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Arzneimittelgeschichte: Antidiabetika vor der Entdeckung des Insulins

TITEL

 
Arzneimittelgeschichte


Antidiabetika vor der Entdeckung des Insulins

Von Axel Helmstädter

 

Die Insulinsubstitution als kausale Behandlung eines Diabetes mellitus ist heute selbstverständlich. Doch das lebensrettende Hormon ist erst seit 1922 als Therapeutikum verfügbar. Vor seiner Entdeckung wurden Diabetiker mit Arzneimitteln behandelt, die gegen die Krankheit allerdings kaum etwas ausrichten konnten.

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Die wahre Natur der Krankheit – Funktionsausfall des Pankreas und nachfolgende Erhöhung des Blutzuckerspiegels – begann sich erst Ende des 19. Jahrhunderts zu erhellen. Der entscheidende Durchbruch gelang Joseph von Mering (1849 bis 1908) und Oscar Minkowski (1858 bis 1931), die 1889 feststellten, dass Hunde, denen sie die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt hatten, das Vollbild eines Diabetes mellitus entwickeln (1, S. 59-64; 2). Ein brauchbares und routinemäßig anwendbares Blutzuckermessverfahren führte Ivar Christian Bang (1869 bis 1918) erst 1908 ein (1, S. 73). Bis dahin war man fast nur auf eine unpräzise Urindiagnostik angewiesen.

 

Frühe Patientenberichte, die vermutlich einen manifesten Diabetes beschreiben, beziehen sich auf augenfällige Symptome wie Polyurie oder Durst. Solche symptomorientierten Kasuistiken finden sich – teilweise mit Therapievorschlägen – bereits in den Papyri des alten Ägypten. Die tatsächliche Ursache der beschriebenen Polyurie bleibt jeweils unklar. Auch der wohl von dem griechischen Arzt Demetrius von Apamaia (2. Jahrhundert v. Chr.) geprägte Begriff »Diabetes«, abgeleitet vom griechischen Verb »diabainein« für »hindurchgehen«, nimmt direkt auf das Symptom der Polyurie Bezug (1, S. 10-11). Die definitorisch wichtige Beobachtung, dass der Diabetikerurin süß schmeckt (mellitus = honigartig), propagierte erst der britische Arzt Thomas Willis (1621 bis 1675) in einer Veröffentlichung 1674. Es verwundert insofern nicht, dass Diabetes Jahrhunderte lang hauptsächlich als Erkrankung der Nieren wahrgenommen wurde (3).

 

Eine sehr plastische Schilderung stammt von dem schlesischen Arzt Carl-Friedrich Zimpel (1801 bis 1879), der hochbetagt, schwer krank und ohne Angehörige fern der Heimat in Italien lebte. Er beschrieb 1875 seine hoffnungslose Lage in einem Brief an Friedrich Mauch (1837 bis 1905), den Inhaber der Homöopathischen Central-Apotheke in Göppingen, überaus anschaulich (4): »Mein chronischer Blasenkatarrh, Geschwulst des l[inken] Fußes et cetera wird täglich bedenklicher, namentlich das Bettpissen unerträglich u[nd] weil kein einziges Mittel bisher eine dauerhafte Wirkung geäußert hat, so möchte ich fast verzweifeln. […] Die Geschwulst des Fußes nimmt überhand u[nd] der Urin läuft Tag u[nd] Nacht unaufhaltsam und unbemerkt ab. Denken Sie sich meine traurige Lage, u[nd] ganz allein, ohne jemand in meiner unmittelbaren Nähe zu haben, dabei einen nimmer löschlichen Durst.« Zimpel setzte seine Hoffnung auf eine spagyrische, also nach Regeln der Alchemie hergestellte Zubereitung, deren Fertigstellung er indes nicht mehr erlebte.

 

Damals und noch bis in die 1920er-Jahre wurde eine Vielzahl von Mitteln und Präparaten bei Diabetikern eingesetzt, von denen die meisten jedoch enttäuschten. Sicherlich ist das auch ein Ausdruck der medizinischen Ratlosigkeit, die in der Vor-Insulin-Ära herrschte. In einer systematischen Untersuchung über die Diabetestherapie um die Wende zum 20. Jahrhundert konnten über 100 pharmakotherapeutische Agenzien identifiziert werden, von denen die meisten allerdings nur einige Male in der wissenschaftlichen Literatur auftauchen (5). Auch wurden zahlreiche Fertigarzneimittel mit angeblich antidiabetischer Wirkung vertrieben, die sich durch eine breite Palette an Inhaltsstoffen auszeichneten. Die Untersuchung identifizierte 112 verschiedene Ingredienzien. Die Übersicht zeigt aber auch, dass einige wenige Mittel relativ regelmäßig erwähnt wurden und wohl zum üblichen therapeutischen Arsenal gehörten. Einige pflanzliche Zubereitungen, Mineralwässer und Alkaloide, aber auch hoch toxische Anorganika wie Arsen- und Uransalze machen den Hauptteil dieser Arzneistoffe aus (siehe Grafik).





Als Antidiabetika eingesetzte Stoffe und Pflanzen vor der Entdeckung des Insulins, entsprechend ihrer Nennung in der wissenschaftlichen Literatur (rot) und als Inhaltsstoffe in Fertigarzneimitteln (blau); mod. nach (5)


Zwischen dem Zeitpunkt, an dem man die Rolle der Bauchspeicheldrüse für die Zuckerkrankheit erkannt hatte, und der Insulin-Isolierung gab es vielfältige Versuche mit der oralen Applikation von Pankreasgewebe. Bereits seit Jahrhunderten waren diätetische Maßnahmen der einzige Weg, um die Symptome der Zuckerkrankheit wenigstens vorübergehend zu lindern.

 

Fleisch, Fett, Hafer, Wasser

 

Bereits im 18. Jahrhundert ahnte man, dass eine Reduktion der Kohlenhydrataufnahme die Glucoseausscheidung im Urin reduzieren kann. 1797 berichtete der schottische Arzt John Rollo (gest. 1809) von guten Erfolgen einer »Fleischdiät«. Bekannt wurde die Kasuistik des Artillerie-Kapitäns Meredith, der mit 34 Jahren an Diabetes erkrankte. Die Diät des initial stark übergewichtigen Patienten bestand zum Frühstück und Abendessen aus mit Kalkwasser vermischter Milch, während zu den Hauptmahlzeiten »ein aus Fett und Blut bereiteter Pudding sowie altes abgelagertes, möglichst bereits ranziges Schweinefleisch gereicht wurde« (1, S. 120; 6, S. 6-8). Durch diese bis weit ins 19. Jahrhundert mit einigen Modifikationen übliche »Fleischdiät« war die Kohlenhydrataufnahme auf ein Minimum reduziert und die Diabetessymptome besserten sich naturgemäß, vor allem, wenn es sich um den heute so genannten Typ-2-Diabetes handelte.

 

Eine allgemeine Nahrungsreduktion empfahl der französische Apotheker Apollinaire Bouchardat (1806 bis 1886), der während der Belagerung von Paris 1871 feststellte, dass die zwangsläufige Mangelernährung den Gesundheitszustand von Diabetikern deutlich besserte (7). Hierauf gründete sich sein diätetisches Behandlungsprinzip, generell so wenig wie möglich zu essen (»mangez le moins possible«). In diesem Zusammenhang ist eine Studie interessant, die nahelegt, dass die Diabetesmortalität in Irland praktisch linear mit der Zunahme des Zucker- und Fettkonsums stieg und mit Einführung des Insulins keineswegs abnahm. Die Verfügbarkeit des Hormons verlangsamte nur den rasanten Anstieg der Todesfälle; erst im Zweiten Weltkrieg sank sie infolge der Nahrungsmittelknappheit wieder (8). Bouchardat, von 1835 bis 1855 Leiter der Apotheke im Krankenhaus Hôtel Dieu in Paris, empfahl als einer der Ersten körperliche Betätigung und die Zuckerselbstkontrolle im Urin für Diabetiker (7). Er und seine Nachfolger, die zu ausgedehnten Fastenkuren rieten, brachten ihre Patienten damit teilweise dem Hungertod nahe. Andere Ärzte wie Karl Petrén (1868 bis 1927) gingen nicht so weit, setzten auf Fett als Hauptnahrungsmittel und erlaubten zusätzlich Blattgemüse als Kohlenhydratquelle.

 

Andere Vorschläge sind eher als Kuriosa zu werten: etwa die Milchkur nach Wilhelm Winternitz (1835 bis 1917), die Mehlfrüchte-(Getreide-)diät nach Wilhelm Falta (1875 bis 1950) oder die Haferkur des berühmten Diabetologen Karl von Noorden (1858 bis 1944). Sie bestand aus täglich 250 g Hafermehl in Suppenform oder als Grütze. Dazu gab es noch 200 bis 300 Gramm Butter und manchmal 100 g pflanzliches Eiweiß. Nach drei bis vier »Hafertagen« wurden ein bis zwei »Gemüsetage« und gelegentlich auch »Hungertage« eingeschaltet (6, S. 17).

 

An der Grenze zwischen diätetischen und medikamentösen Maßnahmen stehen Trinkkuren mit Heil- und Mineralwässern, die vor allem im Umfeld bekannter Kurorte empfohlen wurden. Experten wie von Noorden oder Bernhard Naunyn (1839 bis 1925) empfahlen besonders die Brunnenkuren in Karlsbad und Bad Neuenahr. Zwar scheinen die alkalischen Mineralwässer einen positiven Einfluss auf die diabetische Acidose ausgeübt zu haben; doch wurde der günstige Effekt hauptsächlich den angenehmen Erscheinungen eines Kuraufenthalts im Allgemeinen zugeschrieben: »Schon der Umstand, daß die mit dem Aufenthalte verbundene Muße, der reichliche Aufenthalt in frischer Luft, das Befreitsein von den Sorgen des täglichen Lebens und den Aufregungen der Berufsarbeit, geeignete körperliche Bewegungen, Beschränkung der Kohlehydrate den allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten günstig beeinflussen, sei von größter Wichtigkeit« (6, S. 40 f.). Dafür spricht auch die Tatsache, dass das Trinken der Heilwässer zu Hause einen weit geringeren Effekt zeigte als die Kur am Ort.

 

Manche Therapeuten wie der Karlsbader Badearzt Emil Schnée reglementierten das gesamte Leben des Diabetikers weit über das eigentlich Diätetische hinaus, etwa wenn Lage und Temperatur der Wohnräume, Frischluftzufuhr und körperliche Aktivität in die Verhaltensregeln einbezogen wurden. Auch vor Eingriffen in das Intimleben schreckte man offensichtlich nicht zurück: »Bezüglich des sexuellen Verkehrs verbieten viele meiner Kollegen, viele Praktiker auf dem Gebiete des Diabetes, was bei fortgeschrittener Krankheit überhaupt nicht mehr verboten zu werden braucht, da es von selbst aufhört« (9, S. 111).

 

Wie viele seiner Kollegen, so auch der Neuenahrer Badearzt Albert Lenné, ließ Schnée aus nachvollziehbaren Gründen kaum ein gutes Haar an der medikamentösen Therapie. Praktisch akzeptierte er nur das Opium als symptomatisches Heilmittel. Tatsächlich war Opium bis mindestens zum Ende des 19. Jahrhunderts das vorherrschende »Antidiabetikum«.

 

Opium, Arsen, Salicylsäure

 

Der aus München stammende Arzt Bruno Steffan (geb. 1878) untersuchte in seiner 1902 vorgelegten Dissertation (10) einige der damals meistverwendeten Antidiabetika im Selbstversuch. Dabei schreckte er auch vor der Einnahme von Arsenik, Kaliumbromid, Chloralhydrat, Natriumsalicylat und eben Opium beziehungsweise Morphin nicht zurück. Steffan maß die Zuckerausscheidung im Urin mit und ohne Arzneistoff nach Einnahme einer bestimmten Menge Dextrose. Unter Opiateinnahme stellte er eine deutliche und nachhaltige Verminderung der Glucosurie fest, die allen anderen getesteten Substanzen überlegen war.

 

Tatsächlich wurde Opium bereits in der Antike bei Diabetes im Endstadium verwendet (1, S. 23) und im 17. Jahrhundert von Thomas Willis (1621 bis 1675) propagiert (10, S. 28). Noch bis zum Ende des 19. Jahrhunderts war die Opiatgabe, wie Steffan konstatiert, absolut üblich (10, S. 29): »Auch heutigen Tages noch gilt Opium und seine Präparate als das alleinige Mittel, das nach fast einstimmigem Urteil einen günstigen Einfluss auf den Diabetes ausübt durch Herabsetzung des Zuckergehaltes und der Harnmenge.«

 

Der postulierte Wirkmechanismus geht zurück auf die These des französischen Physiologen Claude Bernard (1813 bis 1878), Diabetes entstehe hauptsächlich durch eine vermehrte Zuckersekretion aus der Leber. Opium sollte die Erregbarkeit der »hepatischen Nerven« reduzieren, die für eine Überaktivität des Organs verantwortlich gemacht wurde (11, S. 292). Der Hauptgrund für die Gabe war aber wohl ein anderer: Nach Dosen zwischen 0,1 und 15 g (!) Opium sollten die diabetestypischen Durstgefühle und der Hunger während der häufigen Fastenkuren verschwinden: »One suspects that opium was employed because it would make it easier for the hungry diabetic patient to tolerate his misery« (12).

 

Während Steffan im Selbstversuch mit 40 Tropfen Opiumtinktur nur Obstipation als »Alteration des Allgemeinbefindens« beobachtet hatte, sah von Noorden die seiner Erfahrung nach mindestens erforderlichen Dosen von 0,3 bis 0,5 g Opium als »schädlich für den Gesamtorganismus« an und empfahl eine Therapiehöchstdauer von zwei Wochen (6, S. 28). Die bisweilen empfohlenen Gaben von mehreren Gramm dürften tatsächlich nur im Endstadium des Diabetes mellitus tolerabel gewesen sein, auch wenn man Diabetikern eine besondere Morphintoleranz nachsagte.

 

Ähnliches gilt für den Einsatz von Arsensalzen, die teilweise oral gegeben, teilweise subkutan injiziert wurden. Ein gewisser Effekt erklärt sich durch die Hepatotoxizität des Giftes: Infolge der Zerstörung von Lebergewebe nimmt die hepatische Gluconeogenese ab. Dieser Zusammenhang war seit 1865 bekannt, korrelierte gut mit Bernards Theorie einer hepatischen Diabetesursache und wurde therapeutisch genutzt (6, S. 29; 13, S. 32).

 

Auch die in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts neue Wirkstoffklasse der Salicylate wurde in heute abenteuerlich erscheinenden Dosen versucht. So beschrieb der Göttinger Professor Wilhelm Ebstein 1876 das völlige Verschwinden einer Glucosurie nach einer Tagesdosis von initial 10 g (!) Natriumsalicylat. Nachdem der behandelte Patient einen starken Tinnitus entwickelte, reduzierte Ebstein die Dosis auf die immer noch recht hohe Menge von 7,5 g, die offensichtlich toleriert wurde. Steffan nahm versuchsweise 8 g innerhalb von zwölf Stunden ein und konstatierte »kaum einen Einfluss auf die Glukosurie«, aber auch keine Störung seines »Allgemeinbefindens« (10, S. 24).

 

Pankreas, roh verzehrt

 

Obwohl sich Minkowkis 1889 aufgestellte Theorie des »Pankreasdiabetes« jahrzehntelang kaum durchsetzen konnte und viele Wissenschaftler noch an andere Ursachen als einen Ausfall der Bauchspeicheldrüse glaubten, gab es um die Jahrhundertwende zahlreiche Versuche, Pankreasgewebe oder -extrakt in therapeutischer Absicht einzunehmen. Die Gabe von Drüsenpräparaten als Medikament, die sogenannte Organotherapie, kam regelrecht in Mode, nachdem der damals 72-jährige Physiologe Charles Èdouard Brown-Séquard (1817 bis 1894) sich 1889 öffentlich gerühmt hatte, seinen eigenen Alterungsprozess durch Injektion von Hodenextrakt vom Kaninchen verlangsamen oder gar umkehren zu können. Er experimentierte anschließend mit Extrakten aus Leber, Milz, Lunge, Speicheldrüsen, Gehirn, Rückenmark, Muskeln, Schilddrüse und eben Pankreas (11, S. 296). Mehrere dieser Präparate wurden schon bald industriell vermarktet.

 

Naturgemäß erreichten die Ärzte im Grunde nur mit Schilddrüsengewebe überzeugende Erfolge, die sie zu Beginn der 1890er-Jahre ermutigten, auch Diabetiker mit Organpräparaten zu behandeln. Versuche mit der oralen, subkutanen oder rektalen Applikation wässrig-alkoholischer Pankreasextrakte (»Liquor pancreaticus«), ergaben keine eindeutigen Wirksamkeitsbeweise (14). Geringe Effekte sah man nach Einnahme großer Mengen frischen Pankreasgewebes. So soll ein 26-jähriger Diabetiker 1897 zwei Monate lang täglich bis zu sechs rohe Bauchspeicheldrüsen vom Kalb verzehrt haben, bevor ihm davon so übel wurde, dass er die Therapie abbrach (11, S. 300).

 

Ab 1906 stellte der Berliner Arzt Georg Ludwig Zuelzer (1870 bis 1949) unter anderem durch fraktionierte Eiweißfällung parenteral wirksame Pankreasextrakte her, die unter dem Markennamen »Acomatol« bekannt wurden. Die von Zuelzer behandelten Diabetiker erlebten eine eindeutige Besserung ihrer Symptome, allerdings auch Nebenwirkungen, die kurz vor dem Ersten Weltkrieg zum Abbruch der Experimente führten, an denen auch die Unternehmen Schering und Hoffmann LaRoche beteiligt waren. Schadewaldt (1, S. 89) mutmaßt, dass ein Weiterführen der Forschungsarbeiten schon damals zur Reindarstellung des Insulins geführt hätte, die den kanadischen Forschern Frederic Grant Banting, Charles Best und James Bertram Collip schließlich erst 1922 gelang. Die orale Gabe von Pankreata war erstaunlicherweise aber nicht sofort zu Ende, da man zunächst glaubte, niemals ausreichend Insulin für alle Diabetiker produzieren zu können.

 

Die Organotherapie blieb indes Geschmackssache: Während manche Patienten das Drüsengewebe vor allem mit Kopfsalat-Beilage als »delikates Mahl« beschrieben, waren andere, wie der an Diabetes leidende britische Arzt R. D. Lawrence, skeptischer. Er schrieb in einem Leserbrief an das »British Medical Journal« von einem Selbstversuch (11, S. 315): »I found raw pancreas so horrible as to prefer a dozen injections a day, if necessary, and I am sure that its continued use would have made me unable to eat much else – thus providing a simple method of introducing nausea, starvation and undernutrition into the treatment«.

 

Antidiabetisch wirksame Heilpflanzen

 

Schon immer wurden auch Heilpflanzen eingesetzt, um diabetische Symptome zu lindern. Heute weiß man, dass sehr viele Phytopharmaka tatsächlich eine mehr oder weniger starke antidiabetische Wirkung haben; Übersichtsarbeiten nennen regelmäßig mehrere Hundert davon (15). In Europa um 1900 ragen rein quantitativ drei Heilpflanzen heraus: die bei uns weniger bekannte »Javapflaume« Syzygium cumini (syn. S. jambolanum, Eugenia jambolana), die Heidelbeere Vaccinium myrtillus und die Gartenbohne Phaseolus vulgaris (5).

 

Syzygium wurde erst in den 1880er-Jahren in Europa bekannt, als die britische Gesellschaft Thomas Christies die Früchte der in Westindien und auf Java als Antidiabetikum bereits bekannten Heilpflanze zu importieren begann. Sogleich wurde die neue Droge intensiv untersucht. Bereits vor 1900 wurden etwa 50 Studien publiziert, darunter vier Dissertationen (16). In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Syzygium-Extrakte kohlenhydratspaltende Enzyme hemmen können. Bei Hunden, die durch Phlorodzin-Gabe diabetisch gemacht wurden, sank die Zuckerausscheidung im Urin nach Gabe hoher Dosen von Syzygium-Fruchtextrakt deutlich.

 

Auch die klinischen Veröffentlichungen dokumentieren teilweise beachtliche Effekte, wenngleich die verfügbaren diagnostischen Kriterien noch sehr unbefriedigend waren. Die gewöhnlich mit pulverisierten Samen, seltener mit Extrakten aus Früchten oder Rinde durchgeführten Studien nahmen meist die Urinmenge oder den Zuckergehalt des Urins als Maßstab; die Blutzuckermessung war ja noch unbekannt. Manchmal wurden weitere Kriterien wie allgemeines Wohlbefinden oder Gewichtszunahme einbezogen. Obwohl auch enttäuschende Ergebnisse publiziert wurden, waren die Resultate in der Regel ermutigend; sie konnten nach dem Zweiten Weltkrieg in mindestens 50, meist sehr ähnlichen Tierexperimenten bestätigt werden. Hier zeigten sich teilweise dem Glibenclamid vergleichbare Effekte (16).

 

Überaschenderweise wurden die einzigen belastbaren klinischen Untersuchungen mit Extrakten aus Syzygium-Blättern – diese wurden nur in der brasilianischen Volksmedizin verwendet – durchgeführt und verliefen negativ. Bei den Samen scheint es sich indes um ein in hohen Dosen einigermaßen wirksames Agens zu handeln.

 

»Insulinoide« aus Pflanzen

 

Zu den traditionell in Europa gegen Diabetes eingesetzten Heilpflanzen gehören Bohnenschalen und Heidelbeerblätter. Auch sie waren, allerdings weitaus seltener als die Javapflaume, Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Studien entstanden hauptsächlich im Zuge der Glukokinin-Diskussion in den 1920er-Jahren. Unter Glukokinin verstand der maßgeblich an der Insulinentdeckung beteiligte Wissenschaftler Collip (1892 bis 1965) einen im Pflanzenreich verbreiteten Stoff mit insulinähnlicher Wirkung. Bereits 1923, also ein Jahr nach der Insulineinführung, postulierte er das »Pflanzenhormon« aufgrund der Vorstellung, dass in allen Organismen, die Glycogen enthalten, auch eine insulinähnliche Substanz vorhanden sein müsse (17). Enthusiastisch untersuchten Collip und Mitarbeiter zahlreiche Pflanzen- und Pilzextrakte auf blutzuckersenkende Wirksamkeit nach Injektion (!) beim Kaninchen und oraler Gabe bei pankreatektomierten Hunden.

 

Die ersten untersuchten Präparate aus Venusmuscheln und Bäckerhefe führten initial zu einer Blutzuckersteigerung, die jedoch alsbald in die erwünschte Hypoglykämie überging. Collip war sich sicher (17, S. 520): »Yeast contains a principle analogous to the internal secretion of the islet cells of the pancreas of animals.« Aufgrund theoretischer Überlegungen zum pflanzlichen Kohlenhydratmetabolismus untersuchten die Kanadier anschließend Zwiebeln, Kopfsalat, Bohnen, Gerste und Gras (17, 18); andere wandten sich Kartoffeln, Sellerie, Orangen, Reis, Haferkleie, Muscheln oder gar Colibakterien zu (19).

 

An der regen Forschungstätigkeit im Zusammenhang mit Collips Postulaten beteiligte sich auch der in Köln tätige Mediziner E. Kaufmann. Er veröffentlichte in den 1920er-Jahren in der »Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin« eine Serie von Studien über »Insulinartige Pflanzenextrakte«; hier stellte er auch seine Untersuchungen zu Bohnenschalenextrakt vor (20, 21). Letztendlich zeigten die, wie es in Frankreich hieß, »Insulinoide« (22) jedoch häufig widersprüchliche oder nur schwache Effekte, sodass die initiale Begeisterung – auch angesichts einer stetig verbesserten Insulintherapie und erster synthetischer Antidiabetika – nach einigen Jahren schwand. Das gilt auch für die nach Syzygium in Deutschland am meisten verwendeten Phytopharmaka aus Bohnen (23) und Heidelbeeren (24).

 

Handel mit Geheimmitteln

 

So skeptisch die Wissenschaftler mit frühen oralen Antidiabetika umgingen, so marktschreierisch wurden diese von Fertigarzneimittelherstellern angepriesen. Konstantinowsky (25) führte über 50 antidiabetische Spezialitäten auf. Manche wurden eindeutig in betrügerischer Absicht vermarktet, etwa wenn sie nur »Extrakte aus Frühlingskräutern« enthielten oder angeblich aus dem »Röhrenmark von Kinderknochen« bereitet wurden (25, S. 16). Andere bestanden aus bekannten und vielfach empfohlenen Pharmaka.

 

Zu den wohl am weitesten verbreiteten Arzneimitteln gehörten Produkte des »Chemisch-pharmaceutischen Laboratoriums« von Ludwig Bauer in Kötzschenbroda bei Dresden. Basis der aus zahlreichen Bestandteilen zusammengesetzten Mittel »Bauers Antidiabetikum« und »Djoeat« waren Syzygiumfrüchte und -rinde, die der Hersteller als »heilkräftige Droguen von den hinterindischen Inseln« charakterisierte (26, S. 5). Apotheker Jasper in Bernau bei Berlin vermarktete »Pilulae Myrtilli Jasper« auf Basis von Heidelbeerblättern. Jede Pille enthielt 120 mg Extrakt (25, S. 12). Bei seinen Selbstversuchen nahm Steffan 36 Stück davon innerhalb von vier Tagen ein. Er fand einen »nicht sehr bedeutenden die Zuckerausscheidung herabsetzenden Einfluß« (10, S. 31), eine ganze Reihe weiterer Wissenschaftler gar keinen (27, S. 463). Auch Bohnenschalen gab es als Fertigarzneimittel, beispielsweise als »Tabulettae Phaseoli Bellmann« (13, S. 35).

 

Besondere Beachtung erfordert der uranhaltige Vin Urané Pesqui’s, ein Bordeaux-Wein, der neben Chinin und Lithium etwa 18 mg Urannitrat pro Liter enthielt (28). Das von dem spanischen Apotheker Alejandro E. Pesqui 1887 eingeführte und in San Sebastian hergestellte Produkt wurde bis 1967 verkauft (38).

 

Der Blick zurück

 

In letzter Zeit ist die Erkenntnis gereift, dass man aus dem Erfahrungsschatz traditioneller Volksmedizin Ansatzpunkte für die moderne Wirkstoffforschung gewinnen kann (29). Dies ist auch bei traditionell angewandten antidiabetischen Drogen der Fall.

 

Auch die Entwicklung der Biguanide ging letztlich von einem Phytotherapeutikum aus. So lässt sich diese Substanzgruppe auf das Monoguanidin-Derivat Galegin, den Inhaltsstoff der traditionell als Antidiabetikum angewandten Heilpflanze Galega officinalis, zurückführen (30; 13, S. 47). Galegin war in den 1920er-Jahren kurzzeitig als Antidiabetikum im Handel. Man stellte fest, dass höhere Analoge besser wirkten und kam zu den Diguanidinen, die als Synthalin A und B von 1926 bis 1945 eingesetzt wurden, letztlich aber ebenfalls enttäuschten. Erst seit Ende der 1950er-Jahre ist nach langjährigen Entwicklungsarbeiten das Biguanid Metformin verfügbar, das noch heute zum Standard der Diabetestherapie gehört (13, S. 52-58).

 

Die Geschichte könnte sich am Beispiel von Syzygium jambolanum wiederholen. Aus den Samen der Pflanze wurden vor wenigen Jahren im Rahmen eines industriellen Forschungsprojekts zuvor unbekannte Inhaltsstoffe isoliert und als hoch potente orale Antidiabetika zum Patent angemeldet (31).

 

Aber auch über die Leitstrukturfindung hinaus bietet die moderne Forschung manche Erklärung für den traditionellen Einsatz antidiabetischer Heilpflanzen, der offensichtlich keineswegs immer unberechtigt erfolgte. So gelang am pharmazeutischen Institut der Universität Frankfurt der Nachweis, dass zahlreiche Drogenextrakte den sogenannten »human peroxisome proliferator-activated receptor gamma« (PPARγ) aktivieren und somit wie die synthetischen Glitazone als Insulinsensitizer wirken. Zu denen mit der stärksten Aktivität gehören Catharanthus roseus, Acorus calamus, Origanum majorana, Capsicum frutescens und Urtica dioica. Syzygium cumini und Vaccinium myrtillus zeigen eine schwächere Aktivität (32). Eine Verminderung der Insulinresistenz wird übrigens auch für die um 1900 weithin empfohlenen Bicarbonat-haltigen Heilwässer diskutiert (33).

 

Eine andere Rationale für den früheren Einsatz mancher Drogen gegen die Zuckerkrankheit könnte man in ihrer Eigenschaft finden, kohlenhydratspaltende Enzyme zu hemmen. Insbesondere für Heidelbeerblätter und Bohnenpericarp wurde eine solche Wirkung bewiesen, die Hemmwirkung von Folia Myrtilli lag im Bereich von Acarbose (34). Neuere Untersuchungen wiesen auch für Syzygium cumini eine fast vollständige Hemmung der α-Amylase nach (35). Selbst für die Anwendung hoch dosierter Salicylate scheint es einen rationalen Grund zu geben: Die Stoffe blockieren den Transkriptionsfaktor NF-κB, der als Mediator der Insulinresistenz gilt (36). Sogar über die Existenz eines »Glukokinins« stritt man – wenngleich auf molekularbiologischer Ebene – noch in jüngster Zeit (37).

 

Die Beispiele zeigen, dass viele frühere Therapien, die auf Erfahrung basierten, nicht völlig unsinnig waren. Dennoch ist es ein großer Fortschritt der Pharmazie und Medizin, dass Insuline und synthetische orale Antidiabetika heute allseits verfügbar sind. Diese Arzneimittel haben der ehemals immer tödlich verlaufenden Krankheit viel von ihrem Schrecken genommen.


Literatur

  1. Schadewaldt, H., Geschichte des Diabetes mellitus. Berlin 1975.
  2. Offensichtlich wurden derartige Experimente bereits 200 Jahre früher von Johann Conrad Brunner (1653 bis 1727) durchgeführt, ohne dass jedoch die richtigen Schlüsse gezogen wurden. Vgl. Keck, F. S.; Duntas, L. H., Brunner’s missing ‚Aha experience’ delayed progress in diabetes research by 200 years. Hormones 6 (2007) 251-254.
  3. Eknoyan, G., A history of Diabetes mellitus – a disease of the kidneys that became a kidney disease. J. Nephrol. 19 (2006) Suppl. 10, S71-74.
  4. Zimpel, C. F., Brief am Friedrich Mauch 25. 1. 1875 und 2. 3. 1875. Zu Leben und Werk Zimpels vgl. Helmstädter, A., Spagyrische Arzneimittel. Pharmazie und Alchemie im 19. Jahrhundert. Stuttgart 1990; und ders., Carl-Friedrich Zimpel: Ein Therapeut auf Wanderschaft. Pharm. Ztg. 146 (2001) 4284-4289.
  5. Helmstädter, A., Antidiabetic drugs used in Europe prior to the discovery of insulin. Pharmazie 62 (2007) 717-720.
  6. Heuel, J., Ueber die Geschichte der Diabetestherapie. Diss. Univ. Bonn 1929.
  7. Chast, F., Slama, G., Apollinaire Bouchardat et le diabete. Hist. Sci. Med. 41 (2007) 287-301.
  8. Crawford, E. M., Death rates from diabetes mellitus in Ireland 1833–1983: a historical commentary. Ulster Med. J. 56 (1987) 109-115.
  9. Schnée, E., Die Zuckerharnruhr, ihre Ursache und dauerhafte Heilung. Stuttgart 1888.
  10. Steffan, B., Ueber Glucosurie und deren Beeinflussung durch Medikamente. Diss. Univ. München 1902.
  11. Tattersall, R., Pancreatic organotherapy for diabetes, 1889 – 1921. Med. Hist. 39 (1995) 288-316.
  12. Allan, F. N., Diabetes before and after insulin. Med. Hist. 16 (1972) 166-173.
  13. Otten, J.-H., Die Geschichte der oralen Diabetestherapie. Diss. Univ. Freiburg 1966.
  14. Leickert, K. H., Insulin-Vorläufer – ein historischer Abriß. Erste Diabetes-Behandlungsversuche mit Pankreasextrakten. Arzneim.-Forschg. 25 (1975) 439-442.
  15. Vgl. zum Beispiel Atta-Ur-Rahman, Zaman, K., Medicinal plants with hypoglycemic activity. J. Ethnopharmacol. 26 (1989) 1-55. Bailey, C. J., Day, C., Traditional plant medicines as treatments for diabetes. Diabetes Care 12 (1989) 553-564. Yeh, G. Y., et al., Systematic review of herbs and dietary supplements for glycemic control in diabetes. Diabetes Care 26 (2003) 1277-1294. Zareba, G., et al., Phytotherapies for diabetes. Drugs Future 30 (2005) 1253-1283.
  16. Helmstädter, A., Syzygium cumini (L.) Skeels (Myrtaceae) against diabetes – 125 years of research. Pharmazie 63 (2008) 91-101.
  17. Collip, J. B., Glucokinin. A new hormone present in plant tissue. Preliminary paper. J. Biol. Chem. 56 (1923) 513-543.
  18. Collip, J. B., Glucokinin. Second Paper. J. Biol. Chem. 57 (1923) 65-78.
  19. Nothmann, M., Über insulinartige Substanzen. Klin. Wschr. 5 (1926) 297-299.
  20. Kaufmann, E., Insulinartige Pflanzenextrakte II. Mitteilung: Die Behandlung des Diabetes mit Bohnenschalentee. Zschr. Ges. Experim. Med. 55 (1927) 1-12.
  21. Kaufmann, E., Insulinartige Pflanzenextrakte III. Mitteilung: Weiteres über die Wirkung des Bohnenschalenextraktes (Phaseolin). Zschr. Ges. Experim. Med. 60 (1928) 285-288.
  22. Labbé, H., The vegetable insulinoides and their therapeutic indications. Can. Med. Assoc. J. 34 (1936) 141-144.
  23. Helmstädter, A., Beans and diabetes – Phaseolus vulgaris preparations as antihyperglycemic agents. J. Med. Food, im Druck.
  24. Schuster, N., Pflanzliche Antidiabetika unter besonderer Berücksichtigung von Vaccinium myrtillus. Seminararbeit, Institut für Geschichte der Pharmazie, Universität Marburg, Sommersemester 2009.
  25. Konstantinowsky, E., Spezialitäten und Geheimmittel der Therapie bei Diabetes mellitus. Diss. Berlin 1912.
  26. o. A., Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) endlich heilbar durch Djoeat. Dresden o.J. [circa 1905]. Djoeat war wohl eine von Bauer für Syzygium eingeführte Bezeichnung.
  27. Kaufmann, M., Ueber die Einwirkung von Medikamenten auf die Glykosurie der Diabetiker. Zschr. Klin. Med. 48 (1908) 260-289, 436-490.
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Der Autor

Axel Helmstädter studierte Pharmazie in Freiburg und erhielt 1985 die Approbation als Apotheker. 1988 wurde er in Heidelberg bei Professor Dr. Wolf-Dieter Müller-Jahncke promoviert. Nach mehrjähriger Tätigkeit als Krankenhausapotheker trat er 1993 in den Govi-Verlag ein, wo er heute den Bereich Fachbuchlektorat, wissenschaftliche Zeitschriften und Elektronische Medien leitet. 2004 erfolgte die Habilitation im Fach Geschichte der Pharmazie an der Universität Marburg.

 

 

Privatdozent Dr. Axel Helmstädter

c/o Govi-Verlag

Carl-Mannich-Straße 26

65760 Eschborn

helmstaedter(at)govi.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 42/2009

 

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