09 Antiarrhythmika
Dronedaron, Multaq® (Sanofi-Aventis)
Im Januar 2010 kam das Antiarrhythmikum Dronedaron (Multaq® 400 mg Filmtabletten, Sanofi Aventis) auf den Markt. Es wird bei Erwachsenen mit früherem oder aktuell bestehendem, aber nicht permanentem Vorhofflimmern (VHF) angewendet, um das Wiederauftreten des Flimmerns zu verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken. Dazu nimmt der Patient zum Frühstück und zum Abendessen je eine Tablette mit 400 mg Wirkstoff ein. Die Einnahme zum Essen – aber nicht mit Grapefruitsaft – erhöht die Bioverfügbarkeit.
Das neue Antiarrhythmikum ähnelt strukturell dem Amiodaron, enthält aber keine Iod-Atome, ist weniger lipophil und hat eine deutlich kürzere Halbwertszeit (25 bis 30 Stunden). Ähnlich wie Amiodaron ist es ein Mehrkanalblocker, das heißt dass es verschiedene Ionenkanäle an den Herzmuskelzellen und im Reizleitungssystem des Herzens blockiert. Dronedaron hemmt den Kaliumein- und -ausstrom und das Aktionspotenzial des Herzens und verlängert die Refraktärzeit. Zudem werden der Natrium- und der Calciumstrom blockiert. Der Wirkstoff hemmt zudem nicht-kompetitiv die adrenerge Aktivität.
Dronedaron wurde in einem umfangreichen Studienprogramm mit rund 7000 Patienten geprüft. In mehreren Studien verlängerte es die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von VHF signifikant gegenüber Placebo (112 versus 53 Tage) und senkte die Herzfrequenz deutlich.
Im direkten Vergleich war Dronedaron dem Vorgängermedikament unterlegen. Den primären Endpunkt – definiert als Wiederauftreten von VHF oder Absetzen der Medikation wegen Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit – erreichten nach zwölf Monaten 75 Prozent der Patienten unter Dronedaron und 59 Prozent in der Amiodaron-Gruppe. Erneutes VHF trat im Dronedaron-Arm häufiger auf (bei 63,5 versus 42 Prozent), aber mehr Patienten mussten die Amiodaron-Einnahme wegen Unverträglichkeit abbrechen.
Die ATHENA-Studie lieferte weitere Daten zum Erhalt des normalen Herzrhythmus und zur Reduktion der Herzfrequenz. Mehr als 4600 Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer konventionellen Therapie entweder Dronedaron (zweimal 400 mg) oder Placebo. Der Beobachtungszeitraum betrug maximal 30 Monate. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten Krankenhausaufnahme aufgrund kardiovaskulärer Probleme oder Tod. Knapp ein Drittel der Teilnehmer in jeder Gruppe setzte das Medikament vorzeitig ab, meist wegen unerwünschter Ereignisse. 31,9 Prozent der Patienten in der Verumgruppe und 39,4 Prozent aus der Placebogruppe mussten ins Krankenhaus oder starben; das bedeutet eine Risikoreduktion von 24,2 Prozent. Dieser Effekt war unabhängig von der Schwere der Herzerkrankungen und der sonstigen Medikation. Die Gesamttodesrate sank aber nicht signifikant unter Dronedaron. In der Verumgruppe kam es häufiger zu Bradykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, Übelkeit, Diarrhö, Hautausschlag und erhöhtem Serum-Kreatinin als unter Placebo.
In den fünf Studien waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit und Asthenie die häufigsten Nebenwirkungen. Gelegentlich kam es zu Hauterkrankungen und Geschmacksstörungen. Bei schwerer Herzinsuffizienz darf Dronedaron nicht verordnet werden, da in einer Studie bei diesen Patienten mehr Todesfälle als in der Placebogruppe beobachtet wurden.
Die Liste der möglichen Wechselwirkungen ist lang, da Dronedaron hauptsächlich über das Cytochrom-Isoenzym CYP 3A4 metabolisiert wird und seinerseits die CYP-Enzyme 3A4 und 2D6 sowie den Arzneimitteltransporter P-Glykoprotein (P-gp) hemmt. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP-3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und anderen Azolen, Telithromycin, Nefazodon und Ritonavir ist kontraindiziert, da die Dronedaron-Konzentration im Blut erheblich steigen kann. Daher ist auch Grapefruitsaft zu meiden. Mäßig starke Inhibitoren wie Calciumantagonisten können die Dronedaron-Exposition ebenfalls erhöhen; in klinischen Studien wurde aber kein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfall, Bradykardie oder Herzsuffizienz beobachtet. Der Patient sollte zudem die gleichzeitige Einnahme von potenten CYP-3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut meiden, da diese den Abbau von Dronedaron ankurbeln.
Dronedaron seinerseits kann den Abbau von Arzneistoffen, die über CYP 3A4 und 2D6 metabolisiert werden, verlangsamen. Dies gilt beispielsweise für Statine, Sirolimus und Tacrolimus sowie Betablocker. Die Dosis von Digitalis soll bei gleichzeitiger Gabe halbiert werden, da Dronedaron die Herzglykosidspiegel erhöhen kann.
Kontraindiziert ist die Kombination mit Arzneimitteln, die Torsade-de-pointes (eine Art von Herzrasen) auslösen können. Dazu gehören beispielsweise Phenothiazine, Trizyklika, bestimmte Makrolide sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika wie Flecainid, Propafenon, Chinidin und Amiodaron. Bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung ist das neue Antiarrhythmikum ebenfalls kontraindiziert.
Vorläufige Bewertung: Scheininnovation (Wirksamkeit) und Schrittinnovation (Verträglichkeit)
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