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Übelkeit und Erbrechen: Schattenseite der Tumortherapie

TITEL

 
Übelkeit und Erbrechen


Schattenseite der Tumortherapie

Von Constanze Rémi und Christian Bannert

 

Übelkeit und Erbrechen zählen zu den quälendsten und von den Patienten am meisten gefürchteten Nebenwirkungen einer Zytostatika- und Radiotherapie. Umso wichtiger ist eine konsequente Prophylaxe. Welche Substanzen sind verfügbar, wie werden sie eingesetzt, und welche Hinweise kann der Apotheker dem Patienten mitgeben?                                                                                                                                                    

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Viele Zytostatika, aber auch eine Bestrahlung, beispielsweise am Oberbauch, können Übelkeit und Erbrechen auslösen. Fachleute sprechen von CINV; dies leitet sich vom Englischen »Chemotherapy induced nausea and vomiting« ab. Diese Beschwerden können gravierende Konsequenzen haben.

 

Medizinisch besteht ein Risiko, dass der Patient zu viel Flüssigkeit verliert (Dehydrierung), durch unzureichende oder einseitige Ernährung (Malnutrition) geschwächt wird oder Elektrolytverschiebungen oder Wundheilungsstörungen auftreten. Gelangt Erbrochenes in die Luftröhre und die Lunge, kann dies eine Aspirationspneumonie auslösen. Von großer Bedeutung ist jedoch vor allem die eingeschränkte Lebensqualität der Betroffenen, denn die Übelkeit belastet auf sozialer, emotionaler und kognitiver Ebene. Die Leistungsfähigkeit ist eingeschränkt und die Patienten leiden häufiger an Schmerzen, übermäßiger Müdigkeit und Erschöpfung (Fatigue), Depressionen und Schlaflosigkeit (1). Bei schwerer Ausprägung muss eventuell sogar die Krebstherapie reduziert oder unterbrochen werden. Außerdem verursachen Übelkeit und Erbrechen zusätzliche Kosten für die Krankenkassen (2-5).

 

Mit der Einführung des ersten 5HT3-Rezeptorantagonisten Ondansetron in den 1990er-Jahren haben sich die Möglichkeiten der Prophylaxe und Therapie von CINV stark verbessert. Inzwischen sind weitere Stoffe dieser Substanzklasse erhältlich, die sich durch eine längere Wirkdauer und erhöhte Rezeptorspezifität auszeichnen. 2003 kam mit Aprepitant der erste Vertreter der NK1-Rezeptorantagonisten auf den Markt, der die Prophylaxe der verzögerten Nausea und Emesis verbessert hat.

 

Um die belastenden Nebenwirkungen soweit wie möglich vermeiden oder behandeln zu können, müssen sowohl die Tumortherapie als auch patientenindividuelle Risikofaktoren genau beurteilt werden. Leitlinien helfen dabei, Lebensqualität und Compliance der Patienten zu erhöhen und Kosten durch Über- oder Untertherapie zu vermeiden (7, 8). Bei dieser verantwortungsvollen Aufgabe übernehmen Apotheker eine entscheidende Rolle. Dies ist nicht nur eine Domäne der Kollegen im Krankenhaus. Durch die zunehmende Zahl ambulanter Therapien und peroral applizierbarer Zytostatika sowie durch »metronomische« Therapien – der Patient nimmt über einen langen Zeitraum täglich niedrig dosierte Zytostatika ein – ist auch die öffentliche Apotheke immer häufiger gefordert, onkologische Patienten zu versorgen. Dazu ist Spezialwissen nötig.

 

Akut, verzögert, antizipatorisch

 

Bei CINV wird zwischen akuten, verzögerten und antizipatorischen Symptomen unterschieden. Dieses Modell entstand aufgrund der Beobachtungen, die man beim Einsatz von Cisplatin machte. Ohne adäquate antiemetische Prophylaxe führt eine Behandlung mit Cisplatin bei fast allen Patienten eine bis zwei Stunden nach der Infusion zu Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen verschwinden nach 18 bis 24 Stunden, um jedoch wieder aufzutreten und 48 bis 72 Stunden nach der Infusion zu einem zweiten Peak zu führen.

 

Entsprechend werden Symptome, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Zytostatikagabe auftreten, als akute und später auftretende als verzögerte Nausea und Emesis bezeichnet (9). Das Risiko von verzögerten Beschwerden ist bei einigen Substanzen erhöht, zum Beispiel bei Cis­platin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Doxorubicin und Epirubicin (11).

 

Unter antizipatorischer Nausea und Emesis versteht man das Auftreten dieser Symptome aufgrund schlechter Erfahrungen in vorangegangenen Therapiezyklen oder einer negativen Erwartungshaltung. Den Patienten wird bereits vor der Zytostatikagabe schlecht, manchmal sogar schon, wenn sie die Arztpraxis oder Krankenstation sehen oder deren typischen Geruch wahrnehmen (12).

 

Individuelle Risikofaktoren

 

Ob es zu Übelkeit und Erbrechen kommt, hängt mit verschiedenen Faktoren zusammen, wobei das größte Risiko von den angewendeten Zytostatika ausgeht.

 

Die Wirkstoffe werden nach den internationalen Konsensusempfehlungen der MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) den vier Gruppen hoch, moderat, gering und minimal emetogen zugeteilt (Tabelle 1). Die Einteilung erfolgt nach dem Risiko, durch die Therapie Übelkeit und Erbrechen zu erleiden (21). Hier spielen neben der Substanz selbst auch Dosierung, Applikationsweg und Applikationsschema eine Rolle. Zudem scheint die Zahl der Therapiezyklen wichtig zu sein. Bei mehrtägiger Anwendung von Zytostatika machen dem Patienten ungefähr am dritten Tag gleichzeitig verzögerte Nausea und Emesis vom Behandlungsbeginn und die akuten Symptome der Folgetage zu schaffen.


Tabelle 1: Klassifizierung des emetogenen Potenzials von Chemotherapeutika

Einstufung Anteil der Patienten, die Emesis erleiden 
hoch fast alle (mehr als 90%) 
moderat 30 bis 90% 
gering 10 bis 30% 
minimal weniger als 10% 

Außerdem gibt es patientenspezifische Risikofaktoren. So ist das Risiko bei Frauen und jüngeren Patienten, bei bekannter Reise- oder Schwangerschaftsübelkeit, nach schlechter Symptomkontrolle in zurückliegenden Therapiezyklen und der akuten Phase, bei Angst und Depressionen erhöht. Patienten mit hohem Alkoholkonsum sind seltener betroffen, ebenso betagte Menschen (11).

 

Die Erfahrung zeigt, dass ohne medikamentöse Prophylaxe 70 bis 80 Prozent aller Patienten unter einer Radio- oder Chemotherapie an Übelkeit und/oder Erbrechen leiden. Bei hoch emetogenen Therapieschemata ist fast jeder Patient betroffen; selbst unter adäquater Behandlung ist es noch etwa jeder Vierte. Eine negative Erfahrung mit diesen Symptomen kann bei 10 bis 44 Prozent der Patienten zur Entwicklung von antizipatorischen Beschwerden führen (6).

 

Wie CINV entsteht

 

Die Pathophysiologie der üblen Beschwerden ist heute überwiegend geklärt. Zytostatika stimulieren die Freisetzung von verschiedenen Mediatoren aus endokrinen Zellen des Gastrointestinaltrakts. Dies kann durch eine direkte Wirkung auf die Darmschleimhaut geschehen oder über das Blut vermittelt werden. So können Zytostatika beispielsweise über die Bildung freier Radikale zur Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) aus den enterochromaffinen Zellen des Darms führen, was wiederum 5HT3-Rezeptoren an vagalen Nervenenden in der Darmwand stimuliert. Diese Nerven führen in die rückenseits gelegenen (dorsalen) vagalen Hirnstammstrukturen, unter anderem in die Area postrema mit der Chemorezeptortriggerzone (CTZ).

 

Die CTZ liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke und dient zur Erkennung von Substanzen, die zum Beispiel über den Gastrointestinaltrakt in das Blut gelangt sind, also auch Zytostatika. Im Bereich dieser Hirnstruktur befindet sich eine Vielzahl von Rezeptoren für Neurotransmitter, die an der Wahrnehmung von Übelkeit und Erbrechen beteiligt sind. Dies sind unter anderem Neurokinin-1-, 5-HT3- und Dopamin-D2-Rezeptoren mit den Neurotransmittern Substanz P, 5-HT (Serotonin) und Dopamin, jedoch auch Cannabinoid- und Acetylcholin-Rezeptoren. Der Nervus vagus stellt aus physiologischer Sicht also die Verbindung zwischen Gehirn und Gastrointestinaltrakt dar.

 

Von der Area postrema führen Neurone auch in den Kern des Tractus solitarius (»Geschmackskern«) im Hirnstamm. Hier befindet sich die zentrale Umschaltstelle der peripheren und zentralen Signale. Von dort werden Signale ausgesendet, die in einer initialen Phase über die Stimulation von Motoneuronen zu einer Kontraktion im Darm entgegen der eigentlichen Transportrichtung und einer starken Kontraktion des Magens führen. Es folgt eine Hemmung dieser Motoneurone, die in einer Entspannung des Magenfundus und des unteren Speiseröhrensphinkters resultiert. Dies ermöglicht den Ausstoß der Toxine, das Erbrechen.

 

Weitere Mechanismen, die im Zusammenhang mit der Entstehung von CINV diskutiert werden, sind eine direkte Wirkung von Zytostatika auf die Area postrema sowie die Stimulation verschiedener anderer Hirnstrukturen wie der Amygdala im Temporallappen (9, 10).

 

Nach bisherigen Erkenntnissen scheinen die Neurotransmitter Dopamin, Serotonin und Substanz P sowie das Endocannabinoid-System die wichtigsten Akteure im Geschehen zu sein. Die heute eingesetzten Arzneistoffe greifen daher überwiegend an den entsprechenden Rezeptorsystemen an.

 

Antiemese mit 5-HT3-Antagonisten

 

Von den verschiedenen bekannten Serotonin-Rezeptoren scheint der 5-HT3-Rezeptor in der CTZ vor allem beim akuten Erbrechen die wichtigste Rolle zu spielen. Die 5-HT3-Antagonisten (»Setrone«) gelten daher als die wichtigsten Arzneistoffe zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Zytostatikatherapie. Inzwischen sind fünf Substanzen im Handel: Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Tropisetron und seit 2005 das sehr lang wirksame Palonosetron. Sie unterscheiden sich vor allem in ihrer Wirkdauer und der Bindungsaffinität zum Rezeptor (Tabelle 2).


Tabelle 2: Pharmakokinetische und -dynamische Unterschiede der 5-HT3-Antagonisten (13-19)

Setron Wirkdauer/Plasma-Halbwertszeit (Stunden) Bindungsaffinität am 5-HT3-Rezeptor (pKi) 
Dolasetron 7 bis 9 7,6 
Granisetron etwa 9  8,91 
Ondansetron etwa 3  8,39 
Palonosetron etwa 40  10,45 
Tropisetron etwa 8  8,7 

Die 5-HT3-Antagonisten sind insgesamt relativ gut verträglich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen und Obstipation sowie grippeartige Symptome. Selten kann es zu einem Anstieg der Transaminasen kommen. Die Setrone werden zur Prophylaxe von akuter Nausea und Emesis eingesetzt. Die Vorbeugung der verzögerten Symptome ist nur bedingt möglich (9, 20). Ein transdermales therapeutisches System mit Granisetron wird derzeit in klinischen Studien erprobt.

 

Aufgrund der Datenlage wird die einmal tägliche Gabe in ihrer Wirksamkeit der mehrmals täglichen Gabe gleichgesetzt. Ebenso gelten orale und parenterale Applikationsformen in den entsprechenden Dosierungen als gleichwertig. Die vier älteren Substanzen werden aufgrund von Studien als therapeutisch gleichwertig eingestuft (21), doch diese Einschätzung stimmt nicht immer mit der Praxis überein. Insbesondere Ondansetron wird aufgrund der relativ kurzen Wirkdauer immer wieder kritisch diskutiert; ob die in den Leitlinien empfohlenen Dosierungen ausreichen, ist teilweise fraglich (22, 23). Da Tropisetron ausschließlich über das Cytochrom P450-Isoenzym 2D6 metabolisiert wird, kann es bei Trägern genetischer Polymorphismen zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen (poor metabolizer) oder einer unzureichenden antiemetischen Wirkung (ultrarapid metabolizer) kommen (24).

 

Eine Sonderrolle nimmt derzeit Palonosetron ein. In den bisherigen Studien gibt es Hinweise, dass diese Substanz im Vergleich zu den älteren Vertretern dieser Gruppe möglicherweise sowohl wirksamer als auch sicherer ist. Um dies zu beweisen, sind jedoch weitere Studien mit geeignetem Design nötig (25-28).

 

NK-1-Rezeptorantagonisten

 

Als bisher einziger Vertreter der Neurokinin (NK)-1-Rezeptorantagonisten ist Aprepitant, seit März 2008 auch in Form des intravenös applizierbaren Prodrugs Fosaprepitant-Dimeglumin, im Handel. Es wird eingesetzt zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogenen Therapieschemata und ist besonders wertvoll in der Prophylaxe von verzögerter Nausea und Emesis.

 

Aprepitant passiert die Blut-Hirn-Schranke und besetzt NK-1-Rezeptoren, sodass Substanz P nicht mehr daran binden kann. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Aprepitant Substanz P nicht vom Rezeptor verdrängen kann. Auch umgekehrt kann einmal gebundenes Aprepitant nicht mehr durch Substanz P verdrängt werden. Für den Therapieerfolg ist es daher besonders wichtig, dass der NK-1-Antagonist eine Stunde vor der Chemotherapie angewendet wird und nicht erst, wenn dem Patienten übel wird. Hier kann der Apotheker durch Beratung entscheidend zum Therapieerfolg beitragen und gleichzeitig helfen, unnötige Kosten für zu spät angewendetes Aprepitant zu vermeiden.

 

Aprepitant interagiert vielfältig mit Cytochrom P450-Isoenzymen und kann CYP-vermittelt zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Corticosteroiden wie Dexamethason oder Methylprednisolon führen. Bei der kombinierten Anwendung, wie empfohlen, muss daher die Dosis der Corticosteroide reduziert werden, die von Dexamethason um 50 Prozent. Bisher sind keine klinisch relevanten Interaktionen von Aprepitant mit intravenös verabreichten Zytostatika bekannt; aufgrund der Einflüsse auf das Cytochrom P450-System kann es aber potenziell zu pharmakokinetischen Interaktionen kommen. Aus dem gleichen Grund ist bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol, Phenytoin, oralen Kontrazeptiva, Carbamazepin und Rifampicin Vorsicht geboten (29).

 

Corticoide als Mono oder Kombi

 

Corticosteroide, insbesondere Dexamethason, werden als Einzelsubstanzen oder in Kombination mit anderen Substanzen, insbesondere 5-HT3-Antagonisten und Aprepitant oder Fosaprepitant, eingesetzt. Manchmal sind Corticosteroide bereits Bestandteil des onkologischen Therapieschemas; dann muss man sie zur Antiemese nicht noch zusätzlich geben. Der Wirkmechanismus ist nicht genau bekannt. Diskutiert wird unter anderem ein Einfluss auf die Serotonin-Freisetzung. Ebenso gibt es nach wie vor Unklarheiten bezüglich der Dosis (30, 31). In der Praxis kann die Angst der Patienten vor Nebenwirkungen die Anwendung erschweren. Negative Auswirkungen auf die Zytostatikatherapie durch die immunsuppressive Wirkung konnten bisher nicht bestätigt werden (30).

 

Nebenwirkungen bei der Anwendung zur Antiemese können Schlaflosigkeit, Oberbauchbeschwerden und, was teilweise durchaus erwünscht ist, Appetitsteigerung sein (32). Wie bereits angesprochen, muss die Corticosteroid-Dosis bei einer Kombination mit Aprepitant reduziert werden. Dies ist jedoch nicht der Fall, wenn Corticosteroide Bestandteil des onkologischen Behandlungsschemas sind. Bei einer Behandlung mit Interferonen oder Interleukin-2 sollten keine Corticosteroide gegeben werden, da sie möglicherweise die Wirksamkeit der Zytokine vermindern (11).

 

Weitere Substanzen

 

Die früher häufig eingesetzten Dopaminantagonisten wie Metoclopramid, Butyrophenone wie Haloperidol und Droperidol sowie Phenothiazine wie Promethazin wurden von den neueren Substanzen aufgrund der besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit zurückgedrängt. Empfohlen werden diese Arzneistoffe nur noch in der Prophylaxe bei gering emetogenen Therapieschemata oder als Salvage-Therapie, wenn es trotz Prophylaxe zu Übelkeit oder Erbrechen kommt. Problematische Nebenwirkungen sind vor allem extrapyramidal-motorische Störungen und Müdigkeit. Vorteil: Es gibt verschiedene kostengünstige Darreichungsformen.

 

Die Cannabinoide Dronabinol und Nabilon sind in den USA und Kanada zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Rahmen einer Zytostatikatherapie zugelassen und als Fertigarzneimittel im Handel. Sie wirken über Cannabinoid-Rezeptoren, die in verschiedenen Hirnarealen zu finden sind und die Effekte von Serotonin, Dopamin und anderen Neurotransmittern modulieren (11). In Deutschland steht Dronabinol als Rezeptursubstanz zur Verfügung. Das NRF enthält Herstellungsvorschriften für eine ölige Lösung sowie für Kapseln. Sowohl das ungünstige Nebenwirkungsprofil mit Sedierung, Schwindel und trockenem Mund als auch die individuell zu regelnde Kostenübernahme durch die GKV limitieren den Einsatz.

 

Auch das Neuroleptikum Olanzapin wird als Antiemetikum eingesetzt (33-37). Aufgrund seiner Wirkung an unterschiedlichen Rezeptoren, die eine Rolle in der Entstehung von Übelkeit und Erbrechen spielen, ist dies nicht verwunderlich. Der langfristige Stellenwert ist nicht zuletzt aufgrund des Nebenwirkungsprofils fraglich. Als Salvage-Therapie ist Olanzapin jedoch möglicherweise hilfreich.

 

Regeln für die Prophylaxe

 

Die medikamentöse Prophylaxe richtet sich in erster Linie nach der Emetogenität des Therapieregimes (Tabelle 3); zusätzlich sollte auf individuelle Risikofaktoren geachtet werden. Bekommt der Patient mehrere Zytostatika, ist das Arzneimittel mit der höchsten Emetogenität für das Prophylaxeregime ausschlaggebend.


Tabelle 3: Emetogenes Potenzial der unterschiedlichen Zytostatika

Emetogenes Potenzial Arzneistoffe 
hoch (intravenös) Cisplatin, Cyclophosphamid > 1500 mg/m², Carmustin, Dacarbazin, Streptozocin 
hoch (peroral) Busulfan > 4 mg/d, Cyclophosphamid > 100 mg/m²/d, Etoposid, Procarbazin, Temozolomid > 75 mg/m²/d 
moderat Amifostin > 300 mg/m², Arsentrioxid, Azacitidin, Bendamustin, Busulfan > 4 mg/d, Carboplatin, Cytarabin > 200 mg/m², Cyclophosphamid (intravenös) < 1500 mg/m², Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Melphalan > 50 mg/m², Methotrexat > 250 mg/m², Oxaliplatin, Temozolomid 
gering Cetuximab, Cytarabin < 100 mg/m², Docetaxel, Doxorubicin liposomal, Etoposid, 5-Fluoro-Uracil, Gemcitabin, Methotrexat 50 bis 250 mg/m², Mitomycin, Mitoxantron, Paclitaxel, Pemetrexed, Topotecan 
minimal Alemtuzumab, Asparaginase, Bevacizumab, Bexaroten p.o., Bleomycin, Bortezomib, Busulfan p.o. < 4 mg/d, Bevacizumab, Capecitabin p.o., Chlorambucil p.o., Cyclophosphamid < 100 mg/m²/d p.o., Cytarabin < 100 mg/m², Dasatinib p.o., Erlotinib p.o., Everolimus p.o., Fludarabin p.o. und i.v., Gefitinib p.o., Hydroxycarbamid p.o., Imatinib p.o., Lapatinib p.o., Lenalidomid p.o., Melphalan p.o., Methotrexat p.o., Methotrexat < 50 mg/m², Nilotinib p.o., Panitumumab, Rituximab, Sorafenib p.o., Sunitinib p.o., Tegafur Uracil, Temozolomid < 75 mg/m²/d p.o., Temsirolimus, Thalidomid p.o., Tioguanin p.o., Topotecan p.o., Trastuzumab, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin 

Aufgrund der vielen unterschiedlichen Schemata ist es im Alltag oftmals schwer, den Überblick zu bewahren, wann welche Prophylaxe indiziert ist. Die Apotheke kann hier unterstützend tätig werden. Stellt sie die Zytostatika selbst her, so bietet es sich an, die supportive Therapie direkt in die Therapieprotokolle einzubeziehen und in Absprache mit dem Arzt auch patientenbezogen abzugeben. Löst ein Patient in der Apotheke ein Rezept für einen 5-HT3-Antagonisten oder Aprepitant ein, sollte das Apothekenteam ihn explizit auf den Zeitpunkt der Einnahme hinweisen.





Medikamentöse Prophylaxe bei eintägiger Zytostatikatherapie in Abhängigkeit vom Emesis-Risiko


In der Grafik sind die aktuellen Empfehlungen der großen internationalen Fachgesellschaften MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer), ASCO (American Society of Clinical Oncology), NCCN (National Comprehensive Cancer Network) und ESMO (European Society for Medical Oncology) zur Prophylaxe des akuten Erbrechens zusammengefasst. Sie gelten nur für Zytostatikatherapien, die pro Zyklus nur an einem Tag gegeben werden.

 

Patienten mit einer hoch emetogenen, intravenösen Zytostatikatherapie erhalten am Therapietag die Kombination aus einem Setron, Dexamethason (oder einem anderen Corticosteroid) und Aprepitant jeweils etwa eine Stunde vor Therapiebeginn. Dexamethason wird nach der Therapie noch drei Tage weitergeführt, Aprepitant noch zwei Tage.
Patienten mit moderat emetogener, intravenöser Zytostatikatherapie erhalten am ersten Therapietag ein Setron plus Dexamethason jeweils etwa eine Stunde vor Therapiebeginn. Dexamethason sollte anschließend noch zwei Tage weitergeführt werden.
Für gering emetogene, intravenöse Schemata wird die Gabe entweder eines Corticosteroids oder beispielsweise von Metoclopramid etwa eine Stunde vor der Chemotherapie empfohlen.
Bei minimal emetogenen Therapien ist sowohl bei der intravenösen als auch bei der peroralen Gabe eine antiemetische Prophylaxe nicht routinemäßig indiziert. Sie sollte jedoch erwogen werden, wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen oder Probleme in vorangegangenen Therapiezyklen auftraten.

 

Bei den peroralen Zytostatika wird unterschieden zwischen »Prophylaxe empfohlen« und »Prophylaxe bei Bedarf«. In der Tabelle 3 sind die Substanzen, die in die erste Kategorie fallen, in der Zeile »Risiko hoch (peroral)« zu finden. Die Prophylaxe besteht hier aus einem Setron etwa eine Stunde vor Einnahme des Zytostatikums (an jedem Chemotherapie-Tag). Die Zyto­statika, für die nur bei Bedarf eine Prophylaxe notwendig ist, sind in der Zeile »Risiko minimal« genannt.

 

Für die antiemetische Prophylaxe bei mehrtägigen Therapieregimen ist die Datenlage leider noch unzureichend (39, 40). Werden moderat oder hoch emetogene Substanzen über mehrere Tage verabreicht, wird derzeit empfohlen, die Prophylaxe, die am Tag 1 vorgesehen ist, über die komplette Therapiedauer weiterzuführen. Eine Ausnahme stellt Palonosetron dar: Aufgrund seiner langen Halbwertszeit muss es immer nur einmal am ersten Tag appliziert werden. Nach dem letzten Chemotherapietag wird die Prophylaxe so weitergeführt, wie in der Grafik für Tag 2 bis 4 angegeben ist. Dazu ein Beispiel: Das BEP-Schema bei Hodenkrebs besteht aus einer dreitägigen intravenösen Therapie mit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin. Die antiemetische Prophylaxe sollte gemäß den Empfehlungen bei einer hoch emetogenen Therapie erfolgen (Cisplatin!); sie sieht dann wie folgt aus:

 

Setron, zum Beispiel Granisetron 2 mg peroral, am Tag 1 bis 3;
Aprepitant 125 mg am Tag 1 bis 3 und 80 mg am Tag 4 und 5;
Dexamethason 12 mg am Tag 1 bis 3 und 8 mg am Tag 4 bis 6.

 

Bei einer metronomischen Chemotherapie ist aufgrund der niedrigen Dosierungen der verwendeten Zytostatika grundsätzlich mit weniger Nebenwirkungen zu rechnen. Klare Empfehlungen zur antiemetischen Prophylaxe gibt es hier noch nicht.

 

Bei antizipatorischer Nausea und/oder Emesis ist der prophylaktische Einsatz von Benzodiazepinen, zum Beispiel Lorazepam, in Erwägung zu ziehen.

 

Übelkeit behandeln

 

Kommt es nach der Chemotherapie trotzdem zu Übelkeit und/oder Erbrechen, muss dieses natürlich sofort behandelt werden. Hier empfiehlt sich folgendes Vorgehen:

 

die wahrscheinliche Ursache des Problems klären; neben der Chemotherapie können auch andere Ursachen vorliegen wie Elektrolytstörungen, Darmverschluss, Hirnmetastasen, Urämie, Arzneimittel, Gastroparese und Angst;
behandelbare Ursachen wie Obstipation, Schmerz und Angst beseitigen oder möglichst gut mildern;
verstärkende Dinge vermeiden, zum Beispiel verzichtbare Medikamente absetzen;
medikamentöse Maßnahmen ergreifen.

 

Zudem sollte der Apotheker prüfen, ob das Antiemetikum überhaupt am Wirkort ankommen kann. Erbricht der Patient, ist die rektale oder parenterale Applikation empfehlenswert. Lohnenswert ist auch, nach der Compliance zu fragen. Mitunter vergisst der Patient vor lauter Aufregung, das Arzneimittel zu einnehmen, oder lässt es bewusst weg. Und manche Patienten wissen gar nicht, wie wichtig die prophylaktische Einnahme eines Antiemetikums ist.

 

Bei der Auswahl der Arzneitherapie besteht oft der Irrglaube, dass 5-HT3-Antagonisten besonders gut gegen jegliche Art von Übelkeit wirken. Auch wenn die Stoffe einen Meilenstein in der Prophylaxe von CINV darstellen, muss man beachten, dass diese Substanzklasse ein sehr eingeschränktes Wirkprofil hat – den Angriff am 5-HT3-Rezeptor – und im Vergleich zu älteren Substanzen teuer ist.

 

Pädiatrische Patienten

 

Wie auch in anderen Bereichen der Medizin, stellen die unzureichende Datenlage und die fehlenden Arzneimittelzulassungen für Kinder das größte Problem in der antiemetischen Prophylaxe bei jungen Patienten dar.

 

Seit den Empfehlungen der American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern aus dem Jahr 1999 (41) hat die Forschung die Erkenntnisse in diesem Bereich nur wenig erweitert. Zumindest belegen Studien, dass die 5-HT3-Antagonisten Ondansetron, Granisetron und Tropisetron bei kleinen Patienten angewendet werden können. Die MASCC empfiehlt zur Prophylaxe die Kombination aus einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason für alle moderat und hoch emetogenen Therapieschemata (42).

 

Ältere und multimorbide Patienten

 

Mit der immer älter werdenden Bevölkerung steigt die Zahl der älteren Krebspatienten an. Im Vergleich zu Jüngeren ist bei betagten Personen sowohl mit positiven als auch negativen Risikofaktoren zu rechnen. So erzielt man bei Patienten ab 65 Jahren häufiger einen vollständigen antiemetischen Schutz als bei jüngeren. Grundsätzlich werden oft hoch emetogene Substanzen wie Cisplatin vermieden, nicht zuletzt wegen der mit zunehmendem Alter grundsätzlich eingeschränkten Nierenfunktion. Insgesamt haben die physiologischen Veränderungen im Alter Auswirkungen auf den gesamten pharmakokinetischen Weg der Arzneistoffe durch den Körper. Der Apotheker sollte den Arzt auf diese Veränderungen aufmerksam machen, um eine optimale antiemetische Prophylaxe des Patienten sicherzustellen.

 

Aufgrund von verzögerter Magenentleerung und herabgesetzter Darmmotilität kann die Resorption der Arzneistoffe im Gastrointestinaltrakt vermindert sein. Da 5-HT3-Antagonisten ohnehin obstipierend wirken, ist zum einen der prophylaktische Einsatz von Laxanzien zu diskutieren; zum anderen sollte die Anwendung von Domperidon oder Metoclopramid (MCP) erwogen werden. Außerdem ist zu berücksichtigen, dass ältere Patienten während der Chemotherapie ein erhöhtes Risiko für Obstipation oder Elektrolytstörungen haben – Faktoren, die selbst Übelkeit und Erbrechen auslösen können.

 

Auch die Leberfunktion sollte beachtet werden, denn diese kann aufgrund des möglicherweise verminderten Blutflusses eingeschränkt sein. In der Folge ist der Phase-I-Metabolismus über das Cytochrom-P450-Enzymsystem verlangsamt. In Kombination mit den bei älteren Menschen verminderten Serumproteinen liegt dann möglicherweise mehr aktiver (ungebundener) Arzneistoff im Blut vor. Durch die eingeschränkte Nierenfunktion können Substanzen schnell akkumulieren: Das Nebenwirkungsrisiko steigt.

 

Ein hohes Interaktionspotenzial haben sowohl die 5-HT3-Antagonisten als auch Aprepitant aufgrund der intensiven Verstoffwechselung über das Cytochrom-P450-Enzymsystem. Besondere Aufmerksamkeit sollte den Nebenwirkungen bei älteren Patienten mit kardialen und metabolischen Komorbiditäten geschenkt werden. So können 5-HT3-Antagonisten und Droperidol das QTc-Intervall verlängern und damit zu kardialen Arrhythmien führen. Kortikosteroide können bei Diabetikern die Blutzuckereinstellung stören.

 

Ein weiterer wichtiger Faktor für eine inadäquate Wirkung ist die mangelnde Compliance. Ungefähr 25 bis 59 Prozent der älteren Patienten nehmen ihre Arzneimittel nicht so ein wie verordnet. Die Compliance sinkt mit steigender Anzahl an Medikamenten. Weitere negative Einflussfaktoren sind Sehprobleme, motorische Schwierigkeiten, Demenz und das Allein-Leben. Hier sind die Aufmerksamkeit und Kompetenz des Apothekers besonders gefragt, zumal er die Patienten und deren Probleme oft seit Langem kennt. Neben der Aufklärung über potenzielle Interaktionen kann er gemeinsam mit Arzt und Patient diskutieren, wie der Therapieerfolg am besten sicherzustellen ist. Dies ist für den Erfolg der antiemetischen Prophylaxe besonders wichtig, da Unwirksamkeit die Therapietreue noch stärker belastet (43).

 

Nicht nur für Senioren gilt: Apotheker können durch kompetente Beratung und Unterstützung von Arzt und Patient wesentlich zum Erfolg einer onkologischen Behandlung beitragen. Ziel ist es, dass der Krebspatient eine bestmögliche Lebensqualität erfährt und die Ressourcen im Gesundheitssystem optimal genutzt werden.

 

Literatur

... bei den Verfassern


Die Autoren

Constanze Rémi studierte Pharmazie in München und erhielt 2002 die Approbation als Apothekerin. Bereits während des Studiums sammelte sie im Drug Information Service an der University of Florida, College of Pharmacy, erste Erfahrungen in der Arzneimittelberatung. Seit August 2002 arbeitet Rémi in der Apotheke des Klinikums der Universität München. Zu ihren Aufgaben gehören eine enge Zusammenarbeit mit dem Interdisziplinären Zentrum für Palliativmedizin (IZP), regelmäßige Teilnahme an Visiten der Palliativstation und Referententätigkeit in der Christophorus-Akademie für Palliativmedizin, Palliativpflege und Hospizarbeit. Im Rahmen eines Förderprojekts der Deutschen Krebshilfe e. V. erarbeitet sie derzeit eine Datenbank zur Arzneimitteltherapie in der Palliativmedizin. Rémi ist Fachapothekerin für Klinische Pharmazie und nimmt am Masterstudiengang Palliative Care am King‘s College, London, teil.

 

Christian Bannert studierte Pharmazie in Erlangen und Braunschweig und wurde im Fach Pharmazeutische Technologie an der ETH promoviert. Nach einer Tätigkeit in einer öffentlichen Apotheke wechselte er in die Zentralapotheke der Kliniken der Freien Hansestadt Bremen. Von 1979 bis 2008 leitete Dr. Bannert die Apotheke des Zentralklinikums Augsburg. Er absolvierte nicht nur die Weiterbildung zum Apotheker für Klinische Pharmazie sowie für Arzneimittelinformation, sondern war auch selbst als Referent in Weiterbildungsseminaren zur Klinischen Pharmazie und zur Zytostatika-Herstellung in öffentlichen Apotheken tätig. Als Krankenhausapotheker befasste er sich intensiv mit klinischen Studien zur Prophylaxe und Therapie der radiogenen und chemotherapiebedingten Xerostomie und Mukositis.

 

Für die Autoren:

Constanze Rémi

Apotheke des Klinikums der Universität München

Marchioninistraße 15

81377 München

Constanze.Remi(at)med.uni-muenchen.de


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 41/2009

 

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