sie von grundlegender Bedeutung für die lebenslange Erhaltung von sich erneuernden Geweben. Damit sie dies auch erfüllen können, verfügen die Elitezellen über besondere Eigenschaften: Sie sind immortal und können sich lebenslang selbst erneuern. Typischerweise befinden sich Stammzellen jedoch in einer metabolischen Tiefschlafphase und werden nur in besonderen Situationen aktiv. Dann genügt es, wenn sie sich einmal teilen und eine Tochterzelle zu einer Progenitorzelle ausdifferenziert. Während die Progenitorzelle für Zellnachschub sorgt, kann sich die andere Tochterzelle als Stammzelle wieder zur Ruhe begeben.

 

Daher sind Stammzellen auch nur in einer bestimmten Mikroumgebung zu finden. Diese wird auch als sogenannte Stammzellnische bezeichnet. Stammzellen sind nur schwer aufzuspüren. In normalen Organen ist ihre Anzahl sehr gering. In der Regel wird nur eine Stammzelle auf 10 000 bis 500 000 normale Zellen gefunden. Dies gilt auch für Krebsstammzellen in Tumorgeweben. Mit steigendem Tumorstadium kann ihre Anzahl jedoch erheblich anwachsen. In Melanomen etwa kann sich jede Zelle als Krebsstammzelle erweisen.

 

Resistent durch Tiefschlaf

 

Trotz einer erfolgreichen Behandlung kommt es bei den allermeisten Krebspatienten zu einem Rezidiv. Mit dem Krebsstammzell-Konzept lässt sich erklären, weshalb eine klassische Chemotherapie nicht dauerhaft vor einem Tumorwachstum schützen kann. In der Regel richtet sich die Chemotherapie gegen Mechanismen der Zellteilung. Besonders wirksam ist sie daher bei Zellen, die sich schnell teilen wie etwa die Progenitorzellen. So kommt es, dass die Tumormasse im Verlauf einer klassischen Chemotherapie sichtbar kleiner wird. Doch auf Krebsstammzellen hat diese Therapie üblicherweise keine Wirkung. Den Grund für die Resistenz konnten Langzeitexperimente erschließen. Dabei wurde beobachtet, dass sich hochpotente Stammzellen nur extrem selten teilen. Bei der Maus ist dies nur etwa fünfmal während ihres gesamten Lebens der Fall. »Hochgerechnet auf den Menschen müssen wir von einer Stammzellteilung ausgehen, die nur alle 18 Jahre stattfindet«, sagte Trumpp.


Dem Ursprung auf der Spur

Inzwischen gibt es viele Vermutungen und experimentelle Beobachtungen, wie Zellen entarten und zu einer Krebsstammzelle werden. Die einfachste Erklärung ist die Mutation einer normalen Stammzelle. Nachgewiesen ist sie etwa für die chronische myeloische Leukämie, wo es durch die Mutation in einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle zur Bildung des Onkogens BCR-ABL kommt. Doch die Tumorursprungszelle muss nicht unbedingt eine Stammzelle sein. In experimentellen Modellen ist inzwischen nachgewiesen, dass sich auch Progenitorzellen wieder in Stammzellen zurückdifferenzieren können. So zeigen Beispiele aus dem Blutsystem, dass Vorläuferzellen ihr lebenslanges Selbsterneuerungspotenzial zurückgewinnen, wenn es zu einem Verlust von Tumorsuppressorgenen wie p53 oder INK4 A kommt. »Selbst bereits differenzierte Zellen lassen sich wieder in Stammzellen zurückverwandeln«, sagte Trumpp. Erst kürzlich hätten dies vier Forschergruppen unabhängig voneinander zeigen können.


Starke Umgebungsreize, die etwa von einer erheblichen Gewebeschädigung ausgehen, können Stammzellen jedoch aktivieren. Aber auch eine Strahlen- oder Chemotherapie ist dazu in der Lage. So kann bei der Maus beobachtet werden, dass tief schlafende Krebsstammzellen etwa zwei bis vier Tage nach einer Behandlung erwachen, sich selbst erneuern, zu Vorläuferzellen differenzieren und so das System reparieren. Erst vor Kurzem in Deutschland durchgeführte Experimente mit humanen Pankreastumorzellen zeigten zudem, dass sich die Anzahl von Stammzellen etwa nach der Gabe des Antimetaboliten Gemcitabin um den Faktor 10 erhöhen kann. So kann eine Chemotherapie oder eine Strahlenbehandlung, die die Tumormasse trifft, nicht nur zu einer Selektion resistenter Zellen führen, sondern auch zu deren Vermehrung beitragen.

 

»Ein sehr gutes Beispiel für die Validität des Krebsstammzell-Konzepts liefert die chronisch myeloische Leukämie«, sagte Trumpp. Während Patienten noch vor zehn Jahren nur mit mäßigem Erfolg mithilfe von Interferon-alpha behandelt wurden, wird heute in der Therapie der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib eingesetzt. Das »small molecule« drängt den Tumor hochspezifisch zurück, bis zur kompletten Remission. Wird Imatinib jedoch abgesetzt, erleiden fast alle Patienten in relativ kurzer Zeit einen Rückfall.




Krebsstammzellen lassen sich erst be­kämpfen, wenn man sie zur Teilung bringt.

Foto: Max-Planck-Gesellschaft


Inzwischen ist nachgewiesen, dass der Tyrosinkinase-Hemmer Krebsstammzellen nicht vernichten kann. Dafür aber ist er in der Lage, die Stammzellen in eine Schlafphase zu treiben. So kann er ihre Vermehrung ausbremsen, solange er gegeben wird. Weitere Untersuchungen konnten außerdem zeigen, dass im Gegensatz dazu Interferon-alpha sehr potent schlafende Blutstammzellen aktivieren und zur Teilung bringen kann. Am DKFZ wollen die Wissenschaftler diese Erkenntnis nun ausnutzen. »Es könnte sein, dass wir mit der Gabe von Interferon-alpha und einer nachgeschalteten Chemotherapie Krebsstammzellen vernichten können«, sagte Trumpp. Damit dabei nicht alle Stammzellen des Körpers untergehen, sondern nur die entarteten Zellen, sollen nach dem Aufwecken der Stammzellen mit Interferon-alpha tumorspezifische Therapeutika zu ihrer Bekämpfung eingesetzt werden. Die Studie mit Leukämie-Patienten wird in Zusammenarbeit mit den Universitätskliniken Jena und Mannheim durchgeführt.

 

Noch offene Fragen

 

Trotz aller Erfolge und obwohl es möglich ist, mit transplantierten Krebsstammzellen in anderen Geweben neue Tumore zu erzeugen, ist es bislang jedoch noch nicht gelungen, die Bildung von Metastasen in Experimenten nachzubilden. »Doch die vor wenigen Jahren aufgestellte Theorie zur Metastasierung durch mesenchymale Krebsstammzellen liefert eine sehr plausible Erklärung für die Entstehung von Tochtergeschwülsten«, sagte Trumpp. So setzt bereits die Ablösung von Krebszellen aus dem Verband des Tumorgewebes Stammzelleigenschaften voraus. Auch die Tatsache, dass sich Krebszellen in neuen Nischen über Jahre einnisten, dort schlafen, erst durch bestimmte Mechanismen aktiviert werden und dann in einem völlig anderen Gewebe dominant ihr Zellkonzept durchsetzen, spricht für Stammzellen als die eigentlichen Verursacher von Metastasen. Noch sind viele Fragen offen. Doch wenn sich das Krebsstammzell-Konzept als fundierte Theorie erweist, könnte der Mechanismus, der maligne Tumore zu einer unheilbaren und tödlichen Erkrankung macht, bald wirkungsvoll bekämpft werden. /


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Beitrag erschienen in Ausgabe 10/2010

 

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