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Virustatika: Neue Strategien gegen Grippeviren

MEDIZIN

 
Virustatika

Neue Strategien gegen Grippeviren

Von Gudrun Heyn, Berlin

 

Für Medizin und Pharmazie stellen Influenzaviren immer noch eine große Herausforderung dar. Neue Strategien richten sich gegen Strukturen der Wirtszelle. Dies soll die Entstehung von Resistenzen unterdrücken.

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Trotz der regelmäßigen Wiederkehr der saisonalen Grippeerreger im Herbst, der rasanten Verbreitung des Schweinegrippe-Virus in diesem Jahr und des derzeit in Asien weiterhin für Todesopfer sorgenden äußerst aggressiven Vogelgrippevirus sind die Möglichkeiten nach wie vor sehr beschränkt, um sich gegen eine Infektion mit Influenzaviren zur Wehr zu setzen. Ihre hohe genetische Variabilität, Mutationsfrequenz und ihre Fähigkeit zur genetischen Reassortierung machen es erforderlich, ständig neue Impfstoffe gegen die Viren zu entwickeln. So kommt es, dass prophylaktische Maßnahmen immer erst deutlich zeitversetzt nach dem Erscheinen eines neuen Erregers möglich werden. »Für die Therapie selbst stehen derzeit nur wenige Medikamente zur Verfügung, wobei die stetig steigende Zahl resistenter Viren ebenfalls zunehmend Sorge bereitet«, sagte Professor Dr. Stephan Ludwig von der Universität Münster auf dem Workshop »Novel Strategies to Fight Respiratory Viral Diseases« in Berlin.

 

Auf der Suche nach neuen Strategien zur Bekämpfung von Influenzaviren zeichnen sich inzwischen einige neue Angriffspunkte für zukünftige Arzneimittel ab. Dabei legen die Wissenschaftler großen Wert darauf, dass nicht das Virus selbst das Angriffsziel darstellt, sondern Faktoren in der infizierten Zelle. Damit hoffen sie, Resistenzen von vorneherein unterbinden zu können (siehe hierzu Virustatika: Die Suche nach der Wunderwaffe, PZ 37/2009).

 

Grundlage dieser neuen Strategie ist die Erkenntnis, dass Influenzaviren wichtige Funktionen ihrer Wirtszelle missbrauchen, um sich zu vermehren. So kommt es, dass die Wirtszelle bei einer Infektion zahlreiche Zellfunktionen aktiviert, um sich zu verteidigen und damit gleichzeitig dafür sorgt, dass das Virus Faktoren erhält, die es zwingend zu seiner Ausbreitung benötigt. Werden die zellulären Funktionen jedoch mithilfe von Arzneimitteln beeinträchtigt, kann der Erreger sie nicht ersetzen.

 

Zu den neuen Angriffspunkten gehört insbesondere der NFκB-Signalweg. Mit einem kleinen Molekül namens SC75741 kann er inhibiert werden. »NFκB ist als Transkriptionsfaktor an der Regulierung von mehr als 150 Genen beteiligt«, sagte Dr. Stefan Strobl von dem Martinsrieder Pharmaunternehmen 4SC AG. So induziert NFκB Prozesse wie die Immunantwort, die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, die Inhibition von Apoptose und die Proliferation. Zu seinen wichtigsten Aufgaben gehört die Aktivierung der inflammatorischen Genexpression. Da er zudem als zentraler Vermittler der Virusabwehr gilt, war es eine Überraschung, als Untersuchungen zeigten, dass der NFκB-Signalweg eine wichtige Rolle in der Virusausbreitung spielt. Während in Zellmutanten, in denen NFκB inhibiert ist, die Viruslast zurückgeht, steigt sie in Zellmutanten deutlich an, in denen es zu einer Überexpression von NFκB kommt.

 

Influenzaviren benötigen NFκB vor allem, um neu gebildete virale Ribonukleoproteine (RNP) aus dem Zellkern der Wirtszelle exportieren zu können. So kommt es in Virus-befallenen Zellen durch NFκB zu einer Exprimierung von proapoptotischen Faktoren, wie FasL (Fas-Ligand) und TRAIL (TNF related apoptosis inducing ligand). Diese führen über eine Aktivierung von Proteasen, wie etwa der Caspase 8, zu einer Erweiterung der Kernporen und die RNP können den Zellkern verlassen.

 

In zahlreichen In-vitro-Studien konnten die Entwickler in Martinsried zeigen, dass der neue Inhibitor SC75741 in der Lage ist, RNP im Zellkern zurückzuhalten. Er blockiert die Trail- und FasL-RNA-Synthese, die Aktivierung von Caspasen und damit letztlich die Verbreitung der Viren. »Dies gilt für alle Influenzavirus-Typen«, sagte Strobl. Außerdem wirke er nur mäßig zytotoxisch und konnte durch Stimuli wie TNFalpha nicht ausgebremst werden.

 

Bestätigt werden diese Ergebnisse durch Tierversuche, wobei auch der hoch pathogene Vogelgrippevirus vom Subtyp H5N1 eingesetzt wurde. Diese zeigten, dass die Viruslast, die Gewichtsabnahme und die Mortalität der behandelten Mäuse deutlich geringer war als bei den unbehandelten Tieren. Selbst wenn erst vier Tage nach einer Infektion mit der Behandlung begonnen wurde, sprachen die Mäuse an. In weiteren Versuchen konnte zudem keine Tendenz zur Resistenzbildung gegen die neue Substanz festgestellt werden.

 

Trotz dieser positiven Eigenschaften glauben die Martinsrieder Entwickler, dass ihr Inhibitor vor allem als Rescue-Medikament zum Einsatz kommen könnte. Grund ist die Hauptaufgabe des NFκB-Signalwegs: In der Wirtszelle kurbelt er die antivirale Zytokinproduktion an. Aber diese wird durch den neuen Inhibitor ebenfalls blockiert. »In einer Situation, wo es um das Überleben von Patienten geht, ist die körpereigene Immunantwort jedoch wahrscheinlich sekundär«, sagte Strobl. Außerdem könne so der vom Vogelgrippevirus ausgelöste und für ihn typische Zytokinsturm ausgebremst werden. Noch suchen die Forscher nach einer oralen Formulierung für ihre Substanz. Für das Frühjahr 2011 sind dann die ersten klinischen Studien geplant.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 43/2009

 

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