Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

 

 

ZL-Reihenuntersuchung: Schnell freisetzende Clindamycin-300-mg-Kapseln im Vergleich

ORIGINALIA

 
ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Clindamycin-300-mg-Kapseln im Vergleich

Von Astrid Kaunzinger, Andrea Jürgens, Jan Hüsch, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz

 

Das ZL hat 2008 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Clindamycin-300-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 22 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

ANZEIGE


Clindamycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Lincosamide. Es wird bei akuten und chronischen bakteriellen Infektionen eingesetzt, insbesondere zur Behandlung schwerer Staphylokokken-Infektionen bei Patienten mit Penicillin-Allergie. Clindamycin ist gut wirksam gegen grampositive Kokken (Staphylokokken, Streptokokken), Aerobier (zum Beispiel Fusobacterium, Actinomyces, Bacteroides), Propionibakterien und Corynebacterium diphteriae. Auch zur Behandlung der Akne vulgaris ist Clindamycin geeignet. Das Indikationsgebiet ist weitgehend mit dem der verträglicheren Makrolide identisch. Es wirkt nicht oder wenig gegen aerobe gramnegative Stäbchen, Hämophilus-Arten, Enterokokken, Neisserien, Mykoplasmen und verschiedene Clostridium-Arten.

 

Wirkmechanismus

 

Clindamycin führt über eine Bindung an die 50S-Untereinheit der Ribosomen zu einer Hemmung der Proteinbiosynthese der Bakterien. Das Antibiotikum bindet dabei direkt im Peptidyltransferase-Zentrum des Ribosoms. Die Struktur der ribosomalen Untereinheit im Komplex mit Clindamycin bestätigt die Vermutung, wonach dieses Antibiotikum die Protein-Biosynthese durch »molekulares Mimikry« unterbricht. Da es selbst aber keine Peptidbindung eingehen kann, bringt es die Peptidyltransferase-Reaktion zum Stillstand, woraus meist eine bakteriostatische Wirkung resultiert. Die Bildung sekundärer Antibiotikaresistenzen gegenüber Clindamycin ist durch Veränderung der Zielstrukturen am Ribosom und/oder enzymatische Inaktivierung möglich.


PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.


Die Wirksamkeit hängt von der Zeitdauer ab, in der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration des Erregers (MHK) liegt.

 

Clindamycinhydrochlorid wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und konzentrationsabhängig zu 60 bis 94 Prozent an Plasmaproteine gebunden. Maximale Serumkonzentrationen werden (nüchtern) nach 45 bis 60 Minuten beziehungsweise (gesättigt) nach etwa zwei Stunden erreicht. Der Wirkstoff zeichnet sich durch gute Gewebegängigkeit und Anreicherung im Knochen aus. In der Leber wird Clindamycin intensiv metabolisiert. Einige Stoffwechselprodukte sind mikrobiologisch wirksam. Lediglich ein Drittel der Dosis wird in unveränderter Form renal ausgeschieden.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen. Selten sind Leberschäden mit Anstieg der Trans-aminasen, Allergien und Leukozytopenien zu erwarten. Ebenfalls selten, aber gefürchtet, ist die pseudomembranöse Enterokollitis, bei der die Therapie sofort abzubrechen ist.

 

Aufgrund der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen ist Clindamycin als Reserve-Antibiotikum einzustufen und bei den aufgeführten Indikationen nicht immer das Mittel der ersten Wahl.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.


Tabelle 1: Untersuchte Clindamycin-Fertigarzneimittel (300-mg-Kapseln)

Nr. Handelsname Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/Import, Umverpackung und Vertrieb Chargen-Nr. Haltbarkeit 
Sobelin 300 mg Hartkapseln Kohlpharma GmbH NJ0220 Jul 09 
Clindalind 300 mg Kapseln Lindopharm GmbH 1400701 Apr 12 
Clindamycin Abz 300 mg Kapseln Abz-Pharma GmbH H47214 Nov 10 
Sobelin 300 mg Hartkapseln Pharmacia GmbH 7012202 Feb 12 
Clin-Sanorania 300 mg Winthrop Arzneimittel 2810302H Jul 10 
Clindamycin dura 300 mg Kapseln Merck dura GmbH 78509A Okt 12 
Clindamycin 300 Heumann Heumann Pharma 507079 Jan 10 
Clinda-Wolff 300 Dr. Wolff Arzneimittel 508691 Dez 09 
Dentomycin 300 Chemische Fabrik Kreussler & Co. GmbH 25471 Aug 09 
10 Clindamycin acis 300 mg Acis Arzneimittel GmbH 070601 Jun 11 
11 Jutaclin 300 mg Hartkapseln Juta Pharma G40331 Dez 09 
12 Clindmycin 300 - 1 A Pharma 1 A Pharma 8E9127 Apr 13 
13 Sobelin 300 mg Kapseln Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH 7090303 Sep 12 
14 Clindabeta 300 Betapharm Arzneimittel GmbH 221.041 Aug 10 
15 Clindahexal 300 Hexal AG 748040 Sep 12 
16 Clindastad 300 mg Hartkapseln Stadapharm GmbH 7271 Mrz 11 
17 Clindamycin Sandoz 300 mg Hartkapseln Sandoz Pharmaceuticals GmbH 7N9717 Mai 12 
18 Sobelin 300 mg Kapseln MPA Pharma GmbH P02429 Nov 11 
19 Turimycin 300 mg Mibe Vertriebsgesellschaft GmbH 070601 Jun 11 
20 Clindamycin-CT 300 mg Hartkapseln CT-Arzneimittel GmbH H23433 Mai 10 
21 Clindamycin Al 300 Aliud Pharma GmbH & Co. KG 73805B Aug 11 
22 Clindamycin-ratiopharm 300 mg Kapseln Ratiopharm GmbH H47142 Nov 10 

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Clindamycin Capsules« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 30) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europä-ischem Arzneibuch (Ph.Eur. 6.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde eine Kapsel gewogen, danach geöffnet, deren Inhalt vollständig entleert und die Kapselhülle gewogen. Die Masse des Inhalts wurde aus der Differenz beider Wägungen errechnet. Mit weiteren 19 Kapseln wurde analog verfahren. Von 20 Kapselinhalten eines jeden Präparates wurde die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Masse vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der Durchschnittsmasse in der Pharmakopöe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten voll erfüllt.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Clindamycin Capsules« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 30) durchgeführt. Der Arzneistoff wurde nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) an RP18-Material als stationärer Phase und einem Methanol-Puffergemisch quantifiziert. Die Signalaufzeichnung erfolgte über einen RI- (Refractive-Index = Brechungindex) Detektor. Bei isokratischer Elution wurde über das Peakflächenverhältnis von Wirkstoff und Internem Standard (Phenylethanol) der Clindamycingehalt ermittelt. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90 bis 120 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 30 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten.


Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nr. Handelsname Chargen-Nr. Gehalt[%] der Deklaration Freisetzung nach 30 min > 80 % 
Sobelin 300 mg Hartkapseln NJ0220 97,5 89,9 
Clindalind 300 mg Kapseln 1400701 100,4 96,2 
Clindamycin Abz 300 mg Kapseln H47214 102,5 93,2 
Sobelin 300 mg Hartkapseln 7012202 99,5 90,3 
Clin-Sanorania 300 mg 2810302H 101,6 90,9 
Clindamycin dura 300 mg Kapseln 78509A 100,8 94,7 
Clindamycin 300 Heumann 507079 100,2 92,6 
Clinda-Wolff 300 508691 98,5 89,4 
Dentomycin 300 25471 98,8 90,4 
10 Clindamycin acis 300 mg 070601 100,0 89,8 
11 Jutaclin 300 mg Hartkapseln G40331 102,2 91,8 
12 Clindmycin 300 - 1 A Pharma 8E9127 101,7 91,8 
13 Sobelin 300 mg Kapseln 7090303 97,9 89,5 
14 Clindabeta 300 221041 102,2 94,1 
15 Clindahexal 300 748040 94,1 96,8 
16 Clindastad 300 mg Hartkapseln 7271 96,0v94,4 
17 Clindamycin Sandoz 300 mg Hartkapseln 7N9717 103,1 96,0 
18 Sobelin 300 mg Kapseln P02429 99,0 89,1 
19 Turimycin 300 mg 070601 97,1 88,3 
20 Clindamycin-CT 300 mg Hartkapseln H23433 101,4 91,2 
21 Clindamycin Al 300 73805B 99,7 92,6 
22 Clindamycin-ratiopharm 300 mg Kapseln H47142 101,1 91,2 

Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 94,1 und 103,1 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe dazu Tabelle 2).

 

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Clindamycin Capsules« der USP 30 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in Puffer pH 6,8 mittels Basket-Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 30 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Clindamycin aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach der Probennahme mittels HPLC (Parameter analog Gehaltsbestimmung). Nach 30 Minuten wurden hierbei Clindamycingehalte zwischen 88,3 und 96,8 Prozent der Deklaration bestimmt.

 

BCS

 

Für die Beurteilung der Löslichkeit wurden gemäß dem »Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem« (BCS) Löslichkeitsversuche mit 600 mg Clindamycin, entsprechend der höchsten therapeutischen Tagesdosis, in jeweils 250 ml Testmedium mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6 und 6,8) bei 37 °C durchgeführt.

 

In allen drei Testmedien ging der Wirkstoff komplett in Lösung. Clindamycin zeichnet sich damit durch eine hohe Löslichkeit im gesamten Gastrointestinal-trakt aus.

 

Die Permeabilität von Clindamycin wurde im ZL analog den Richtlinien mithilfe der CaCo-2 Zellkultur unter variablen experimentellen Bedingungen untersucht. Der im ZL ermittelte Permeationskoeffizient (apikal-nach-basolateral) für die höchste Einzeldosis beträgt 15,8 E-6 cm/s und deutet somit auf eine hohe Permeabilität von Clindamycin hin. Zudem lässt die deutliche Temperaturabhängigkeit des Transports einen aktiven Transportmechanismus vermuten.

 

Der geringfügig höhere Permeationskoeffizient von 20,6 E-6 cm/s in umgekehrter Transportrichtung (basolateral-nach-apikal) lässt darauf schließen, dass Clindamycin als Substrat für Efflux-Proteine fungieren kann. Allerdings handelt es sich bei Clindamycin nicht um ein p-Glykoprotein-Substrat, da die Zugabe von Verapamil zum Transportmedium zu keinen signifikanten Änderungen des Permeationskoeffizienten führte, weder in der apikalen-nach-basolateralen (14,5 E-6 cm/s) noch in der basolateralen-nach-apikalen (22,9 E-6 cm/s) Richtung.

 

Die in vitro ermittelten Permeabilitätsdaten spiegeln sich auch in vivo nach oraler Einnahme von Clindamycin wider, wie die pharmakokinetischen Eigenschaften von Clindamycin bestätigen. So wird das Antibiotikum mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von circa 90 Prozent rasch und vollständig vom gastrointestinalen Trakt absorbiert, um seine maximale Plasmakonzentration nach circa 48 Minuten zu erreichen (1,2).

 

Auf der Basis der experimentellen Erkenntnisse im Rahmen des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems ist Clindamycin den Arzneistoffen der BCS-Klas-se I zuzuordnen, die eine hohe Löslichkeit und eine hohe Permeabilität aufweisen. Man kann davon ausgehen, dass die Wirkstofffreisetzung aus der Formulierung von der Galenik nicht beeinflusst wird.

 

Zusammenfassung und Hinweis

 

Alle untersuchten Clindamycin-300-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 22 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es erfolgten keine Einsprüche.

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind. Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden.


Literatur

... bei den Verfassern


Anschrift für die Verfasser:

Dr. Astrid Kaunzinger

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V

Carl-Mannich-Straße 26

65760 Eschborn


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 43/2009

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 


PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG ONLINE IST EINE MARKE DER

 











DIREKT ZU