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Interaktionen: Achtung bei Antidepressiva












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Interaktionen


Achtung bei Antidepressiva


Christoph A. Ritter und Heyo K. Kroemer, Greifswald / Die Identifikation und der Ausschluss von Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel zählen zu den vorrangigen Aufgaben des Apothekers. Die zugrunde liegenden Mechanismen werden heute gut verstanden.

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Insbesondere das Interaktionspotenzial von und mit Antidepressiva ist groß. Bei der Behandlung von Depressionen findet häufig eine sequenzielle Umstellung auf andere Substanzen statt – ein zusätzliches Risiko für Wechselwirkungen. Da gerade Depressionen mit zahlreichen, ebenfalls therapiebedürftigen Begleiterkrankungen einhergehen, ist die Gefahr von Interaktionen mit anderen gleichzeitig indizierten Arzneistoffen besonders groß und spezielle Vorsicht geboten.

 

Gute Grundlagenkenntnisse

 

Das Risiko für Arzneimittelinteraktionen wächst mit der Zahl parallel eingenommener Medikamente (Abbildung 1). Es steigt mit dem Alter der Patienten und dem Grad der Multimorbidität. Die klinische Relevanz von Arzneimittel-Interaktionen wird durch eine prospektive Untersuchung an 18 820 Patienten von November 2001 bis April 2002 in zwei englischen Krankenhäusern belegt. Waren unerwünschte Arzneimittelwirkungen Grund von 1225 Patienten-Aufnahmen, so zeigte die Ursachen-Analyse, dass 72 Prozent der Aufnahmen vermeidbar gewesen wären. 17 Prozent der unerwünschten Arzneimittelwirkungen gingen auf Arzneimittelinteraktionen zurück (1).




Abbildung 1: Das Risiko für Arzneimittelinteraktionen wächst mit der Zahl gleichzeitig eingenommener Medikamente.

Foto: Superbild


Arzneimittelwechselwirkungen lassen sich in pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen unterteilen. Die überwiegende Zahl zentral wirksamer Arzneimittel wird peroral appliziert. Über die Speiseröhre und den Magen gelangen sie in die proximalen Abschnitte des Dünndarms, wo sie resorbiert werden. Aus den Blutgefäßen des Darmtrakts kommend, sammeln sich die Wirkstoffe in der Pfortader und werden in die Leber transportiert. Erst wenn sie diese über die Zentralvene wieder verlassen, gelangen sie in den zentralen Blutkreislauf, über den sie das Gehirn, ihren eigentlichen Wirkort, erreichen. Für Arzneimittelinteraktionen relevante Gewebe sind daher die Enterozyten des Dünndarms, die Hepatozyten in der Leber sowie die Endothelien der Blut-Hirn-Schranke (Abbildung 2).




Abbildung 2: Transport und Metabolisierung von Arzneistoffen in Enterozyten (A), Hepatozyten (B) und Endothelzellen (C). (Grüne Kugeln: Arzneistoffe, gelbe Kugeln: Metabolite, OATP = organic anion transporting poplypeptide, OCTN = organic cation transporter, UGT = Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferasen, NAT = N-Acetyltransferasen , CYP = Enzyme der Cytochrom P450 (CYP)-Familie, MRP = multidrug resistance associated protein, MRP2 = Multidrug Resistance Associated Protein 2, BCRP = breast cancer resistance protein, MDR1/P-gp = permeability-glycoprotein).


Die Aufnahme von Arzneistoffen (Abbildung 2 A, grüne Kugeln) aus dem Darmlumen in die Enterozyten des Dünndarms, der Transport durch die Enterozyten sowie die Abgabe ins Blut folgt einem abgestimmten Ablauf. Sie unterliegt nicht nur der reinen Diffusion. Aufnahme- und Effluxprozesse werden durch Transportproteine gesteuert. So sitzen an der apikalen, also in der dem Darmlumen zugewandten Membran von Enterozyten, Transportproteine der SLC (solute carrier)-Familie für organische Anionen (OATPs = organic anion transporting poplypeptide) und organische Kationen (OCTNs = organic cation transporter), die Arzneistoffe ins Innere dieser Zellen transportieren.

 

Im Enterozyten selbst wiederum befinden sich metabolisierende Enzyme wie Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferasen (UGTs) oder N-Acetyltransferasen (NATs) sowie Enzyme der Cytochrom-P450 (CYP)-Familie, welche die Arzneistoffe in Metabolite (Abbildung 2 A, gelbe Kugeln) umwandeln. Mit 80 Prozent der immunchemisch quantifizierten Proteinmenge an Cytochrom-P450-Enzymen ist das Isoenzym CYP3A4 im Dünndarm am prominentesten vertreten (2).

 

Metabolite und unveränderte Arzneistoffe können anschließend mithilfe von Effluxtransportern der ABC (ATP-binding-casette)-Familie, also MRPs (multidrug resistance associated proteins) ins Blut oder MRP2 (Multidrug Resistance Associated Protein 2), BCRP (breast cancer resistance protein) beziehungsweise MDR1/P-gp (permeability-glycoprotein) zurück ins Darmlumen sezerniert werden (3, 4). Dies macht deutlich, dass bereits im Gastrointestinaltrakt ein wesentlicher Teil des First-Pass-Effekts auftritt.

 

Die klinische Relevanz des intestinalen First-Pass-Effekts für Arzneimittelinteraktionen im Rahmen dieser Prozesse zeigte eine Interaktionsstudie mit dem Herzglykosid Digoxin und dem Tuberkulostatikum Rifampicin. Digoxin wird in vernachlässigbarem Maße metabolisiert, jedoch mit hoher Affinität durch P-Glykoprotein transportiert. Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit einer oralen Digoxindosis sollte damit maßgeblich von der Aktivität dieses Transporters im Dünndarm abhängen. Rifampicin induziert die Expression von P-Glykoprotein im Dünndarm und erhöht damit dessen Transportaktivität. Tatsächlich nahmen bei gleichzeitiger Einnahme von Digoxin und Rifampicin der bioverfügbare Anteil sowie die maximale Plasmakonzentration von Digoxin um jeweils etwa die Hälfte ab (5).

 

Komplexes Zusammenspiel

 

Auch der Stoffwechsel in der Leber wird durch ein komplexes Zusammenspiel von Transport- und Metabolisierungsvorgängen bestimmt. Die Hauptfunktion der Leber besteht darin, lipophile Xenobiotika zu entgiften und auszuscheiden. Dies geschieht in einer ersten Phase, in der die Verbindungen funktionalisiert werden. Darauf folgt die zweite Phase der Konjugation. Die für den Stoffwechsel von Arzneistoffen wichtigsten Enzyme sind die Isoenzyme der Cytochrom-P450-Familie (6). Ähnlich wie im Dünndarm spielen im Hepatozyten insbesonders Transportprozesse für die Aufnahme und Exkretion von Arzneistoffen eine große Rolle (Abbildung 2B).

 

In die Hepatozyten der Leber gelangen Arzneistoffe teilweise ebenfalls über spezifische Aufnahmetransporter wie OATP, OAT2 und OCT1, die in der sinusoidalen, dem Blut zugewandten Membran sitzen. Mithilfe von CYP, UGT und NAT werden sie metabolisiert, um sodann über Effluxtransporter wie MRP2, BCRP und MDR1/P-gp in die Galle beziehungsweise mit Hilfe von MRP in den Blutstrom sezerniert zu werden. MRP spielen eine wichtige Rolle beim Schutz der Hepatozyten vor toxischen Einflüssen (3,7).

 

Eine klinisch höchst relevante Arzneimittelinteraktion im Zusammenspiel von Aufnahme und Metabolisierung zeigt der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Cerivastatin. Dieser wird über OATP1B1 in den Hepatozyten aufgenommen und dann im Rahmen eines dualen Metabolismus über CYP3A4 und CYP2C8 inaktiviert und ausgeschieden. In Kombination mit Gemfibrozil traten vor allem in der Peripherie extrem hohe Konzentrationen an Cerivastatin auf, die in erhöhtem Maße muskuläre Nebenwirkungen wie Myopathien bis hin zu Rhabdomyolysen hervorriefen.

 

Zwar hemmen Gemfibrozil und sein glukuronidierter Metabolit das Enzym CYP2C8, doch konnte diese Hemmung allein die hohe Nebenwirkungsrate nicht erklären. Tatsächlich hemmen Gemfibrozil und sein Metabolit zusätzlich den Aufnahmetransporter OATP1B1. Somit ist wahrscheinlich erst die Kombination aus der Hemmung der Aufnahme von Cerivastatin in die Leber und des hepatischen Metabolismus für die Schwere der Arzneimittelinteraktion zwischen Gemfibrozil und Cerivastatin ausschlaggebend und führte zur Marktrücknahme von Cerivastatin (8).

 

Zentral wirksame Arzneistoffe müssen, um ihre gewünschte Wirkung zu erzielen, die Blut-Hirn-Schranke passieren. Diese besteht aus einer dichten Auskleidung der Blutgefäße mit Endothelzellen, auf die zusätzlich gewebsseitig Perizyten aufgelagert sind. An den Gefäßendothelien enden außerdem die Ausläufer der Astrozyten. Somit ist der Durchtritt durch diese Barriere stark eingeschränkt (Abbildung 2C). An der Blut-Hirn-Schranke können Arzneistoffe durch Transportproteine wie OATPs in das Gefäßendothel aufgenommen werden (9, 10). Einen wesentlichen Schutz für das Gehirn stellen aber Effluxprozesse durch Effluxtransporter wie MRPs, BCRP oder MDR1/P-gp dar, die eingedrungene Arzneistoffe in die periphere Blutbahn zurücktransportieren. An der apikalen Membran sezerniert MRP4 Arzneistoffe und endogene Substrate in die Hirnventrikel.

 

Durch Hemmung der Auswärtstransporter kann der Schutzmechanismus aufgehoben werden. Dies macht der Fall eines Patienten deutlich, der sich wegen eines akuten Gichtanfalls über mehrere Tage selbständig mit Colchicin behandelte. Der Patient litt in der Folge an ausgeprägten Lähmungserscheinungen aller Gliedmaßen als Ergebnis einer Colchicinintoxikation. Diese Diagnose konnte durch die Bestimmung der Colchicinkonzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit des Patienten bestätigt werden. Der Patient hatte gleichzeitig ein langsam freisetzendes Verapamilpräparat eingenommen. Da Verapamil ein potenter Hemmstoff des P-Glykoproteins und Colchicin ein Substrat dieses Transportproteins ist, lag der Verdacht einer Arzneimittelinteraktion durch Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke nahe (9).

 

Vielfältige Reaktionen

 

Die grundlegenden Mechanismen von Arzneimittelinteraktionen sind gut erforscht. Die Gefahr von Wechselwirkungen ist auch und gerade bei der Gabe von Antidepressiva hoch (Abbildung 3 [Steht aus rechtlichen Gründen nicht mehr zur Verfügung.]). Die durchschnittliche Prävalenz von Depressionen beträgt 10,4 Prozent. Bei Menschen über 65 Jahre liegt sie zwischen 15 und 25 Prozent. 26 bis 40 Prozent der Altenheimbewohner leiden unter Depressionen (10). Schwere Depressionen sind häufig mit chronisch internistischen Erkrankungen vergesellschaftet.


In einer Untersuchung an über 30.000 Personen traten Depressionen bei Patienten mit chronischen internistischen Erkrankungen, so zum Beispiel Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Niereninsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen oder Diabetes mellitus, doppelt so häufig wie bei gesunden Patienten auf. Die Wahrscheinlichkeit einer schweren Depression steigt mit der Zahl gleichzeitig bestehender chronischer Erkrankungen (11).

 

In der Therapie von Depressionen kommen selektive Serotonin- (SSRI), selektive Noradrenalin- (sNRI) sowie Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wie Citalopram, Fluoxetin, Reboxetin oder Venlafaxin und Duloxetin, Tri- und Tetrazyklika wie Desipramin, Imipramin oder Maprotilin und Mianserin oder aber MAO-Hemmer wie Tranylcypromin oder Moclobemid, in leichten und mittelschweren Fällen auch Johanniskrautextrakte zum Einsatz. Die medikamentöse Antidepressiva-Therapie erfolgt in der Regel über sehr lange Zeiträume.

 

Die meisten Antidepressiva unterliegen einem komplexen Metabolismus durch ein oder mehrere Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber. Dabei entstehen sowohl inaktive als auch aktive Metabolite. Zusätzlich hemmen einige Antidepressiva in unterschiedlichem Ausmaß CYP-Isoenzyme (Tabelle). Dabei sind gravierende Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen festzustellen, die somit über unterschiedliche Interaktionspotenziale verfügen.

 

Das trizyklische Antidepressivum Ami­triptylin wird mithilfe der Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP1A2 durch oxidative Desaminierung in seinen Metaboliten Nortriptylin umgewandelt. Nortriptylin selbst ist nach wie vor antidepressiv aktiv und wird erst durch weiteren oxidativen Abbau über CYP2D6 und Konjugation inaktiviert. In einer untergeordneten Reaktion kann auch Amitriptylin durch CYP2D6 zu inaktiven Metaboliten abgebaut werden (12). Wird ein zusätzlicher CYP2D6-Inhibitor eingenommen, so wird Amitriptylin zu Nortriptylin umgebaut. Dieses kann jedoch nicht mehr abgebaut werden und kumuliert.

 

Eine solche Arzneimittelinteraktion ist dann besonders wahrscheinlich, wenn Patienten zunächst mit Fluoxetin behandelt werden, das einerseits durch CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 zum aktiven Metaboliten Desmethylfluoxetin umgebaut wird, andererseits aber auch potenter Hemmstoff von CYP2D6 ist (13). Eine Umstellung auf Amitriptylin muss deshalb mit niedriger Dosis begonnen werden. Wegen der durch Hemmung des eigenen Abbaus entstehenden, sehr langen, sprich: achttägigen Halbwertszeit von Fluoxetin können trotz Absetzens der Substanz noch ausreichende Konzentrationen zur weiteren Hemmung von CYP2D6 vorhanden sein.

 

Unterschiedliches Potenzial

 

Wie unterschiedlich das Interaktionspotenzial von Antidepressiva sein kann, zeigt sich im Vergleich der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Fluoxetin und Sertralin. Beide Verbindungen werden in der Leber durch verschiedene CYP-Enzyme exzessiv metabolisiert. Der wesentliche Unterschied besteht darin, dass Fluoxetin, wie bereits beschrieben, die Aktivität von CYP2D6 in hohem Maße inhibiert, während Sertralin eine mittelmäßig starke Hemmwirkung auf dieses Enzym ausübt. Dies sollte sich vor allem in der Kombination mit Arzneistoffen auswirken, deren Abbau stark von CYP2D6 abhängt. Eine solche Substanz ist das trizyklische Antidepressivum Desipramin, das ähnlich wie Nortriptylin metabolisch aus Imipramin entsteht und ausschließlich durch CYP2D6 inaktiviert wird (Tabelle).




Tabelle: Ausmaß der Hemmung von CYP-Enzymen durch Antidepressiva


Interaktionsstudien zwischen Desipramin und Fluoxetin oder Sertralin zeigen, dass aufgrund Abbauhemmung die Plasmakonzentration von Desipramin sowohl durch die ein- als auch durch die mehrmalige Gabe von 60 mg Fluoxetin drastisch gesteigert wird (Abbildung 4). Die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin über einen Zeitraum von acht Tagen erhöht die Plasmakonzentration und AUC von Desipramin um den Faktor 7,4. Ähnliches gilt für die maximale Plasmakonzentration cmax und die Halbswertszeit t1/2. Die orale Clearance der Substanz hingegen wird auf weniger als ein Zehntel reduziert (14). Vergleicht man dagegen die Wirkung der gleichzeitigen Gabe von Sertralin und Desipramin (Abbildung 4), so stellt man fest, dass die Desipramin-Plasmakonzentration zwar ebenfalls, jedoch in einem unvergleichlich geringeren Ausmaß gesteigert wird. Auch die orale Clearance von Desipramin ist nur um ein Drittel reduziert (15).




Abbildung 4: Bei gleichzeitiger Gabe von Fluoxetin oder Sertralin wird die Plasmakonzentration von Desipramin, wenn auch im unterschiedlichen Ausmaß, so doch signifikant gesteigert.


Antidepressiva neigen zu Interaktionen nicht nur miteinander, sondern auch mit Arzneistoffen anderer Indikationsgruppen. Dies macht der Fall eines 54 Jahre alten Angina-Pectoris-Patienten mit koronararteriellem Bypass deutlich, der täglich 100 mg Metoprolol erhielt. Aufgrund beginnender Depressionen wurde nach vierwöchiger Metoprolol-Einnahme die zusätzliche Gabe von 20 mg Fluoxetin pro Tag verordnet. Innerhalb von zwei Tagen klagte der Patient über eine ausgeprägte Lethargie. Die Bestimmung seines Pulses ergab eine Herzfrequenz von 36 Schlägen pro Minute. Nach Absetzen von Fluoxetin kehrte die Herzfrequenz auf den Normalwert zurück. Der Patient wurde auf den wasserlöslichen Betablocker Sotalol eingestellt. Eine erneute Therapie mit Fluoxetin hatte in diesem Falle keinen Einfluss auf die Therapie der Herzinsuffizienz (16). Da Metoprolol vorwiegend über CYP2D6 abgebaut wird, war in diesem Fall eine Arzneimittelinteraktion durch Hemmung des Metoprololabbaus sehr wahrscheinlich.

 

Passage der Blut-Hirn-Schranke

 

Antidepressiva interagieren auch mit P-Glykoprotein als wichtigem Transporter an der Blut-Hirn-Schranke, der für den Schutz des Gehirngewebes vor Xenobiotika bedeutsam ist. Einige trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer konnten als Subs­trate für P-gp in vitro identifiziert werden. Zur Überprüfung der in vitro-Ergebnisse wurden zur in vivo-Untersuchung mdr-/- -Mäuse herangezogen, die dieses Transportprotein nach genetischer Manipulation nicht mehr bilden können. Erhalten diese Tiere Arzneistoffe, die normalerweise durch P-gp an der Blut-Hirn-Schranke transportiert werden, sollte es bei ihnen zu höheren Konzentrationen des Arzneistoffs im Gehirn als bei genetisch nicht veränderten Wildtyp-Tieren kommen. Das AUC-Gehirn/AUC Plasma-Verhältnis müsste bei den mdr-/--Mäusen größer sein.

 

Für Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Nortriptylin, Citalopram und Venlafaxin war dieses Verhältnis bei mdr-/--Tieren etwa doppelt so hoch wie bei Kontrolltieren. Dagegen unterschieden sich die Verhältnisse für Sertralin zwischen mdr-/--Tieren und Kontrolltieren nicht (17). Dies spricht dafür, dass die untersuchten Antidepressiva mit Ausnahme des Sertralins auch in vivo mit P-gp an der Blut-Hirn-Schranke interagieren.

 

Dieser Befund konnte zusätzlich durch pharmakologische Hemmung von P-gp durch Ciclosporin bestätigt werden. So führte eine Vorbehandlung der Wildtyptiere mit Ciclosporin zu einer signifikanten Akkumulation von Nortriptylin im Gehirn dieser Tiere. Das Ausmaß der Kumulation war allerdings geringer als bei mdr-/--Tieren (18). Dies deutet darauf hin, dass zusätzlich andere Mechanismen bei der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle spielen. Sind Antidepressiva vermutlich auch an Arzneimittelinteraktionen an der Blut-Hirn-Schranke beteiligt, so sind die grundlegenden Mechanismen hier noch unerforscht.

 

Das Serotonin-Syndrom

 

Durch die gleichzeitige Gabe spezifischer Antidepressiva kann ein Serotonin-Überschuss im Gehirn und somit das sogenannte Serotonin-Syndrom ausgelöst werden. Dies macht anschaulich folgender Fall deutlich. Ein 22 Jahre alter Patient leidet seit mehreren Jahren an einer bipolaren Störung und wird mit Lithium und Fluoxetin behandelt. Von Husten geplagt, nimmt der Patient einen in der Apotheke zur Selbstmedikation erworbenen Hustenstiller mit dem Opioid Dextromethorphan ein. Wenige Stunden später muss er sich von einem Freund ins Krankenhaus fahren lassen, da er sich ungewöhnlich aufgedreht und agitiert fühlt. Er zeigt zudem Symptome wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche und Herzrasen. Im weiteren Verlauf entwickelt der Patient eine hypertensive Krise sowie eine Hyperthermie und fällt nach kurzem Delirium ins Koma (19).

 

Fluoxetin hemmt selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt, das nach Stimulation aus dem präsynaptischen Neuron freigesetzt wurde, und reguliert so den Depressionen häufig zugrunde liegenden Mangel an Serotonin in serotoninergen Zentren des Gehirns. Weitere Angriffspunkte zur Erhöhung der lokalen Serotoninkonzentration sind die vermehrte Freisetzung von Serotonin aus seinen Speichervesikeln sowie die Hemmung seines Abbaus durch die Monoaminoxidase (MAO) A.

 

Ein Überangebot an Serotonin im sy­naptischen Spalt führt zu einer Überstimulation postsynaptischer serotoninerger Rezeptoren, die mit typischen serotonintoxischen Wirkungen einhergehen. Diese äußern sich klinisch zunächst in einem gesteigerten Bewegungsdrang, Tachykardie und Tremor. Bei mittelschweren Formen kommen Hypertension und Hyperthermie mit Kerntemperaturen bis 40 °C hinzu, mentale Veränderungen können sichtbar werden. Zudem steigt der Muskeltonus an, sodass Myoklonien auftreten. Die schweren Formen des Serotoninsyndroms können die Krankenhausaufnahme erforderlich machen. Sie sind durch ausgeprägte hypertensive Krisen und Tachykardie mit dem Risiko eines kardiogenen Schocks gekennzeichnet, außerdem liegen häufig lebensbedrohliche Hyperthermien mit Kerntemperaturen über 41 °C vor (20). Kombinationen aus Antidepressiva wie etwa selektive oder nichtselektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder aber MAO-Hemmer, die jeweils die Serotoninkonzentrationen im synaptischen Spalt erhöhen, sind daher kontraindiziert.

 

Auch Arzneistoffe anderer Indikationsgruppen können in den Serotoninhaushalt eingreifen. So übt das Antibiotikum Linezolid hemmende Effekte auf die Monoaminoxidase aus (Abbildung 5). Opioidanalgetika und Dextromethorphan können die Wiederaufnahme von Serotonin in das präsynaptische Neuron hemmen.




Abbildung 5: Zahlreiche Arzneistoffe können bei gleichzeitiger Gabe spezifischer Antidepressiva zu einem Serotonin-Syndrom führen.


Gleiches gilt für Metoclopramid und Sumatriptan (20). Die genannten Arzneistoffe bergen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Serotoninsyndroms bei gleichzeitiger Gabe entsprechender Antidepressiva, also zum Beispiel SSRIs, NSRIs oder aber MAO-Hemmer.




Abbildung 6: Auch bei der Einnahme von Johanniskraut-Extrakten muss stets die Möglichkeit von Arzneimittel-Interaktionen in Betracht gezogen werden.

Foto: PZ/Archiv


Gefahren durch Johanniskraut

 

Die antidepressive Wirkung von Johanniskrautextrakt (Abbildung 6) konnte in etlichen klinischen Studien belegt werden. Neben den in den Extrakten vorkommenden Flavonen, Gerbstoffen, ätherischen Ölen, Wachsen und Pflanzensäuren werden vor allem Naphthodianthrone wie Hypericin und das Phloroglucinderivat Hyperforin für die antidepressive Wirkung verantwortlich gemacht (21). Sehr wahrscheinlich induzieren gerade diese Inhaltsstoffe stoffwechsel- und transportaktive Proteine im Dünndarm (22).

 

In einer Studie an gesunden Freiwilligen konnte gezeigt werden, dass nach einer vierzehntägigen Einnahme von Johanniskrautextrakt die immunchemisch nachgewiesene Menge an CYP3A4 um das 1,4-Fache, die an P-gp um das 1,5-Fache erhöht war (23). Die klinische Konsequenz dieser Induktion wird im Rahmen einer Therapie mit Ciclosporin deutlich, das sowohl über CYP3A4 abgebaut als auch durch P-gp eliminiert wird. Um wirksame Plasmakonzentrationen aufrechtzuerhalten, musste die Ciclosporin-Dosis bei Patienten nach Nierentransplantation bei gleichzeitiger Einnahme von 600 mg/Tag Johanniskrautextrakt von anfänglich 2,7 mg/kg/Tag nach zehn Tagen auf 4,2 mg/kg/Tag gesteigert werden (24).

 

Die Plasmakonzentrationen und AUC zahlreicher weiterer Arzneistoffe wie zum Beispiel Irinotecan, Indinavir, Tacrolimus, Warfarin, Amitryptilin, Alprazolam, Midazolam, Omeprazol oder Digoxin, die über CYP3A4 abgebaut oder durch P-Glykoprotein eliminiert werden, werden durch die gleichzeitige Einnahme von Johanniskrautextrakt-Präparaten gesenkt. Auch hier ist besondere Vorsicht geboten und gegebenenfalls eine Dosisanpassung unumgänglich. Obwohl Johanniskrautpräparate zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Depressionen seit Kurzem unter die Verschreibungspflicht fallen, stehen nach wie vor frei verkäufliche Präparate zur Verfügung, bei deren Anwendung ebenfalls die Möglichkeit einer Arzneimittelinteraktion überprüft und durch Information und Beratung ausgeschlossen werden muss. /


Literatur

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Die Autoren

Christoph Ritter studierte Pharmazie an der Universität Erlangen/Nürnberg von 1991 bis 1996, bevor er am Dr.-Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart bei Professor Heyo K. Kroemer seine Dissertation startete. Als Kroemer 1998 an das Pharmakologische Institut der Universität Greifswald berufen wurde, folgte ihm Ritter nach Greifswald und schloss dort im November 2000 seine Promotion ab. Zu einem zweijährigen Forschungsaufenthalt ging er sodann an die Vanderbilt University in Nashville, TN, USA. Im November 2003 wurde Ritter zum Juniorprofessor für Klinische Pharmazie, im Juni 2009 zum Universitätsprofessor W2 für Klinische Pharmazie an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald ernannt. Seine Forschungsinteressen gelten der Optimierung der Tumortherapie mit den Schwerpunkten Signalweiterleitung und Resistenzentwicklung.

 

Heyo K. Kroemer studierte von 1978 bis 1983 Pharmazie an der TU Braunschweig. Es folgte die Promotion am Dr.-Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart. Nach einem kurzen Forschungsaufenthalt in der Schweiz schloss sich eine zweijährige, vom Wissenschaftsausschuss der Nato geförderte Postdoc-Zeit in der Klinischen Pharmakologie der Vanderbilt University an. 1989 kehrte Kroemer an das Stuttgarter Institut zurück und habilitierte sich 1992 für Pharmakologie und Toxikologie an der Universität Tübingen. 1998 nahm er zunächst den Ruf auf eine C3-Professur für Klinische Pharmazie der Universität Bonn an. Seit September 1998 hat er den Lehrstuhl für Allgemeine Pharmakologie an der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität in Greifswald inne. Seit Oktober 2000 Dekan der Medizinischen Fakultät ist Kroemer zudem Mitglied in zahlreichen Wissenschaftlichen Beiräten, unter anderem der Bundesapothekerkammer. Seine Forschungsinteressen liegen auf dem Gebiet molekularer und klinischer Aspekte des Stoffwechsels und des Transports von Arzneimitteln.

 

 

Prof. Dr. Christoph A. Ritter

Institut für Pharmazie

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Friedrich-Ludwig-Jahn-Str. 17

17487 Greifswald

ritter@uni-greifswald.de

 

Prof. Dr. Heyo K. Kroemer

Institut für Pharmakologie

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Friedrich-Loeffler-Str. 23d

17487 Greifswald

kroemer@uni-greifswald.de


Links zum Titelbeitrag

Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 47/2009

 

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