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Schmerztherapie: Moderne Arzneiformen für starke Analgetika

TITEL

 
Schmerztherapie


Moderne Arzneiformen für starke Analgetika

Von Stephan Reichl, Braunschweig

 

Während schnell freisetzende perorale Arzneiformen wie Tabletten und Kapseln oder aber Suppositorien eine untergeordnete Rolle spielen, sind perorale und transdermale Retardarzneiformen heute unverzichtbarer und zentraler Bestandteil der Schmerztherapie mit Opioiden.

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Bei stärksten Schmerzen erscheint die PCA, die »Patient Controlled Analgesia« mittels Schmerzpumpen, als aussichtsreiche Option. Zur Behandlung von Durchbruchschmerzen stellen orale transmukosale, also buccale oder sublinguale Arzneiformen, neue und der peroralen Applikation überlegene Therapiekonzepte dar. Mit weiteren Neuerungen auf diesem Gebiet und hier insbesondere Darreichungsformen zur nasalen Anwendung beziehungsweise der Entwicklung liposomaler Arzneiformen zur Inhalation ist zu rechnen. Um den Opioid-Abusus zu erschweren beziehungsweise zu verhindern, sind zahlreiche vielversprechende galenische Neuentwicklungen in der Prüfung, mit deren Hilfe es gelingen kann, die missbräuchliche Opioid-Anwendung zu minimieren.

 

Flexible und individuelle Analgesie

 

Vorrangiges Ziel der modernen Schmerztherapie ist die individuell angemessene Linderung starker Schmerzen bei möglichst geringer Nebenwirkungsrate. Dieses Therapieziel ist von einer Reihe von Faktoren abhängig. Zum einen ist die richtige Auswahl der analgetischen Wirksubstanz gemäß der Schmerzpathophysiologie von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus tragen die Arzneiform und deren korrekte Anwendung ganz entscheidend zum Therapieerfolg bei. Weitere zentrale Elemente der Schmerztherapie sind die Patientencompliance sowie die vertrauensvolle Zusammenarbeit zwischen Arzt, Patient und Apotheker.

 

Auch wenn das 1986 für die Behandlung von Tumorschmerzen entwickelte WHO-Stufenschema (siehe Abbildung) zwischenzeitlich kontrovers diskutiert und angesichts neuer Erkenntnisse zur Schmerzentstehung beziehungsweise zur Vielfalt der Schmerztherapie von manchen Schmerztherapeuten als zu »starr«, ja sogar als »Hemmschuh« betrachtet wird, wird es weiterhin als Lehrschema angesehen, von dem im Einzelfall abgewichen werden kann und muss. Das WHO-Schema umfasst drei Stufen: Stufe 1 sieht den Einsatz nicht opioider Schmerzmittel wie Paracetamol, Ibuprofen und Diclofenac zur Linderung leichter bis mäßiger Schmerzen eventuell bei gleichzeitiger Gabe eines Co-Analgetikums vor. Zur Stufe 2 zählen schwach wirksame Opioide wie Tramadol, Dihydrocodein und Tilidin/Naloxon. Bei extrem starken Schmerzen kommen auf Stufe 3 stark wirksame Opioide wie Morphin, Fentanyl, Oxycodon, Buprenorphin und Hydromorphon zum Einsatz, sofern mit den vorherigen Mitteln eine Schmerzlinderung nicht erzielt werden konnte. Als »Co-Analgetika« werden Adjuvantien wie zum Beispiel Antidepressiva, Neuroleptika oder Antikonvulsiva eingesetzt (1).





Das 1986 entwickelte WHO-Stufenschema wird zwischenzeitlich kontrovers diskutiert, gilt jedoch weiterhin als grundlegendes Lehrschema.
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Das WHO-Schema wird heute oftmals flexibler gehandhabt als vorgegeben. So kann sowohl für Tumorschmerz-Patienten als auch für Patienten mit chronischen Schmerzen am Bewegungsapparat der Einsatz stark wirksamer Opioide schon auf der zweiten Stufe notwendig sein. Niedrig dosierte hoch potente Opioide gelten nicht nur als wirksamer, sondern oft auch als verträglicher und ermöglichen eine Schmerztherapie mit weniger Abbrüchen.

 

Fentanyl nimmt Spitzenplatz ein

 

Wenngleich die Zahl der verschriebenen Tagesdosen für Opioide in den letzten Jahren stetig angestiegen ist (2), stellt insbesondere die zu späte oder gar nicht erfolgende Umstellung von Medikamenten der Stufe 2 auf starke Analgetika der Stufe 3 ein großes Problem in der richtlinienkonformen Schmerztherapie dar. Die individuell »maßgeschneiderte« Analgetika-Wahl unter Berücksichtigung von Schmerzart und -ursache ist heute obligat.

 

Zudem zählt die Wahl der geeigneten Arzneiform heute zu den Grundsätzen der effektiven medikamentösen Schmerztherapie. Diese sollte, soweit möglich, die perorale beziehungsweise transdermale Applikation nach spezifischen Zeitschemen zur dauerhaften Schmerzreduktion ohne plötzliche Schmerzattacken durch subtherapeutische Plasmakonzentrationen ermöglichen. Der Einsatz einer individuellen Bedarfsmedikation zur Behandlung von Schmerzspitzen ist heute selbstverständlich.

 

Während die Verordnungszahlen für nicht opioide Analgetika in den letzten zehn Jahren etwa auf die Hälfte sanken, haben sich im gleichen Zeitraum die verschriebenen Tagesdosen für Opioide mehr als verdoppelt (2). Mehr als die Hälfte dieser Verordnungen wiederum entfallen auf die Stufe-2-Analgetika Tramadol und Tilidin. Auch bei den stark wirksamen Opioiden hat sich das Verordnungsmuster in den letzten Jahren deutlich geändert. Während 1997 60 Prozent der Gesamtverschreibungen auf Morphin entfielen, waren es 2007 nur noch 17 Prozent. Mit etwa 40 Prozent ist Fentanyl, das mittlerweile als transdermales Pflastersystem auch generisch verfügbar ist, nunmehr das am häufigsten verordnete stark wirksame Opioid-Analgetikum.

 

Buprenorphin, das ebenfalls als transdermales therapeutisches System seit 2001 am Markt ist, hatte 2007 ein Verschreibungsvolumen von etwa zwölf Prozent mit der Folge, dass in Deutschland 2007 etwa die Hälfte der insgesamt verordneten Tagesdosen auf transdermale Präparate entfiel. Ein Anstieg der Verschreibungen war auch bei Oxycodon und Hydromorphon zu verzeichnen. Auch dieser Anstieg wird auf die Ausbietung galenischer Neuerungen zurückgeführt. Insgesamt beträgt der Anteil der Verordnungen von Oxycodon und Hydromophon am Gesamtvolumen der verordneten stark wirksamen Opioide etwa 25 Prozent, wobei Oxycodon 2007 doppelt so häufig verschrieben wurde wie Hydromorphon.

 

Revolution durch Retardierung

 

Die suffiziente Analgesie bei stärksten Schmerzen war noch vor einigen Jahren nicht immer möglich. Dieses lag nicht einzig an dem zurückhaltenden Verschreibungsverhalten der Ärzte bei stark wirksamen Opioiden, sondern auch an den enorm schwankenden Plasmakonzentrationen infolge der kurzen Halbwertszeiten der Opioide, die etwa von zwei bis fünf Stunden reichen und die vier- bis sechsmal tägliche Gabe peroraler Arzneiformen wie Tabletten, Kapseln oder Tropfen beziehungsweise Suppositorien notwendig machten. Auch die Patientencompliance wurde dadurch gemindert.

 

Erst die Entwicklung peroraler opioidhaltiger Retardformulierungen, die eine ein- bis zweimal tägliche Applikation ermöglichen und zu einer stark verringerten Peak-Through-Fluktuation als Ausmaß der Schwankungen zwischen der maximalen und minimalen Plasmakonzentration im Steady-State-Zustand führen, revolutionierte die Schmerztherapie (3). Diese Retardformulierungen wurden schnell Bestandteil der Therapierichtlinien und sind aus der modernen Schmerztherapie nicht mehr wegzudenken. Zur Retardierung kommen modernste pharmazeutische Technologien zur Anwendung.

 

So werden zur retardierten Freisetzung von Morphin nicht nur aus hydrophoben (Cetylstearylalkohol) und hydrophilen Elementen (Methylhydroxypropylcellulose) bestehende Matrixformulierungen, sondern auch Kapseln mit Retardpellets eingesetzt, deren Diffusionsüberzüge wiederum auf Ethylcellulose basieren. Neben diesen retardierten Morphinpräparaten, die eine zweimal tägliche Gabe ermöglichen, sind auch Arzneimittel am Markt, die durch die zusätzliche Verstärkung des retardierenden Effekts zur einmal täglichen Gabe von Morphin geeignet sind. So sind zum einen Kapseln mit einem auf einer Fettmatrix basierenden Retardgranulat verfügbar. Des Weiteren gibt es Kapseln mit Retardpellets, deren retardierender Effekt durch Ammoniummethacrylat-Copolymer erzielt wird und so die einmal tägliche Gabe von Morphin ermöglicht.

 

Ein weiteres Oxycodon-haltiges Präparat macht sich mit dem galenischen AcroContin®-System ein kombiniertes Retardierungsprinzip mit einer Matrixtechnologie zunutze, die auf Ammoniummethacrylat-Copolymer Eudragit® RS und Stearylalkohol basiert. Diese Technologie ermöglicht eine biphasische Resorption, sprich: zunächst das rasche Anfluten, sodann die retardierte Freisetzung von Oxycodon mit Resorptionshalbwertzeiten von 37 Minuten und 6,3 Stunden. Dieses Präparat ermöglicht ebenfalls die nur zweimal tägliche Oxycodon-Gabe (4).

 

Im März 2006 wurde ein Retardpräparat mit Hydromorphon auf dem deutschen Markt eingeführt, das auf dem Prinzip oraler osmotischer Systeme beruht. Ein innerer Tablettenkern mit einer ersten osmotisch aktiven und einer zweiten wirkstoffhaltigen Schicht ist mit einer semipermeablen Membran aus Celluloseacetat ummantelt (siehe Abbildung). Nach der Einnahme dringt Wasser in die Formulierung. Dieser Prozess wird aufgrund des sich aufbauenden osmotischen Gefälles über eine lange Zeit aufrechterhalten.





Schematische Darstellung eines Retard-Präparates auf Basis osmotisch aktiver Systeme. Dringt nach peroraler Einnahme aufgrund des osmotischen Gefälles Wasser ein, so drückt der sich gleichmäßig erweiternde Quellkörper den Wirkstoff durch eine lasergebohrte Öffnung. Über 24 Stunden kann so die kontrollierte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht werden.
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Durch die Volumenzunahme im Inneren der Tablette wird der Wirkstoff mit einer konstanten Geschwindigkeit durch eine lasergebohrte Öffnung in der Tablettenhülle freigegeben. Mithilfe dieser, auch bei anderen Fertigarzneimitteln zum Einsatz kommenden »Push-Pull«-Technologie wird Hydromorphon sehr gleichmäßig über einen Zeitraum von 24 Stunden im Gastrointestinaltrakt freigesetzt, sodass auch hier nur eine einmal tägliche Einnahme nötig ist.

 

Keine unkritische Substitution

 

Auch wenn Retardformulierungen für einen möglichst gleichmäßigen Plasmaspiegel des jeweiligen Analgetikums sorgen, kann es doch insbesondere zum Ende eines Einnahmeintervalls verstärkt zum Auftreten von Schmerzen kommen. Dieses als »End-of-dose-Failure« bezeichnete Phänomen kann darauf hindeuten, dass die Dosis des Analgetikums dem Progress der Erkrankung angepasst werden muss. Es kann jedoch auch Folge einer veränderten Galenik durch unkritische Substitution im Zuge der Aut-idem-Regelung oder von Rabattverträgen sein (5, 6). Eine solche Substitution ist daher abzulehnen (7, 8).

 

Auch wenn Tagestherapiekosten gespart oder individuelle Dosierungen beziehungsweise die Gabe über Ernährungssonden angestrebt werden sollen: Keinesfalls sollten perorale Retardpräparate geteilt oder zerkleinert werden, da sich daraus in den meisten Fällen eine Veränderung der Freisetzungskinetik mit der Gefahr des Dose-Dumpings ergibt. Dies trifft insbesondere für monolithische Formen zu. Multipartikuläre Formen wie Retardpellets oder -granulate in Kapseln können in der Regel nach Entleerung der Kapseln über Sonden verabreicht werden, obgleich auch diese Darreichungsformen nicht zerkleinert werden dürfen. Unbedingt müssen in jedem Einzelfall Herstellerinformationen und Expertenmeinungen Berücksichtigung finden. Es liegt nicht zuletzt ein gemeinsames Statement der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) und der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) vor (9, 10).

 

Transdermale Pflastersysteme

 

Eine bedeutende galenische Weiterentwicklung bereits bestehender Retardsysteme gelang mit der Einführung transdermaler therapeutischer Pflastersysteme (TTS). Diese bieten den Vorteil einer gleichmäßigen Freisetzung des Wirkstoffs bei verlängerten Dosierintervallen unter Umgehung der Magen-Darm-Passage. Die erfolgreiche transdermale Gabe eines Arzneistoffs über ein Pflaster wird zum größten Teil durch die physikochemischen Stoffeigenschaften und Wirkpotenzen limitiert, sodass bisher nur wenige Wirkstoffe in TTS angeboten wurden. Im Falle der Opioide sind es Fentanyl und Buprenorphin mit einer etwa hundertmal stärkeren anlagetischen Wirkung als Morphin.

 

Technologisch lassen sich die TTS in Membranpflaster, die den Wirkstoff membrangesteuert aus einem Reservoir freisetzen, und Matrixpflaster, die den Wirkstoff eingebettet in einer Polymermatrix enthalten, unterscheiden. Während das erste am Markt befindliche Fentanyl-haltige Pflaster noch als Membranpflaster etabliert wurde, sind die derzeit erhältlichen Fentanyl- (bis auf eine Ausnahme) und Buprenorphin-haltigen Pflaster als Matrixsysteme erhältlich. Matrixsysteme sind in der Regel kostengünstiger herzustellen. Die modernen »Drug-in-Adhesive«-Systeme sind extrem flach und somit auch kosmetisch unauffällig. Im Gegensatz zu Membranpflastern sind sie weniger anfällig bei mechanischen Manipulationen oder Materialfehlern mit der Gefahr eines Dose-Dumpings.

 

Im Juni 2008 wurde eine Charge des einzigen am deutschen Markt verfügbaren Fentanyl-haltigen Membransystems zurückgerufen, bei der undichte Stellen an der Siegelnaht zum Austritt des Fentanyl-Gels führten (11). Die Schmerzpflaster haben dennoch ihren festen Platz in der Schmerztherapie gefunden, da sie eine konstante Wirkstofffreisetzung unter Umgehung des First-Pass-Effekts ermöglichen sowie gleichermaßen Wirkstoffspiegelspitzen mit gefährlichen Nebenwirkungen vermeiden. Sie steigern zudem maßgeblich den Patientenkomfort und somit die Compliance und die Patientenzufriedenheit.

 

Als Nachteile dieser Systeme sind ihre Trägheit mit einem langsamen An- und Abfluten, die limitierte Maximaldosis und mögliche Hautirritationen zu nennen. Dennoch ist wohl davon auszugehen, dass die TTS-Verordnungszahlen nicht zuletzt durch die weitere Zunahme an generischen Präparaten in den nächsten Jahren weiter steigen werden. TTS sind mit einem hohen Beratungsbedarf verbunden. Es ist Sache des Apothekers, den Therapieerfolg durch Erläuterung der sachgerechten Anwendung, also auch der Wahl geeigneter Hautareale und der korrekten Applikation bei Einhaltung von Dosierintervallen und Berücksichtigung von Gebrauchsinformationen zu sichern. So ist zum Beispiel auf die Risiken einer erhöhten Wärmeeinwirkung, jedoch auch auf die Bedeutung der sicheren Entsorgung zwar entfernter, jedoch durchaus noch aktiver Pflastersysteme zu verweisen (12-14).

 

Mit Gleichstrom durch die Haut

 

Eine technologische Weiterentwicklung der bestehenden Pflastersysteme wurde Anfang 2008 auf den Markt gebracht. Es handelt sich hierbei um ein iontophoretisches transdermales System, das 10,8 Milligramm Fentanyl-HCl enthält und pro Dosis 40 Mikrogramm Fentanyl freisetzt. Das auf der sogenannten »E-Trans«-Technologie basierende iontophoretische patientenaktivierte transdermale System (iPATS) war in Deutschland zur Behandlung akuter mäßiger bis starker postoperativer Schmerzen ausschließlich im Krankenhaus zugelassen.

 

Es nutzt einen nicht spürbaren 170 µA starken und batteriegetriebenen Gleichstrom, der den Fentanyl-Transport durch die Haut entscheidend beschleunigt. Ein Doppelklick aktiviert die Freisetzung und den Transport des Opioids aus einem Hydrogelreservoir und bringt so transdermal innerhalb von zehn Minuten 40 Mikrogramm Fentanyl systemisch zur Anwendung. Maximal werden 240 Mikrogramm/Stunde, pro Tag nicht mehr als 3200 Mikrogramm freigesetzt.

 

Der wesentliche Unterschied zu den herkömmlichen transdermalen therapeutischen Systemen und Pflastern ist die raschere Hautpassage ohne Depotbildung und das Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen nach etwa 15 Minuten. Die Vorbereitung des gewählten Hautareals und die Applikation entsprechen den bewährten Pflastersystemen. Dass diese hochentwickelten Arzneiformen ebenfalls störanfällig sind, zeigte ein Chargenrückruf im September 2008, der zu einer Aussetzung der EU-weiten Zulassung durch die EMEA im November 2008 führte (15). Bei einzelnen Chargen einiger Systeme waren Defekte, sprich: Korrosionsspuren entdeckt worden. Eine Selbstaktivierung des Systems mit unkontrollierter Fentanylfreisetzung konnte nicht ausgeschlossen werden. In der aktuellen Online-Version der Roten Liste wird dieses System daher nicht mehr aufgeführt (16).

 

Auch außerhalb der Klinik, also in der ambulanten Schmerztherapie und hier zumeist im palliativen Bereich, existieren Optionen zur kontinuierlichen, invasiven Gabe von Opioiden in Form von Arzneimittelpumpen (PCA). Diese kommen zum Einsatz, wenn Schmerzen mit den beschriebenen Maßnahmen nicht mehr beherrschbar sind. Die Gabe der Analgetika erfolgt hierbei bevorzugt subkutan. Sie können jedoch bei Vorliegen eines entsprechenden Ports auch intravenös oder, wie zum Beispiel bei der Applikation von Ziconotid, intrathekal angeschlossen werden. Darüber hinaus werden Schmerzpumpen heute auch routinemäßig implantiert.

 

Verwendet werden hauptsächlich elektrische Peristaltikpumpen, die eine genaue Dosierung gewährleisten und individuelle Bolusgaben bei Schmerzspiegelspitzen zulassen. Von dem Patienten erfordert der Einsatz von Schmerzpumpen vor allem Verständnis für das Therapiekonzept. Der Apotheker muss im Rahmen dieser Therapie die aseptische Füllung der Pumpen unter Reinraumbedingungen sicherstellen und insbesondere bei Arzneistoffmischungen die Problematik der Inkompatibilitäten und der Stabilität beachten (17).

 

Schnell und unvorhersehbar

 

Auch wenn sich mit oralen Retardpräparaten und TTS wirksame Plasmakonzentrationen zur Basisanalgesie erzielen lassen, war die Problematik der Durchbruchschmerzen (siehe Abbildung) bis vor einigen Jahren noch nicht hinlänglich gelöst. Unter Durchbruchschmerzen versteht man die vorübergehende Exazerbation von chronischen Schmerzen, also Schmerzspitzen beziehungsweise -attacken, die durch ein schnelles und überwiegend unvorhersehbares Auftreten bei kurzer Dauer von circa 30 bis 120 Minuten und hoher Schmerzintensität charakterisiert sind.





Durchbruchschmerzen treten plötzlich und zumeist unvorhersehbar auf und können nur durch Arzneiformen mit schnellem Wirkeintritt effizient beherrscht werden.
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Durchbruchschmerzen treten im Schnitt bei 70 Prozent der Tumorpatienten mit dauerhaften Schmerzen oftmals mit einer Häufigkeit von ein bis vier Episoden pro Tag auf. Da sie sehr schnell und überwiegend unvorhersehbar kommen (18), kann eine Kupierung dieser Schmerzen aufgrund des verzögerten Wirkeintritts infolge Passage und Resorption im Gastrointestinaltrakt durch schnell freisetzende feste perorale Opioid-Arzneiformen oder Lösungen nur begrenzt gelingen. Dies führte zur Entwicklung transmukosaler Systeme, die aufgrund einer deutlich schnelleren Resorption eine effizientere Schmerzreduktion bei Durchbruchschmerzen zulassen.

 

2001 wurde eine Fentanyl-haltige Lutschtablette mit Applikator zugelassen und in die Schmerztherapie eingeführt. Dieses erste transmukosale System nutzt die guten Resorptionsbedingungen an der Wangenschleimhaut infolge ihrer starken Durchblutung und Durchlässigkeit für lipophile Wirkstoffe. Aufgrund seiner günstigen physikochemischen Eigenschaften, aber auch seiner hohen Wirkpotenz, zeichnet sich Fentanyl für diese Art der Darreichung aus.

 

Bei ersten Zeichen von Durchbruchschmerzen wird die Lutschtablette über 15 Minuten an der Wangenschleimhaut gerieben. Da die Resorption buccal erfolgen soll, muss das Schlucken während dieser Zeit minimiert und das Kauen sowie Ablutschen mit der Zunge vermieden werden. Bei Mundtrockenheit sollte die Schleimhaut vor der Applikation mit Wasser benetzt werden. 25 Prozent der Dosis sind buccal bioverfügbar. Ein weiteres Drittel der ingestierten Dosis erscheint nach Leberpassage im Blutkompartiment, sodass sich eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 50 Prozent ergibt. Nach etwa zehn Minuten ist eine spürbare Wirkung zu verzeichnen, sehr viel schneller also als bei peroralen schnell freisetzenden Arzneiformen.

 

War diese Fentanyl-haltige Lutschtablette neben einer Buprenorphin-haltigen Sublingualtablette über lange Zeit als einziges transmukosales System am Markt verfügbar, wurden Anfang 2009 gleich zwei neue Fentanyl-Präparate mit inte­ressanter Galenik als transmukosale Systeme ausgeboten. Als Buccaltablette setzt das eine System Fentanyl unter Nutzung von pH- Veränderungen während der Applikation zur Optimierung der Resorption frei.

 

Die initiale pH-Senkung während der auf der OraVescent®-Technologie beruhenden Brausereaktion mit Citronensäure und Natriumhydrogencarbonat führt zu einer besseren Löslichkeit des Arzneistoffs. Der Abtransport des entstehenden Kohlendioxids führt wiederum zu einem Anstieg des pH- Wertes. Dadurch bedingt liegt ein höherer Anteil des Fentanyls in der lipohilen Form vor, woraus ein höheres Vermögen zur Membranendurchdringung und somit schnelleren Resorption resultiert (19). Die Auflösungszeit wird mit 14 bis 26 Minuten, der Eintritt der Wirkung mit zehn Minuten beschrieben.

 

Aufgrund der verbesserten Resorptionseigenschaften kann mit dieser Arzneiform eine absolute Bioverfügbarkeit von 65 Prozent erzielt werden. Auch und gerade bei dieser Arzneiform ist auf die richtige Entnahme aus dem Primärpackmittel und die sachgerechte Platzierung der Buccaltablette in der oberen Wangentasche zwischen Zahnfleisch und Wange zu achten. Ein Lutschen oder Kauen der Arzneiform muss ebenso unterbleiben wie das gleichzeitige Essen oder Trinken.

 

Die zweite neue Option zur Behandlung der Durchbruchschmerzen wurde unter Nutzung der sogenannten Fast Acting Sublingual Technology (F.A.S.T.) als Fentanyl-haltige Sublingualtablette verwirklicht. Diese Sublingualtablette setzt nach Applikation mucoadhäsive Partikel frei, die den Wirkstoff in mikronisierter Form enthalten (siehe Abbildung).





Die sogenannte Fast Acting Sublingual Technology basiert auf der Freisetzung mucoadhäsiver Partikel mit längerer Verweilzeit an der Mukosa. Die Mikronisierung des Wirkstoffs gewährleistet eine erhöhte Lösungsgeschwindigkeit.
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Nach Applikation an der tiefsten Stelle direkt unter der Zunge zerfällt die Arzneiform rasch innerhalb weniger Sekunden. Die mucoadhäsiven Partikel sollen eine längere Verweilzeit an der Mukosa, die Mikronisierung des Wirkstoffs soll eine erhöhte Lösungsgeschwindigkeit gewährleisten. Der Eintritt der Wirkung wird vom Hersteller mit zehn bis fünfzehn Minuten angegeben.

 

Zukünftige Neuentwicklungen

 

Sowohl zur Therapie von Durchbruchschmerzen als auch zur Vermeidung des Opioid-Abusus wird an zahlreichen Neuentwicklungen gearbeitet. Derzeit ist ein Fentanyl-Spray zur intranasalen Anwendung in der Entwicklung, das ebenfalls zur Therapie von Durchbruchschmerzen eingesetzt werden soll (20). Eine Zulassung und Markteinführung wird im Laufe des Jahres 2009 erwartet. Des Weiteren ist eine auf der BEMA® (BioErodible MucoAdhesive)-Technologie beruhende Fentanyl-haltige, adhäsive Arzneiform in Form eines dünnen, bioerodierbaren Films zur buccalen Anwendung in der Entwicklung, der sich nach Applikation rückstandslos auflöst (21). Eine liposomenhaltige Formulierung zur Inhalation von Fentanyl, basierend auf der sogenannten Aerolized liposome encapsulated fentanyl (AeroLEF®)-Technologie, enthält einen Teil des Wirkstoffs unverkapselt. Daraus resultiert ein schneller Anstieg der Plasmakonzentration. 65 Prozent der Dosis sind in Liposomen inkorporiert, woraus eine verzögerte Freisetzung und verlängerte Wirkung resultiert (22).

 

Aufgrund des hohen Missbrauchspotentials opioidhaltiger Arzneimittel gibt es verstärkte Anstrengungen, durch gezielte Strategien in der Arzneiformentwicklung die missbräuchliche Anwendung zu minimieren (23, 24). Im Besonderen wird in diesem Zusammenhang die Entwicklung von »Tamper Resistant Formulations« (TRF) vorangetrieben, die eine Manipulation der Arzneiformen zum Beispiel durch Kauen, Mörsern, Erhitzen und Lösen unterbinden oder zumindest erschweren (25). Des Weiteren wird der verstärkte Einsatz von Agonist-Antagonist-Kombinationen zum Beispiel durch den Zusatz von Naloxon oder Naltrexon zu prüfen sein, wie es in Deutschland bereits bei den Tilidin-haltigen Arzneimitteln der Fall ist.

 

Darüber hinaus werden Arzneiformen entwickelt, die durch Zusatz von Substanzen wie zum Beispiel Capsaicin oder Niacin bei unsachgemäßem Gebrauch Widerwillen hervorrufen. Weitere Optionen zur Vermeidung des Missbrauchs bestehen in der Entwicklung von Implantaten mit Freisetzung des Wirkstoffs über Monate oder der Etablierung von Prodrugs, die ein langsames Anfluten der Wirkform aufgrund eines sättigbaren Enzymsystems auf Basis zum Beispiel von Lysinderivaten realisieren (25).


Literatur

  1. Rémi, C., Schmerztherapie nach Uhr und Stufenplan. Pharm. Ztg. 19 (2008) 16-26.
  2. Böger, R.H., Schmidt, G., Analgetika. In: Schwabe, U., Paffrath, D., (Hrsg.), Arzneiverordnungsreport. Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2008) 231-247.
  3. Bartholomäus, J., Moderne Darreichungsformen für Opioide. Pharm. u. Z. 1 (2002) 74- 81.
  4. Fachinformation Oxygesic®
  5. Güttler, K., Retardierte Opioide auf dem Prüfstand. Dt. Apoth. Ztg. 1/2 (2008) 69-73.
  6. Kojda, G., Hafner, D., Bedenkenloser Austausch bei problematischen Arzneistoffen und Therapien? Pharm. Ztg. 25 (2008) 58-62.
  7. Schweim, H. G., Wasem, J., Zur Austauschbarkeit von stark wirksamen Analgetika im Rahmen der Aut-idem-Regelung. Pharm. Ztg. 21 (2008) 62-66.
  8. DPhG-Statement zur Austauschbarkeit von wirkstoffgleichen Fertigarzneimitteln. www.dphg.de/read_news/?detail=87 (25.03.09)
  9. Kircher, W., Arzneiformen richtig anwenden. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart 2007, S. 187-193.
  10. Gemeinsames Statement der DPhG und APV zur Teilbarkeit von Tabletten. www.dphg.de/read_news/?detail=73 (25.03.09)
  11. Chargenrückruf Fentanyl-Hexal TTS 25 µg/h 10 Membranpflaster Ch.-B.: 7A0784, Pharm. Ztg. 24 (2008) 113.
  12. Schiller, M., Schmidt, P. C., Arzneistoffe zum Aufkleben. Pharm. Ztg. 22 (2002) 18-26.
  13. Bertsche, T., et al., Schmerzpflaster: Reden vor dem Kleben. Pharm. Ztg. 20 (2006) 28-34.
  14. Kircher, W., Transdermalpflaster: Eine Applikationsform mit hohem Beratungsbedarf. Dt. Apoth. Ztg. 10 (2007) 53-58.
  15. Information der AMK. Ionsys®: EMEA empfiehlt Ruhen der Zulassung. Pharm. Ztg. 48 (2008) 151.
  16. www.rote-liste.de (25.03.2009)
  17. Möschl, M., Der Apotheker mischt mit. Pharm. Ztg. 30 (2008) 20-29.
  18. Portenoy, R.K., Payne, D., Jacobsen, P., Breakthrough pain: Characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 81 (1999) 129-134.
  19. Durfee, S., Messina, J., Khankari, R., Fentanyl effervescent buccal tablets: enhanced buccal absorption. Am. J. Drug Deliv. 4 (2006) 1-5.
  20. Zulassung für intranasales Fentanyl-Spray beantragt. Dt. Apoth. Ztg. 50 (2007) 31-32.
  21. Kapoor, P., Rapid, effective, and sustained control of breakthrough pain (BTP) in cancer patients treated with BEMA (BioErodible MucoAdhesive) fentanyl. J. Clin. Oncol. 26 (2008) Suppl; Abstr. 9600
  22. www.ymbiosciences.com/products/aerolef/index.php (25.03.09)
  23. Katz, N., et al., Development and preliminary experience with an ease of extractability rating system for prescription opioids. Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2006) 727-746.
  24. Gordon, D. B., New opioid formulations and delivery systems. Pain Management Nursing 8, Nr. 3 Supp. (2007) 6- 13.
  25. Katz, N., Abuse-deterrent opioid formulations: Are they a pipe dream? Current Rheumatology Reports 10 (2008) 11-18.

Der Autor

Stephan Reichl studierte Pharmazie an der TU Braunschweig und erhielt die Approbation im Januar 1998. Er wurde 2003 mit der Dissertation „Entwicklung porciner und humaner organotypischer cornealer Zellkulturmodelle für in vitro-Permeationsuntersuchungen“ am Institut für Pharmazeutische Technologie der TU Braunschweig promoviert. Dort ist er seitdem als wissenschaftlicher Mitarbeiter tätig. Die Forschungsschwerpunkte seiner Arbeitsgruppe sind das Tissue Engineering epithelialer Barrieren für Arzneistofftransportstudien, transferable Zellträger auf Basis von Keratin zur Rekonstruktion der Hornhautoberfläche und neue resorptionsbeeinflussende Hilfsstoffe zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit nach topischer Applikation.

 

 

Dr. Stephan Reichl

Institut für Pharmazeutische Technologie

TU Carolo-Wilhelmina

Mendelssohnstraße 1

38106 Braunschweig

S.Reichl(at)tu-braunschweig.de


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Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 32/2009

 

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