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Neu auf dem Markt: Histrelin und Liraglutid

PHARMAZIE

 
Neu auf dem Markt

Histrelin und Liraglutid

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

 

Im Juli kamen zwei neue Arzneistoffe auf den Markt. Mit Histrelin steht ein weiterer Wirkstoff zur Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms zur Verfügung. Liraglutid hat nach Exenatid als zweites Inkretin-Mimetikum die Zulassung für Typ-2-Diabetiker erhalten.

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Beim Prostatakrebs führen oft genetische Veränderungen in den Zellen dazu, dass Sexualhormone wie Testosteron ein ungebremstes Zellwachstum auslösen. Die meisten Patienten erhalten dann Medikamente, die die Produktion der Androgene bremsen sollen. ERgänzend werden Medikamente eingesetzt, die an den Rezeptoren für Androgene ankoppeln und diese blockieren.

 

Histrelin

 

Die Palette der Arzneistoffe zur Behandlung von Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs ist erweitert worden: Im Juli kam Histrelinacetat auf den deutschen Markt (Vantas® 50 mg Implantat, Orion Pharma). Das Implantat enthält ein biologisch nicht abbaubares, zylindrisch geformtes, rund 3 cm langes Hydrogel-Reservoir mit 50 mg Wirkstoff.

 

Histrelin ist ein synthetisches Analogon des natürlichen Gonadotropin-Releasing-Hormons (Gonadorelin, GnRH). Zur Erinnerung: Physiologisch wird das Decapeptid GnRH pulsatil vom Hypothalamus ausgeschüttet, was die Hypophyse zur Sekretion von Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und Luteinisierendem Hormon (LH) anregt. Diese Gonadotropine regen die Ausschüttung von Sexualhormonen in den Endorganen, beim Mann also die Testosteron-Bildung in den Leydig-Zellen der Hoden, an. Durch medikamentösen Eingriff in diese Achse kann man die Testosteron-Bildung komplett, aber reversibel unterdrücken und damit das Wachstum hormonabhängiger Tumoren bremsen.

 

Im Juni wurde mit Degarelix (nach Abarelix) ein neuer GnRH-Antagonist zugelassen (siehe dazu Neu auf dem Markt: Catumaxomab, Dapoxetin und Degarelix, PZ 27/2009). Nun folgt mit Histrelinacetat ein Agonist. Die Stoffgruppe ist gut bekannt, denn GnRH-Agonisten wie Leuprorelin und Buserelin sind seit Jahren verfügbar. Nach anfänglicher kurzer Aktivierung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems und der Testosteron-Produktion regulieren sie es herunter. Histrelin reiht sich in diese Gruppe ein.

 

Der Vorteil des neuen Medikaments liegt in der galenischen Form, die eine einmal jährliche Applikation ermöglicht. Der Arzt platziert das Implantat subkutan durch einen kleinen Hautschnitt (unter Lokalanästhesie) auf der Innenseite des Oberarms. Dort ist es in der Regel tastbar. Aus dem Depot werden zwölf Monate lang täglich durchschnittlich 50 µg Histrelin ins Gewebe freigesetzt. Dann wird das Implantat entfernt und bei Bedarf durch ein neues ersetzt. Soll die Therapie abgebrochen werden, kann das Implantat jederzeit gezogen werden.

 

In einer offenen multizentrischen Studie erhielten 138 Männer mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom das Implantat (bei 110 Männern wurde es nach zwölf Monaten erneuert). Bei allen 134 Männern, bei denen die Testosteron-Spiegel nach vier Wochen gemessen werden konnten, lagen diese auf Kastrationsniveau (unter 20 ng/dl). Dies blieb über 52 Wochen erhalten (Daten von 111 Patienten). Erwartungsgemäß sanken die LH- und PSA-Spiegel erheblich ab. Das Prostata-spezifische Antigen (PSA) ist ein wichtiger Parameter bei der Verlaufs- und Therapiekontrolle des Prostatakarzinoms.

 

Acht von zehn Männern klagten über Nebenwirkungen, meist solche, die infolge der Hormonsuppression zu erwarten waren. Dazu zählen Hitzewallungen, Gynäkomastie, Hodenatrophie und erektile Dysfunktion. Häufig war auch Müdigkeit (Fatigue). Ebenso kam es zu Beschwerden an der Operationsstelle wie Schmerzen, Schwellung oder Entzündung (selten). Möglich ist auch eine Ausstoßung des Implantats.

 

Der kurzzeitige Hormonanstieg zu Beginn jeder Therapie mit GnRH-Agonisten kann bei einigen Patienten die Symptome, zum Beispiel Gelenk- und Knochenschmerzen, Neuropathie oder Harnwegsobstruktionen, verschlimmern. Dann kann der Arzt die Gabe von Antiandrogenen erwägen.

 

Das Implantat ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad C zu lagern und darf nicht eingefroren werden. Das Implantationsinstrument wird in einem sterilen Beutel mitgeliefert. Das Arzneimittel ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert.

 

Liraglutid

 

Seit Anfang Juli ist mit Liraglutid (Victoza® 6 mg/ml Injektionslösung in einem Fertigpen, Novo Nordisk) das zweite Inkretin-Analogon auf dem deutschen Markt verfügbar. Das Medikament ist für erwachsene Typ-2-Diabetiker zugelassen. Anwendungsgebiete sind die Kombinationstherapie mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin plus Sulfonylharnstoff oder Glitazon, wenn die bisherige Therapie nicht zur ausreichenden Blutzuckerkontrolle geführt hat.

 

Patienten müssen sich Liraglutid einmal täglich subkutan in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm injizieren. Es wird unabhängig von den Mahlzeiten und vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit appliziert. Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit beträgt die tägliche Anfangsdosis 0,6 mg Liraglutid, nach mindestens einer Woche ist diese auf 1,2 mg zu erhöhen. Einige Patienten können auch von einer Dosiserhöhung auf 1,8 mg profitieren. Eine höhere Tagesdosis wird jedoch nicht empfohlen. Wird Liraglutid zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff gegeben, sollte der Arzt eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwägen, um das Hypoglykämie-Risiko zu senken.

 

Nach Anbruch sollte der Injektions-pen nicht über 30 Grad Celsius gelagert oder, wie noch nicht angebrochene Pens, im Kühlschrank (bei 2 bis 8 Grad Celsius, nicht einfrieren!) aufbewahrt werden. Die Verschlusskappe des Pens muss aufgesetzt bleiben, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

 

Liraglutid wirkt ebenso wie das im Darm gebildete körpereigene Inkretin-Hormon Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) und wird daher als Inkretin-Mimetikum bezeichnet (siehe dazu Kasten). Im Vergleich zum bereits 2007 zugelassenen Inkretin-Mimetikum Exenatid ist Liraglutid mit einer Homologie von 97 Prozent dem natürlichen Hormon noch weitaus ähnlicher. Durch eine Änderung in der Aminosäure-Sequenz (in Position 34 ist die Aminosäure Lysin durch Arginin ausgetauscht) und durch einen angehängten C16-Fettsäure-Rest in Position 26 wird die Wirkdauer von Liraglutid jedoch deutlich erhöht. Hintergrund ist die stärkere Bindung an Albumin, was wiederum zu einer verlangsamten Absorption und einer reduzierten Clearance führt. Hinzu kommt eine im Vergleich zum humanen GLP-1 geringere Empfindlichkeit gegenüber dem abbauenden Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4). Daraus folgt, dass die Halbwertszeit nach subkutaner Injektion 11 bis 15 Stunden beträgt.


Der Inkretineffekt

Seit den 1960er-Jahren ist bekannt, dass bei gleichen Blutzuckerspiegeln die in-travenöse Glucoseaufnahme zu einer deutlich geringeren Insulinausschüttung führt als die orale Glucoseaufnahme. Das wird in der Medizin als Inkretineffekt bezeichnet. Dessen Grundlage sind im Darm gebildete Hormone wie das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1).

GLP-1 hat zahlreiche Effekte auf die metabolischen Vorgänge im Körper. Ist der Blutzuckerspiegel zu hoch, regt GLP-1 die Insulinausschüttung in der Bauchspeicheldrüse an. Das Inkretinhormon führt zudem zur vermehrten Insulinbiosynthese und erhöht die Glucoseempfindlichkeit der Betazellen. Ferner reduziert GLP-1 glucoseabhängig die Sekretion von Glucagon. Bei hohem Blutzucker sinkt über diesen Regulationsmechanismus der Glucoseausstoß aus der Leber. Letztlich verzögert das Hormon beim Menschen die Magenentleerung und erhöht das Sättigungsgefühl. Natürliches GLP-1 hat nach intravenöser Gabe eine sehr kurze Halbwertszeit von 1,5 bis 2 Minuten. Das liegt am schnellen Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4). Aus diesem Grund ist es schwierig, das Protein therapeutisch zu nutzen. In den vergangenen Jahren ist es Forschern gelungen, Wirkstoffe zu entwickeln, die auf unterschiedliche Weise die GLP-1-Aktivität steigern. GLP-1-Analoga wie Liraglutid und Exenatid wirken wie GLP-1, nur länger, und DPP-4-Hemmer wie Sitagliptin und Vildagliptin hemmen den Abbau von GLP-1.


Liraglutid wurde im Rahmen des sogenannten LEAD-Studienprogrammes (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) bei mehr als 4000 Typ-2-Diabetikern untersucht. Ziel war es, das Inkretin-Mimetikum direkt mit häufig verwendeten Typ-2-Diabetes-Therapien zu vergleichen. Das Programm umfasste fünf randomisierte Doppelblindstudien über 26 Wochen und eine Studie über 52 Wochen. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Änderung des HbA1c-Wertes nach sechs beziehungsweise zwölf Monaten. In einer Monotherapie-Studie wurde Liraglutid mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen. Der HbA1c-Wert konnte unter Liraglutid stärker gesenkt werden, allerdings war der Effekt nicht stark genug, um die Anwendung als Monotherapie zu unterstützen. Die Dualtherapien mit Liraglutid und Metformin oder Glimepirid führten jedoch zu einer Senkung der HbA1c-Werte von etwa 1 Prozent, während bei der Behandlung ohne das Inkretin-Mimetikum keine Reduzierung erzielt werden konnte. Die Tripeltherapien mit Metformin und Glimepirid oder dem Thiazolidindion Rosiglitazon führten zu einer HbA1c-Senkung zwischen 1,3 und 1,5 Prozent, im Vergleich zu einer Senkung von 0,5 Prozent oder weniger ohne Liraglutid.

 

Im Fachjournal »Lancet« wurden Anfang Juli die Ergebnisse der LEAD-6-Studie veröffentlicht (doi:10.1016/S0140-6736(09)60659-0). Dieses war eine offene und randomisierte Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid (1,8 mg einmal täglich) mit dem zweiten GLP-1-Analogon Exenatid (10 µg zweimal täglich) verglich. Darin führte die Behandlung mit Liraglutid zu einer signifikant größeren HbA1c-Senkung von 1,12 Prozent verglichen mit 0,79 Prozent in der Exenatid-Gruppe. Zudem senkte Liraglutid stärker den Nüchtern-Plasmaglucosespiegel (-1,61 mmol/l versus -0,60 mmol/l). Beide Behandlungen führten zu einer Gewichtsreduktion von durchschnittlich drei Kilogramm während der 26-wöchigen Studienzeit.

 

Vor allem zu Therapiebeginn kann Liraglutid Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall hervorrufen. Diarrhö kann die Resorption von begleitend oral verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. In einigen Fällen wurde im Zusammenhang mit Inkretin-Mimetika über eine akute Pankreatitis berichtet. Patienten sollten deshalb deren charakteristische Symptome kennen: anhaltende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, muss Liraglutid abgesetzt werden.

 

Nicht empfohlen wird die Behandlung mit dem GLP-1-Analogon bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beziehungsweise mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung. Auch für Typ-1-Diabetiker ist der neue Wirkstoff nicht zugelassen. Eine Kombination von Liraglutid und Insulin wurde laut Fachinformation nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen. Zudem sollte das Mittel nicht bei Kindern unter 18 Jahren, Schwangeren und Stillenden zum Einsatz kommen.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 32/2009

 

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