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Depression: Gestörte synaptische Plastizität

MEDIZIN

 
Depression

Gestörte synaptische Plastizität


Von Gudrun Heyn, Berlin / Menschen mit Depression leiden unter einer deutlich verminderten Gedächtnisleistung. Eine neue Hypothese zur Pathophysiologie bringt nun Symptom und mögliche Ursache zusammen: Der Grund könnte eine Störung der synaptischen Plastizität sein.

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Depression gehört zu den häufigsten Erkrankungen der Menschheit. Dennoch ist es trotz zahlreicher Hypothesen bislang noch nicht gelungen, ihre Entstehung aufzuklären. Ein neuer Ansatz geht nun davon aus, dass eine gestörte synaptische Plastizität in der Pathophysiologie der Depression eine wichtige Rolle spielen könnte. »Möglicherweise lassen sich auf der Basis dieser neuen Theorie völlig neue Therapiestrategien entwickeln«, sagte Dr. Claus Normann von der Universität Freiburg auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychologie und Nervenheilkunde (DGPPN) in Berlin.




Synapsen (im Bild rosa markiert) sind nicht statisch. Je nachdem wie häufig sie genutzt werden, verändern sich die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen.

Foto: Max-Planck-Gesellschaft


Erklärungsversuche für die Pathogenese der Depression gibt es viele. Zu den wichtigsten gehört die Monoamin-Hypothese. Sie beruht im Wesentlichen auf dem vermuteten Wirkmechanismus von Antidepressiva. Demnach kommt es bei den Betroffenen zu einem Mangel von Serotonin und/oder Noradrenalin im Gehirn, den Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer durch Erhöhung der Spiegel wieder ausgleichen können. Gegen die Monoamin-Hypothese spricht jedoch die chemische Wirkung der Arzneimittel. Diese greift nämlich innerhalb von wenigen Tagen, während die klinische Besserung der Patienten erst nach Wochen beobachtet werden kann. Außerdem führt der Entzug der essenziellen Aminosäure Tryptophan aus der Nahrung zwar zu einer Senkung des Serotoningehalts im Gehirn. Aber mit der sogenannten Tryptophan-Depletion gelingt es nicht, eine Depression auszulösen.

 

Auch ein weiterer daraufhin eingeführter Erklärungsversuch erwies sich als wenig plausibel. So soll es durch die veränderten Neurotransmitter-Spiegel zu einer He­runterregulierung der Rezeptoren kommen. »Doch dies ist äußerst unwahrscheinlich, da der Körper stets bestrebt ist, über Autoregulationsprozesse eine Homöostase aufrechtzuerhalten«, sagte Normann.

 

Fehlender Nerven-Nachschub

 

Ausgelöst durch die Beobachtung, dass bei vielen depressiv Erkrankten die Hippocampi im Gehirn kleiner sind als in der gesunden Bevölkerung wird nun seit etwa zehn Jahren eine neue Hypothese stark diskutiert. Sie besagt, dass bei einer Depression die Bildung neuer Nervenzellen im Erwachsenen-Gehirn, die sogenannte Neuroneogenese, gestört ist. Während dies in Tierexperimenten bestätigt werden konnte, gelang der Nachweis beim Menschen nicht. »Wir können jedoch eine Veränderung der synaptischen Plastizität bei depressiven Patienten nachweisen«, sagte Normann.

 

Synaptische Plastizität ist die biologische Grundlage des Lernens und des Gedächtnisses. Sie umfasst die lang andauernde Veränderung der Informationsübertragung an bereits existierenden Synapsen. So kommt es bei der Long-Term-Potentiation (LTP) zu einer Erhöhung erregender postsynaptischer Potenziale in den Zielzellen, die über Tage anhält. In der Folge nimmt die Effizienz der synaptischen Verknüpfung deutlich zu. Aus einer einfachen Straße wird eine Datenautobahn. Wird dagegen eine synaptische Verbindung nur sporadisch genutzt, kommt es zu metabolischen Veränderungen, die die Effektivität der Informationsübertragung weiter verringert. Dieses Phänomen der Long-Term-Depression (LTD) führt letztlich zum Abschalten der Verbindung, und ist ein wichtiger Mechanismus, um das Gehirn vor einer Informationsüberflutung zu schützen.

 

Im Rahmen von Beobachtungstests mit Menschen gelingt es nur über einen Umweg, die synaptische Plastizität zu messen. Dabei werden etwa über visuelle Reize von außen in den Gehirnen der Versuchspersonen elektrische Potenziale ausgelöst, die mithilfe von EEG-Elektroden erfasst werden können. Dagegen ist es in Tierversuchen über Hirnschnitte möglich, die Auswirkungen eines Versuchs unmittelbar an den Zellen zu beobachten.

 

In einem klassischen Tiermodell der Depression konnten Normann und seine Kollegen so direkt nachweisen, dass bei depressiven Tieren die synaptische Plastizität gestört ist. In dem Experiment setzten sie Ratten über einen Zeitraum von drei Wochen bis zu zweimal am Tag unvorhersehbaren Stresssituationen aus. Dabei wurden etwa die Käfige verkleinert oder die Futtermenge reduziert. In der Folge zeigten die Tiere charakteristische Symptome der Depression. Sie wiesen das veränderte Schlafmuster depressiver Patienten auf, waren deutlich weniger aktiv, vernachlässigten ihre Fellpflege und nahmen weniger Zuckerlösung auf als Kontrolltiere, um sich selbst zu belohnen.

 

»Unter dem milden, aber chronischen Stress des Versuches lässt sich bei den Tieren eine deutliche Herunterregulierung der Informationsübertragung erzeugen«, sagte Normann. So belegen Hirnschnitte aus dem Hippocampus-Areal, dass sowohl die synaptische Plastizität als auch die Neuroneogenese bei den Versuchstieren gegenüber den Kontrollen vermindert ist.

 

Intensiv gesteuert wird die synaptische Plastizität durch die intrazelluläre postsynaptische Calciumkonzentration. Ist sie erhöht, wird die synaptische Informationsübertragung herunterreguliert und es kommt zu einer Long-Term-Depression. Durch Medikamente wie Antidepressiva lässt sich die LTD jedoch ausbremsen. »In unseren Experimenten konnten wir nachweisen, dass Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI) die LTD sehr stark blockieren können, wenn sie in therapeutischen Dosen gegeben werden«, sagte Normann. Dies gelte in unterschiedlichem Maße für alle SSRI. Eine Ausnahme sei Citalopram. Die Freiburger Wissenschaftler konnten zeigen, dass die Antidepressiva als Calciumkanal-Antagonisten wirken und so den postsynaptischen Calciumeinstrom verhindern. In der Folge bleibt die synaptische Informationsübertragung erhalten, und Gedächtnisinhalte können gespeichert werden. Aber auch mit Lithium lässt sich die LTD ausbremsen. Im Gegensatz zu den Antidepressiva wirkt Lithium jedoch über eine Hemmung der Phospholipase-C/Proteinkinase-C-Kaskade. Vor allem im Verlauf von Stressreaktionen wird diese ausgelöst.

 

Mit der Hypothese der gestörten sy­naptischen Plastizität könnte nun die Verbindung zwischen einem der belastend­sten Symptome, der nachlassenden Gedächtnisleistung, und einem der vermuteten Hauptauslöser der Depression, nämlich dem Stress, gefunden worden sein. So zeigen inzwischen zahlreiche Tierexperimente und Untersuchungen am Menschen, dass die synaptische Plastizität und damit die Gedächtnisleistung entscheidend durch Stress moduliert werden können. »Sowohl unter chronischem als auch unter akutem Stress kann es zu einer Herunterregulierung der Informationsübertragung an den Synapsen kommen«, sagte Normann. Auch die verzögerte Wirkung der Antidepressiva lässt sich über die Plastizitäts-Hypothese erklären, denn plastische Veränderungen im Gehirn benötigen in der Regel Zeit. Da die synaptische Plastizität das molekulare Korrelat von Lernvorgängen ist, liefert die These außerdem eine plausible Begründung dafür, weshalb eine psychotherapeutische Behandlung von Menschen mit Depression erfolgreich sein kann.

 

»Auf Basis des neuen pathophysiologischen Ansatzes sind jedoch auch völlig neue Therapiestrategien denkbar«, sagte Normann. So könnten Substanzen, die das Glutamatsystem, das ebenfalls für die synaptische Plastizität entscheidend ist, beeinflussen oder den Spiegel des Stresshormons Cortisol modulieren, möglicherweise eine antidepressive Wirkung haben. / 


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Beitrag erschienen in Ausgabe 51/52/53/2009

 

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