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Tumortherapie: Heparine bremsen Metastasierung

TITEL

 
Tumortherapie


Heparine bremsen Metastasierung

Von Juliane Fritzsche und Gerd Bendas

 

Bildet ein Tumor Metastasen, führt dies meist zum Tod des Patienten. Beobachtungen zeigten, dass Heparine die Metastasierung bremsen und das Überleben verlängern können. Damit sind sie weit mehr als nur Hemmstoffe der Blutgerinnung. Die molekularen Mechanismen dieser vielversprechenden Wirkung sind heute weitgehend aufgeklärt.

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Entsprechend der im Jahr 2008 veröffentlichten Statistik des Robert-Koch-Instituts traten 2004 etwa 436 500 Krebserkrankungen in Deutschland neu auf (1). Viele Patienten sterben daran. Krebserkrankungen sind nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen die zweithäufigste Todesursache. Die Mortalität ist selten durch den Primärtumor bedingt, sondern im Wesentlichen die Folge der Metastasenbildung, da sich maligne Tumorzellen im gesamten Organismus über das Blut- und Lymphgefäßsystem ausbreiten können.

 

Tumor und Thrombose

 

Viele Krebspatienten weisen neben ihrer Primärerkrankung eine Überaktivierung des Gerinnungssystems auf. Damit ist das Risiko erhöht, eine venöse Thromboembolie (VTE; siehe auch Abkürzungsverzeichnis) zu erleiden; dazu zählen tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Ungefähr 15 Prozent aller Tumorpatienten entwickeln während ihrer Erkrankung eine Venenthrombose, wobei dies wesentlich von der Tumorentität und dem Krankheitsstadium beeinflusst wird. Das Thromboserisiko wird zusätzlich durch Operationen, Chemotherapie, zentralvenöse Verweilkatheter, Immobilisation, Infektionen und Malnutrition erhöht. Die VTE ist die zweithäufigste Todesursache dieser Patienten. Daher sind Thromboseprophylaxe und -therapie unerlässlich. Für viele Jahre galt unfraktioniertes Heparin (UFH) als Standard, während sich später abzeichnete, dass niedermolekulare Heparine (NMH) mindestens genauso sicher und effektiv sind (2).

 

Traditionell erfolgt die Therapie einer VTE initial mit Heparin, gefolgt von einer Langzeitgabe oraler Antikoagulanzien zur Rezidivprophylaxe. Peroral wirksame Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Warfarin und Phenprocoumon erwiesen sich jedoch bei Tumorpatienten als weniger effektiv und weniger sicher, da gesteigerte Rezidivraten und gehäuft Blutungskomplikationen auftraten (3, 4).

 

Nach aktuellen Richtlinien ist eine Thromboseprophylaxe bei hospitalisierten internistischen und chirurgischen Krebspatienten mit UFH, NMH oder dem synthetischen Heparin-Analogon Fondaparinux indiziert, solange keine absoluten Kontraindikationen vorliegen. Für die Praxis ist wichtig, dass UFH dreimal täglich gespritzt werden, während bei NMH die einmal tägliche Injektion ausreicht. Fondaparinux scheint in puncto Effektivität und Sicherheit mit den NMH vergleichbar zu sein, allerdings liegen weniger Erfahrungswerte zum Einsatz bei Krebspatienten vor. Ferner ist zu beachten, dass es für Fondaparinux kein spezifisches Antidot gibt.

 

Bei ambulant behandelten Krebspatienten scheint eine VTE-Prophylaxe nicht nötig zu sein. Die Entscheidung darüber wird durch einen kürzlich eingeführten Risikoscore erleichtert, der die Lokalisation des Tumors, Art der Pharmakotherapie, Laborwerte und den Zustand des Patienten berücksichtigt. Beispielsweise bekommen Patienten, die eine Lenalidomid- oder Thalidomid-basierte Kombinationschemotherapie erhalten, durch die hierbei erhöhte Thromboseneigung immer eine Prophylaxe.

 

Ist eine VTE aufgetreten, werden Behandlung und Sekundärprophylaxe mit NMH für mindestens drei bis sechs Monate empfohlen. Dabei sollte die Therapie solange fortgesetzt werden, wie ein aktives Krebsgeschehen vorliegt (5, 6).

 

Heparin verbessert das Überleben

 

Der Einsatz gerinnungshemmender Substanzen trägt jedoch nicht nur dazu bei, potenziell tödlich verlaufende Embolien zu vermeiden, sondern steht interessanterweise im Zusammenhang mit antineoplastischen und antimetastatischen Effekten. Diese führen zu einer messbaren Lebenszeitverlängerung der Patienten. In den 1960er-Jahren zeichnete sich bereits ab, dass die Therapie mit VKA positive Effekte auf die Progression der Krebserkrankung hat (7).

 

Den ersten klinischen Beweis, dass Antikoagulanzien antineoplastisch wirken, lieferte eine prospektive randomisierte Studie vor etwa 30 Jahren (8). Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom hatten eine geringere Sterblichkeit, wenn sie zusätzlich zu Kombinationschemo- und Strahlentherapie Warfarin erhielten. Allerdings konnte diese Beobachtung in späteren randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit anderen Krebserkrankungen nicht bestätigt werden.

 

Viele Untersuchungen konzentrierten sich auf die Bedeutung von Heparin für den Verlauf von Tumorerkrankungen. In einer randomisierten Multicenterstudie an Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom, die unter Chemotherapie standen und zum Teil zeitgleich UFH in prophylaktischen Dosen erhielten, zeigte sich ein besseres Ansprechen auf die Chemotherapie in der UFH-Gruppe. Weiterhin war die mittlere Überlebensdauer erhöht. Allerdings war der Unterschied nur in einer Patientensubgruppe mit limitierter Erkrankung signifikant (9).

 

Zwei Metaanalysen aller klinischen Untersuchungen aus den 1990er-Jahren, bei denen die Effektivität von NMH gegenüber UFH bei der initialen Behandlung der VTE geprüft wurde, ergaben eine Reduktion der Mortalität nach drei Monaten bei allen Patienten, die NMH erhalten hatten (10, 11). Der Benefit war bei onkologischen Patienten besonders ausgeprägt und konnte nicht durch eine Senkung der Inzidenz tödlicher Lungenembolien oder Blutungsereignisse erklärt werden.

 

Auch in zwei späteren großen Studien erwiesen sich NMH als besonders günstig zur Behandlung von Tumorpatienten mit VTE. Unter Tinzaparin oder Dalteparin (CLOT-Studie) halbierte sich das Rezidivrisiko gegenüber der Standardtherapie mit VKA ohne gleichzeitige Erhöhung des Blutungsrisikos (3, 12). Darüber hinaus wurde in einer Post-hoc-Analyse der behandlungsassoziierten Mortalitätsdaten von 602 Patienten mit soliden Tumoren der CLOT-Studie ein verbessertes Überleben nach einem Jahr gegenüber VKA beobachtet. Auch hier war die Differenz offensichtlich nicht im unterschiedlichen Auftreten fataler thrombotischer Ereignisse begründet (13).

 

Basierend auf den ersten Erkenntnissen der Lebenszeitverlängerung unter NMH wurde nachfolgend in drei randomisierten, prospektiven Studien der NMH-Effekt bei Tumorpatienten ohne Anzeichen einer VTE untersucht. Hierbei wurden Dalteparin oder Nadroparin zwischen sechs Wochen und einem Jahr lang versus Placebo geprüft. Dalteparin wurde in prophylaktischen Dosen (5000 I. E./d) eingesetzt, während Nadroparin zunächst in therapeutischen Dosen (in Abhängigkeit vom Körpergewicht 7600 bis 15200 I. E./d, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen) für zwei Wochen und anschließend mit der halben Dosis für weitere vier Wochen angewandt wurde. In allen drei Studien war das mittlere Gesamtüberleben verlängert (14-16); in einer Studie sprachen die Patienten besser auf die Chemotherapie an (15). Der Benefit war besonders deutlich in der Subgruppe der Patienten, die eine bessere Prognose zu Studienbeginn hatten (lokal begrenzte Erkrankung, keine Metastasen). Nachteil derartiger Studien: Sie sind sehr heterogen hinsichtlich Art des Heparins, Dauer der Behandlung, Dosis, Typ und Stadium der Krebserkrankung. Weitere Studien sind nötig, um ein einheitliches Bild zu erhalten.

 

Studienergebnisse weisen auf lebensverlängernde Effekte der Heparin-Gabe hin. Demnach besteht ein Überlebensvorteil bei Krebspatienten im Allgemeinen sowie bei Menschen mit limitiertem kleinzelligen Bronchialkarzinom im Besonderen (17).

 

Die Studiendaten lassen auf einen direkten Effekt der Heparine (mit diesem Begriff sind im Folgenden immer UFH und NMH gemeint) auf die Tumorzellen schließen, der nicht in erster Linie mit der Antikoagulation zu erklären ist. Da Heparine für einen begrenzten Zeitraum gegeben werden, der Überlebensvorteil jedoch noch nach einem bis drei Jahren besteht, scheinen andere Mechanismen infrage zu kommen.

 

Um die zugrunde liegenden Mechanismen der Heparinwirkung zu identifizieren, verwenden Forscher vielfach Tiermodelle. Die damit gefundenen Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass Heparine eher die Bildung von Metastasen als das Wachstum des Primärtumors beeinflussen (18). Demnach greifen Heparine in die metastatische Kaskade der Tumorzellen ein.

 

Von der Tumorzelle zur Metastase

 

Der hochkomplexe Prozess beginnt mit dem Ablösen einzelner Zellen vom Primärtumor als Folge des Verlusts von Zell-Zell-Kontakten. Die mobilisierten Tumorzellen sezernieren degradierende Enzyme wie Heparanase, die Bestandteile der Basalmembran des Tumors und der extrazellulären Matrix (EZM) abbauen. Die Produktion dieser Enzyme korreliert mit der Invasivität des Tumors. Die Degradierung der EZM ermöglicht deren Durchquerung. Die Zellwanderung (Migration) wird zusätzlich dadurch erleichtert, dass viele Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine gesteigerte Fluidität der Zellmembran und damit eine größere Elastizität haben.

 

Im Anschluss an die Migration erfolgt die Intravasation in das Blut- oder Lymphgefäßsystem, der eine Degradierung der Gefäßwände vorausgeht. Bei der Zelldissemination über den Blutkreislauf (der hämatogenen Metastasierung) geht man von schnell einsetzenden Wechselwirkungen der Tumorzellen mit Thrombozyten und Leukozyten aus, was die Metastasierung fördert (dazu später mehr).

 

Mit der Zirkulation im Blutkreislauf gelangen Tumorzellen an entfernte Regionen des Organismus. Über komplexe Mechanismen stoppen sie und heften sich an das Endothel an (intravasaler Arrest und Adhäsion). In der Folge wandern sie aus dem Gefäß aus (Extravasation). Im Gewebe prolifierieren die Tumorzellen zu Mikrometastasen, die ab einer durchschnittlichen Größe von 2 mm3 den Anschluss an das Gefäßsystem benötigen. Durch die Produktion bestimmter Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor) veranlassen sie die Angiogenese und sichern somit ihre eigene Blutversorgung. Nur wenn jeder dieser Schritte erfolgreich abläuft, kann sich aus einer Krebszelle eine Tochtergeschwulst etablieren.

 

Umso vielversprechender erscheinen Substanzen, die gleich mehrere dieser Einzelschritte inhibieren. Anhand von In-vitro-Methoden konnte dies für Heparin belegt werden. Einige derzeit diskutierte Wirkmechanismen sind in der Tabelle aufgeführt.


Tabelle: Potenzielle Wirkmechanismen von Heparin und Folgen für den Verlauf der metastatischen Kaskade

Molekularer Wirkmechanismus Folgen für die Metastasierung 
Hemmung des Enzyms Heparanase Unterdrückung der EZM-Degradierung (Tumorzellmigration), Hemmung der Angiogenese 
Blockade von Zelladhäsionsmolekülen Inhibition der Wechselwirkung von Tumorzellen mit Thrombozyten, Leukozyten und Endothelzellen; senkt die Metastasierungsrate 
Hemmung von bFGF Verminderung von Proliferation, Migration und Angiogenese 
Hemmung von VEGFStimulierung der Freisetzung von TFPI Eingriff in die Angiogenese 
Hemmung der Thrombinbildung und/oder -aktivität Unterdrückung der Fibrinbildung, Beeinflussung Thrombin-induzierter Signalkaskaden, was unter anderem die Angiogenese beeinträchtigt 

Eingriff auf mehreren Ebenen

 

Wie erwähnt, produzieren einige Tumorzellen das Enzym Heparanase, das durch Spaltung von Heparansulfat-Glykosaminoglykanen Teile der EZM degradiert. Dies erleichtert die Migration durch die Matrix. Darüber hinaus vermittelt Heparanase die Freisetzung angiogener Faktoren. Heparin als Substratanalogon hemmt kompetitiv den EZM-Abbau und trägt damit zu verminderter Invasivität und Angiogenese bei (19).

 

Durch die Blockade des basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktors (basic fibroblast growth factor, bFGF) hemmen Heparin-Oligosaccharide mit weniger als zwölf Monomereinheiten Zellteilung und -migration (20). Ein Eingriff in die Angiogenese kann ebenso durch die Inhibition von VEGF erreicht werden. In beiden Fällen sind NMH potentere Hemmstoffe als UFH, wobei Enoxaparin mit kleinerem mittleren Molekulargewicht (4,5 kD) dem etwas größeren Dalteparin (6,0 kD) überlegen ist (21).

 

Eine Rolle spielt auch das Protein tissue factor pathway inhibitor, das hauptsächlich von Endothelzellen gebildet wird. TFPI inhibiert die Blutgerinnung über die Bindung an aktivierten Faktor X (FXa) und anschließende Wechselwirkung mit dem Komplex aus tissue factor (TF) und aktiviertem Faktor VII (FVIIa). Zusätzlich ist eine Inhibierung der Angiogenese beschrieben, die FXa-unabhängig erfolgt. Eine gesteigerte TFPI-Freisetzung durch Heparine geht demnach mit einer verminderten Gefäßneubildung einher (22). Dies ist für Tinzaparin beschrieben.

 

Schließlich inhibieren Heparine in Abhängigkeit von der Kettenlänge bekanntermaßen die Thrombinbildung und/oder -aktivität. Thrombin seinerseits katalysiert die Fibrinbildung und induziert zudem wichtige Tumorzell-Signalkaskaden, womit es bei Angiogenese und Metastasierung beteiligt ist. Somit greift die Heparin-vermittelte Inhibition von Thrombin ebenfalls in das Tumorgeschehen ein (23).

 

Darüber hinaus beeinflussen Heparine direkt das Immunsystem, indem sie die Extravasation von Leukozyten sowie die Komplementaktivierung unterdrücken. So kann ein Teil der antiinflammatorischen Effekte erklärt werden, was sich positiv auf den Verlauf von Krebserkrankungen auswirken kann. Auch über eine Stimulierung der Aktivität natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) wird diskutiert, was wiederum den immunologischen Angriff auf die Tumorzellen verstärkt (24).

 

Einen ganz wesentlichen Aspekt der antimetastatischen Heparin-Wirkung stellt die Blockade von Zelladhäsionsmolekülen dar, die im folgenden Abschnitt umfassend erläutert wird.

 

All diese Effekte machen Heparine zu multifunktionalen Arzneistoffen, die weit mehr sind als Gerinnungshemmer. Daher ist es nicht verwunderlich, dass verschiedene Forschergruppen an der Modifikation des Heparin-Grundgerüsts arbeiten, um die Balance zwischen antikoagulatorischer und antimetastatischer Aktivität zugunsten Letzterer zu verschieben.

 

Solche Derivate sind besonders vielversprechend, da sie einen Eingriff in die Metastasierung unter Umgehung der Heparin-typischen Nebenwirkungen erlauben. Im Arbeitskreis um Professor Dr. Gerd Bendas, Bereich Pharmazeutische Chemie an der Universität Bonn, erforschen Apotheker die Mechanismen der Zelladhäsion und die daran beteiligten Adhäsionsmoleküle. Unter anderem konnten sie die Wechselwirkung von Heparin mit verschiedenen Adhäsionsrezeptoren charakterisieren.

 

Zelladhäsionsmoleküle im Fokus

 

Zelladhäsionsmoleküle vermitteln vielfältige Wechselwirkungen von Zellen mit Strukturen des Organismus. Sie sind maßgeblich an der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Gewebestrukturen sowie der Steuerung von Bewegungen und Wachstum beteiligt. Darüber hinaus sind sie in vielfältige Signalkaskaden involviert.

 

Die Klasse der Zelladhäsionsmoleküle kann man in die Subfamilien der Selektine, Integrine, Moleküle der Immunglobulin-Superfamilie und Cadherine einteilen. Während Letztere vor allem feste Bindungen in allen soliden Geweben des Körpers vermitteln, können Integrine, je nach Aktivitätsstadium, und besonders Selektine schwache kurzlebige Bindungen ausbilden. Physiologisch vermitteln sie die Interaktion zwischen Leukozyten und Thrombozyten mit dem Endothel. Damit sind sie einerseits an der Immunantwort und der Hämostase, bei Dysregulation dagegen an pathophysiologischen Prozessen beteiligt.

 

Beispielsweise gelangen Leukozyten bei einer akuten oder chronischen Entzündung über einen fein regulierten Prozess in das betroffene Gewebe. Dieser wird als Adhäsionskaskade bezeichnet, da er in mehreren Schritten abläuft. Eine Schlüsselrolle übernehmen Selektine, die diese Kaskade initiieren. Durch die Vermittlung von losen Bindungen versetzen sie die weißen Blutkörperchen in charakteristische Rollbewegungen entlang des Endothels. Dadurch werden diese so stark abgebremst, dass eine nachfolgende feste, Integrin-vermittelte Haftung am Endothel und Extravasation in das darunter gelegene entzündete Areal möglich werden.

 

Heute sind drei Vertreter der Selektine bekannt, die nach ihrer zellulären Lokalisation als E (Endothel)-Selektin, L (Leukozyten)-Selektin und P (Plättchen und Endothel)-Selektin bezeichnet werden. Als einzige Gruppe unter den Zelladhäsionsmolekülen treten Selektine mit ihren Liganden über Kohlenhydratstrukturen in Wechselwirkung. Grundsätzlich handelt es sich bei diesen um hydrophile, langgestreckte membranständige Glykoproteine mit einem Zuckeranteil, der 75 Prozent des Liganden ausmachen kann. Derartige Strukturen finden sich auf Leukozyten, Thrombozyten und dem Endothel, sind aber nicht strikt darauf begrenzt. Tumorzellen verändern im Zuge ihrer malignen Transformation ihr Glykosylierungsmuster an der Zelloberfläche so weit, dass auch sie Selektinliganden ausbilden. Damit können sie die physiologischen Mechanismen für ihre eigene Adhäsion an bestimmte Strukturen des Organismus nutzen.

 

Dies zeigt, dass Selektine bei der Metastasierung eine wichtige Rolle spielen. Sie vermitteln vielfältige Wechselwirkungen der Krebszellen mit allen Selektin-tragenden Komponenten. Beispielsweise ummanteln sich Tumorzellen mit Thrombozyten über die Bindung von P-Selektin. Dies schützt die Tumorzellen, zum einen vor hohen Scherkräften während der Zirkulationsphase, zum anderen vor der Aktivität der NK-Zellen. Zusätzlich werden sie von den Thrombozyten mit Wachstumsfaktoren versorgt. Außerdem entstehen Mikroemboli, was die Wanderung der malignen Zellen im mikrovaskulären System stoppt. Thrombozytäres P-Selektin fördert somit die Metastasierung und ist besonders in der frühen Phase nach Intravasation beteiligt. Darüber hinaus wird P-Selektin auf dem Endothel exprimiert und kann die Adhäsion der Tumorzellen an der Gefäßwand vermitteln.

 

Eine direkte Haftung der Zellen am Endothel ist auch über E-Selektin möglich, wobei dieser Bindungsweg erst später in der metastatischen Kaskade vermutet wird. L-Selektin trägt zur Bindung von Leukozyten an Tumorzell-Thrombozyt-Mikroemboli sowie mit dem Endothel bei. Somit ist es besonders an der Extravasation der Tumorzellen beteiligt, da es die Überwindung der endothelialen Barriere fördert.

 

Heparine blockieren Selektine

 

Bereits in den 1990er-Jahren wurde entdeckt, dass Heparine die Bindung von P- und L-Selektin, nicht dagegen von E-Selektin zu ihren Liganden aufheben (25). Über diesen Weg sind nicht nur potenziell antiinflammatorische, sondern auch antimetastatische Aktivitäten erklärbar. Die P- und L-Selektin-Blockade durch Heparin konnte bislang in vielen Tiermodellen belegt werden. In vitro wurde auch die P-Selektin-abhängige Inhibierung der Tumorzell-Thrombozyt-Wechselwirkung durch verschiedene Heparine aufgeklärt (26).

 

Neben Selektinen sind Integrine und deren Liganden aus der Immunglobulin-Superfamilie an Interaktionen zwischen Tumorzellen und dem Endothel beteiligt. In unserer Arbeitsgruppe liegt der Fokus auf der Wechselwirkung zwischen dem Integrin VLA-4 (very late activation antigen-4, α4β1) und dem Immunglobulin VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). VLA-4 wird nicht nur von Leukozyten, sondern auch von Osteosarkom-, Rhabdomyosarkom- sowie vielen Melanom-Zell­linien exprimiert. Sein endothelialer Ligand ist VCAM-1; dieses Molekül wird durch proinflammatorische Stimuli verstärkt exprimiert. Der VLA-4/VCAM-1-Bindungsweg vermittelt die Adhäsion VLA-4-positiver Tumorzellen an das Gefäßendothel und wird mit einer Metastasierung in Verbindung gebracht.

 

In der Literatur sind einige Wechselwirkungen von Heparinen mit Integrinen beschrieben, die hauptsächlich leukozytären Ursprungs sind (27-29). In eigenen Forschungsarbeiten wurde überprüft, ob Heparin auch in die Adhäsion VLA-4-positiver Melanomzellen eingreifen kann. Interessanterweise erweisen sich UFH und Enoxaparin als potente Inhibitoren dieses Bindungswegs. Dabei zeigte sich, dass Heparine mit dem tumorzellständigen Integrin VLA-4 wechselwirken, nicht aber mit VCAM-1 (26).

 

Auf molekularer Ebene lässt sich zusammenfassen: Heparine greifen durch Blockade von P- und L-Selektin sowie von VLA-4-Integrin zu unterschiedlichen Zeitpunkten in die Adhäsion und damit die Metastasierung von Krebszellen ein.

 

NMH ist nicht gleich NMH

 

Haben sich im Verlauf einer Krebserkrankung Tochtergeschwülste etabliert, sind die Chancen auf Heilung nach wie vor gering. Damit stellt die Metastasierung das Hauptproblem maligner Tumore dar. Eine Option, diesen Prozess aufzuhalten, bieten die Heparine. Über vielfältige Wirkmechanismen blockieren die Naturstoffe kritische Metastasierungsschritte, was die Lebenszeit der Patienten verlängern kann.

 

Fondaparinux zeigte in tierexperimentellen Untersuchungen keine vergleichbaren Effekte. Dies verdeutlicht wiederum, dass die antimetastatische Wirkung der Heparine nicht mit der Hemmung der Blutgerinnung korreliert. Die klinischen Überlebensstudien für den Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten bei Krebspatienten liefern zum Teil kontroverse Ergebnisse. Die VKA scheinen jedoch hinsichtlich Effektivität und Sicherheit den Heparinen unterlegen. Für die neuartigen Antikoagulanzien Rivaroxaban und Dabigatranexetilat sind derzeit keine Aussagen über ihren Einfluss auf das Überleben von Krebspatienten möglich. Demzufolge erscheinen aus aktueller Sicht Heparine als besonders günstig.

 

Bis heute existiert keine allgemeingültige Richtlinie, welches Heparin über welchen Zeitraum und in welcher Dosierung bei Krebspatienten eingesetzt werden soll.

 

NMH sind hinsichtlich Effektivität und Sicherheit derzeit als besonders geeignet zur Thromboseprophylaxe und -therapie, auch in der Langzeitanwendung einzuschätzen. Gegenüber UFH haben sie ein günstigeres Nebenwirkungsprofil; zum Beispiel treten weniger Heparin-induzierte Thrombozytopenien (HIT) oder Osteoporose auf. Engmaschige Laborkontrollen zum Monitoring sind nicht erforderlich. Aufgrund der höheren Bioverfügbarkeit sind weniger Einzelinjektionen pro Tag nötig. Darüber hinaus senken NMH die Mortalität von Krebspatienten mit und ohne VTE.

 

Jedoch unterscheiden sich die einzelnen NMH hinsichtlich molekularer antimetastatischer Wirkungen voneinander. Die Hemmung der bFGF- und VEGF-vermittelten Angiogenese wird vor allem für kleinere Heparinmoleküle diskutiert, während eine Selektinblockade besonders gut durch Tinzaparin gelingt, das einen höheren Anteil längerkettiger Fraktionen aufweist. Welches NMH-Präparat zu bevorzugen ist und welche Patienten am meisten von einer Heparin-Gabe profitieren, ist bislang nicht klar. Diese Fragen müssen in weiteren klinischen Studien geklärt werden.

 

Ebenso spannend erscheint der Einsatz von Heparin-Derivaten, die unterschiedliche Wirkprofile hinsichtlich Antikoagula­tion und antimetastatischen Eigenschaften aufweisen. Es gibt vielversprechende experimentelle Daten zu derartigen Substanzen, eine klinische Anwendung am Menschen steht jedoch bislang aus. Auch wenn noch viele Fragen offen sind, wird bereits deutlich, welches Potenzial Heparine in der begleitenden Therapie onkologischer Erkrankungen haben.


Abkürzungsverzeichnis

BFGF: basic fibroblast growth factor; basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor
EZM: extrazelluläre Matrix; Gesamtheit aller Makromoleküle im Interzellularraum
NMH: niedermolekulares Heparin, durchschnittliches Molekulargewicht 3 bis 6 kD
TFPI: tissue factor pathway inhibitor; Inhibitor der initialen Schritte der Blutgerinnung, zusätzlich Vermittlung der Angiogenesehemmung
UFH: unfraktioniertes Heparin, durchschnittliches Molekulargewicht 13 bis 15 kD
VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül aus der Gruppe der Immunglobulin-Superfamilie, Ligand für VLA-4
VEGF: vascular endothelial growth factor, vaskulärer Endothel-Wachstumsfaktor
VKA: Vitamin-K-Antagonisten
VLA-4: very late activation antigen-4, Integrin α4β1; Zelladhäsionsmolekül; Rezeptor für VCAM-1; Expression auf Leukozyten, auf bestimmten Tumorzellen und
VTE: venöse Thromboembolie, umfasst die Krankheitsbilder tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie

Literatur

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Die Autoren

Juliane Fritzsche studierte Pharmazie an der Universität Halle-Wittenberg, schloss 2002 ihre Diplomarbeit ab und erhielt 2003 ihre Approbation. Unter Leitung von Professor Dr. Gerd Bendas fertigte sie ihre Dissertation am Pharmazeutischen Institut der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn an. Hierbei beschäftigte sie sich intensiv mit der Funktion von Adhäsionsmolekülen bei der hämatogenen Metastasierung von Tumorzellen und deren Inhibition durch Heparine. Im Oktober 2008 wurde sie promoviert und arbeitet seitdem als wissenschaftliche Mitarbeiterin im Arbeitskreis von Professor Bendas.

 

Gerd Bendas studierte Pharmazie an der Martin-Luther-Universität Halle, schloss als Diplompharmazeut ab und erhielt 1991 die Approbation als Apotheker. Nach der Promotion 1994 war er als wissenschaftlicher Assistent am Institut für Pharmazeutische Chemie am Fachbereich Pharmazie der Universität Halle tätig. 2000 verteidigte er seine Habilitationsarbeit für das Fachgebiet Pharmazeutische Chemie und wurde zum Privatdozenten ernannt. Seit März 2003 ist Professor Bendas als C3-Professor für Pharmazeutische Chemie in Bonn tätig. Seine Forschungsschwerpunkte umfassen die Untersuchung und In-vitro-Simulation von Zelladhäsionsprozessen bei der Tumorzellmetastasierung und bei Entzündungen, das vaskuläre Endothel als Ansatzpunkt für Targeting-Strategien, Biosensoren zur Charakterisierung von Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen und die molekularen Mechanismen von Antibiotika an Modellmembranen.

 

Dr. Juliane Fritzsche

Professor Dr. Gerd Bendas

Pharmazeutisches Institut, Pharmazeutische Chemie II

An der Immenburg 4

53121 Bonn

juliane.fritzsche(at)gmx.net; gbendas(at)uni-bonn.de


Links zum Titelbeitrag

Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 30/2009

 

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