Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand

Drei Innovationen kamen im Juni auf den deutschen Markt. Darunter befinden sich zum Einsatz in der Krebstherapie ein monoklonaler Antikörper und ein Antagonist des Gonadotropin-Releasing-Hormons sowie ein Lifestyle-Medikament für die Behandlung von vorzeitiger Ejakulation.

Eine Folgeerkrankung von Krebs im fortgeschrittenen Stadium ist maligner Aszites, die Ansammlung großer Flüssigkeitsmengen in der Bauchhöhle. Die »Bauchwassersucht« kann von unterschiedlichen Tumoren verursacht werden, wobei der Ursprungstumor selbst selten im Bauchfell zu finden ist. Vielmehr sind dessen metastasierte Tochterzellen verantwortlich. In 20 bis 50 Prozent der Fälle liegen Ovarialkarzinome oder gastrointestinale Tumoren zugrunde.

Patienten mit malignem Aszites haben in der Regel eine äußerst ungünstige Prognose. Die häufigsten Behandlungsmethoden sind die Punktion der Bauchhöhle sowie eine systemische oder intraperitoneale (Infusion in die Bauchhöhle) Chemotherapie. Beide erwirken jedoch lediglich eine vorübergehende Linderung der Symptome. Verbesserungen erhofft man sich vom Einsatz neuer Behandlungsoptionen wie der intraperitonealen Immuntherapie mit trifunktionalen Antikörpern wie Catumaxomab.

Catumaxomab

Catumaxomab (Removab^® 10 µg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Fresenius Biotech) kam im Juni auf den deutschen Markt. Zugelassen ist der Antikörper zur Behandlung einer krebsbedingten Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle, sofern der Tumor EpCAM-positiv und keine Standardtherapie mehr verfügbar ist. Als EpCAM-positiv bezeichnet man Karzinome, die auf ihrer Zelloberfläche in großen Mengen das sogenannte Transmembranprotein Epithelial Cell Adhesion Molecule (EpCAM) tragen. Etwa 80 Prozent aller bösartigen Tumoren überexprimieren dieses Protein.

Catumaxomab ist mit seinem trifunktionalen Wirkprinzip der erste Antikörper einer neuen Generation. Ziel der Therapie ist es, eine verstärkte Immunreaktion gegen die Krebszellen zu erreichen, die Hauptursache der Aszitesbildung sind. Das Wirkprinzip beruht auf der gleichzeitigen Bindung an drei unterschiedliche Zelltypen: Erstens an EpCAM auf Karzinomzellen, zweitens an das CD3-Molekül auf

T-Zellen und drittens an die intakte Fc-Region von akzessorischen Immuneffektorzellen wie Makrophagen, Monozyten, dendritischen Zellen und natürlichen Killerzellen. Resultierend aus dieser simultanen Bindung erfolgt die gegenseitige Stimulierung und Aktivierung von T-Zellen und akzessorischen Zellen. Dadurch wird eine verstärkte Immunantwort und eine Zerstörung der Krebszellen ermöglicht.

Der Antikörper wird mithilfe eines Pumpensystems als Infusion in die Bauchhöhle appliziert. In der Regel werden vier Infusionen über einen Zeitraum von elf Tagen in ansteigender Dosis von 10 bis 150 µg verabreicht. Zwischen den Infusionen müssen mindestens zwei Tage liegen. Insgesamt sollte die Behandlung nicht länger als 20 Tage dauern.

Die Patienten müssen nach jeder Infusion überwacht werden. Niemals darf die Gesamtmenge Catumaxomab als Bolus oder eine andere Verabreichungsart als die intraperitoneale Infusion gewählt werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten zur Schmerz- und Fieberkontrolle vor der Behandlung Analgetika, Antipyretika  oder nicht-steroidale Antirheumatika erhalten.

Die Zulassung beruht auf einer Phase-III-Studie an 258 Patientinnen und Patienten mit malignem Aszites aufgrund verschiedener Tumorerkrankungen. 129 waren an Eierstockkrebs und weitere 129 an anderen Krebsarten erkrankt. Die Catumaxomab-Behandlung umfasste eine Punktion der Bauchhöhle mit Ablassen der Aszitesflüssigkeit, gefolgt von vier intraperitonealen Infusionen. Sie erfolgten mit steigender Dosierung von 10, 20, 50 und 150 µg an den Tagen 0, 3, 7 und 10 (Catumaxomab-Gruppe).  Die Kontrollgruppe wurde durch alleinige Punktion und Ablassen der Flüssigkeit behandelt.

Der primäre Endpunkt »punktionsfreies Überleben« wurde in der Catumaxomab-Gruppe mit hoher statistischer Signifikanz erreicht. Die Patienten erreichten ein punktionsfreies Überleben von 46 Tagen gegenüber elf Tagen in der Kontrollgruppe (p < 0,0001). Dabei war das punktionsfreie Überleben definiert als die Zeit zwischen der letzten Infusion und der ersten nötigen Punktion danach oder dem Eintreten des Todes, je nachdem was zuerst eintrat.

Bei etwa 90 Prozent der mit Catumaxomab behandelten Patienten traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen wie Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost stehen im Zusammenhang mit dem postulierten Wirkprinzip des Antikörpers. Sie sind daher erwartet, zumeist von geringer bis mittlerer Intensität, symptomatisch behandelbar und in der Regel zeitlich begrenzt.

Dapoxetin

Seit Anfang Juni ist mit Dapoxetin (Priligy^® 30 mg/60 mg Filmtabletten, Janssen-Cilag) die Palette der Lifestyle-Medikamente in Deutschland um einen Wirkstoff erweitert. Die ursprünglich als Antidepressivum entwickelte Substanz hat als erstes Medikament die Zulassung für die Behandlung von vorzeitiger Ejakulation (Ejaculatio praecox, EP) erhalten. Diese Funktionsstörung wird häufig mit drei wesentlichen Symptomen in Verbindung gebracht: eine kurze Zeitspanne bis zur Ejakulation, einen Mangel an Ejakulationskontrolle sowie negative persönliche und partnerschaftliche Auswirkungen oder Stress im Zusammenhang mit der Ejakulation.

Als Ursache für diese Fehlfunktion wurden bislang psychologische und physiologische Faktoren vermutet. Neuere Forschungsergebnisse weisen jedoch auf eine neurogene Ursache hin. Wissenschaftler identifizierten den Neurotransmitter Serotonin als hauptverantwortlichen Botenstoff des Ejakulationsvorganges. Offenbar lösen eine Unterfunktion der die Ejakulation verzögernden 5-HT_2C-Rezeptoren beziehungsweise eine Hyperfunktion der die Ejakulation triggernden 5-HT_1A-Rezeptoren den vorzeitigen Samenerguss aus.

Die Identifizierung von Serotonin als Schlüsselfaktor der ejakulatorischen Latenzzeit führte dazu, dass Ärzte in der Vergangenheit lang wirksame selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) oder das stark serotonerg wirkende Trizyklikum Clomipramin zur Behandlung der Symptome von EP verordneten – allerdings off label, da keine Zulassung für die Indikation besteht. Der Wirkmechanismus von Dapoxetin steht im Zusammenhang mit der Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme des Serotonins und der anschließenden potenzierten Wirkung in Bezug auf die prä- und postsynaptischen Rezeptoren.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des SSRI zeichnen sich durch eine rasche Resorption und Elimination aus. Bereits ein bis drei Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von 30 oder 60 mg werden maximale Plasmakonzentrationen erreicht.  Innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme fällt der Plasmaspiegel auf unter 5 Prozent der Spitzenkonzentration. Das sind günstige Voraussetzungen für eine Bedarfsmedikation. Für eben diese ist Dapoxetin bei Männern zwischen 18 und 64 Jahren zugelassen.

Die Patienten nehmen die Tabletten bis drei Stunden vor dem Geschlechtsverkehr ein. Zu Beginn der Therapie beträgt die empfohlene Dosis 30 mg. Falls diese Menge nicht ausreichend ist,  kann sie der Arzt auf 60 mg erhöhen. Innerhalb von 24 Stunden sollte keine wiederholte Einnahme erfolgen. Das Apothekenteam sollte den Hinweis geben, die Tabletten aufgrund des bitteren Geschmacks im Ganzen mit einem Glas Wasser einzunehmen. Die Gabe kann entweder mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Die Wirksamkeit von Dapoxetin zur Behandlung von frühzeitiger Ejakulation wurde in fünf placebokontrollierten und randomisierten Doppelblindstudien mit mehr als 6000 Männern untersucht. Diese wiesen bei den meisten Geschlechtsakten in den sechs Monaten vor Aufnahme der Studie EP auf. Die Ergebnisse aller randomisierten Studien waren übereinstimmend. In einer repräsentativen Studie mit der längsten Behandlungsdauer (24 Wochen) wurden insgesamt 1162 Männer randomisiert. 385 von ihnen erhielten Placebo, 388 nahmen 30 mg und 389 Männer

60 mg Dapoxetin nach Bedarf ein. Die durchschnittliche intravaginale Latenzzeit bis zur Ejakulation (Intravaginal Ejaculatory Latency Time, IELT) lag zu Beginn in allen drei Gruppen unter einer Minute. Der Anstieg der mittleren IELT in Woche 24 war in beiden Verum-Gruppen gegenüber Placebo statistisch signifikant. In Zahlen ausgedrückt, verliert dieses Ergebnis allerdings an Gewicht. Denn nach 24 Wochen betrug die durchschnittliche IELT unter Placebo etwa 1,9 Minuten, unter 30 mg Dapoxetin etwa 3,2 Minuten und unter 60 mg Wirkstoff 3,5 Minuten.

Ob die Behandlung mit Dapoxetin überhaupt infrage kommt, muss der Arzt individuell entscheiden. Die Einnahme ist nicht zu empfehlen, wenn ein Kreislauftest inklusive Blutdruck- und Pulsmessung Hinweise auf orthostatische Reaktionen zeigt. Kontraindiziert ist der neue Wirkstoff zum Beispiel bei kardialen Vorerkrankungen wie Herzinsuffizienz und bekannter Herzklappenerkrankung sowie bei mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen. Auch Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wird die Anwendung von Dapoxetin nicht empfohlen.

Bei der Abgabe von Dapoxetin sollte das Apothekenteam unbedingt einen Interaktions-Check durchführen. Denn das Wechselwirkungspotenzial von Dapoxetin ist nicht zu unterschätzen. So ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir und Telithromycin kontraindiziert. Bei Patienten, die gleichzeitig moderate CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin, Clarithromycin und Verapamil einnehmen, ist die Dapoxetin-Dosis auf 30 mg beschränkt. Bei Patienten, die vom Genotyp CYP2D6-Langsammetabolisierer sind oder bei Patienten, die gleichzeitig mit potenten CYP2D6-Hemmern behandelt werden, ist Vorsicht geboten, wenn die Dosis auf 60 mg gesteigert wird.

Ferner stellt auch eine gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern oder die Anwendung von Dapoxetin innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen des MAO-Hemmers eine Kontraindikation dar. Ebenso sollte ein MAO-Hemmer nicht innerhalb von sieben Tagen nach Absetzen von Dapoxetin verabreicht werden. Gleiches Vorgehen gilt für die gleichzeitige Behandlung mit Thioridazin, anderen SSRI, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), trizyklischen Antidepressiva oder anderen Präparaten mit serotoninerger Wirkung, etwa Triptane und Johanniskraut. Möglich ist auch, dass Dapoxetin zusammen mit einem PDE-Hemmer wie Sildenafil verordnet wird. Das sollte jedoch nur mit Vorsicht geschehen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Studien unter Dapoxetin beobachtet wurden, waren Kopfschmerz, Schwindel, Übelkeit, Durchfall, Insomnie und Müdigkeit.

Degarelix

Mit Degarelix kam im Juni ein neuer Wirkstoff zur Behandlung von Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom auf den Markt (Firmagon^® 80 mg und 120 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Ferring Arzneimittel). In Studien drückte Degarelix die Testosteron-Spiegel schnell und anhaltend unter das (medikamentöse) Kastrationsniveau. Das synthetische Peptid wird einmal monatlich tief subkutan injiziert. Die Startdosis beträgt 240 mg, die Folgedosis 80 mg.

Die meisten Prostatatumoren wachsen Testosteron-abhängig. Ist eine operative Entfernung des Tumors und/oder Bestrahlung nicht möglich oder nicht indiziert, hat sich daher die Unterdrückung des Sexualhormons bewährt (medikamentöse Kastration). Dies gelingt durch Injektion von GnRH-Analoga (GnRH: Gonadotropin-Releasing Hormon), die in die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse eingreifen. GnRH ist ein neuroendokrines Dekapeptid, das pulsatil aus dem Hypothalamus ausgeschüttet wird und an seine Rezeptoren in der Hypophyse andockt. In der Folge werden dort die beiden Gonadotropine LH und FSH (Luteinisierendes und Follikel-stimulierendes Hormon) freigesetzt, die im Hoden die Produktion und Sekretion von Testosteron anregen.

GnRH-Superagonisten wie Leuprorelin führen über die Dauerstimulation zur Down-Regulation der GnRH-Rezeptoren in den Hypophysenzellen. Dadurch nehmen die LH- und FSH-Freisetzung sowie die Testosteron-Spiegel ab. Kurzzeitig steigen jedoch die Hormonspiegel, da die Agonisten das System ankurbeln. Dies kann das Tumorwachstum fördern und bei einigen Patienten Beschwerden wie Knochenschmerzen und Harnwegsobstruktion auslösen. Dem kann man mit Antiandrogenen begegnen.

Seit rund einem Jahr ist mit Abarelix auch ein GnRH-Antagonist zur Androgen-Unterdrückung auf dem Markt. Jetzt folgt mit Degarelix ein weiterer GnRH-Blocker. Beide Moleküle sind Dekapeptide, die mehrere modifizierte D-Aminosäuren enthalten; sie unterscheiden sich in den Positionen 5 und 6. Ebenfalls ein Dekapeptid ist Cetrorelix, das für eine andere Indikation zugelassen ist: Es soll den vorzeitigen Eisprung bei Frauen verhindern, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation, gefolgt von Eizellabnahme und künstlicher Befruchtung unterziehen. Die GnRH-Blocker besetzen kompetitiv und reversibel die hypophysären GnRH-Rezeptoren und unterbrechen damit sehr schnell die Hormonkaskade. Es gibt keinen passageren LH-, FSH- und Testosteron-Anstieg.

Dies zeigte sich auch in der offenen, multizentrischen Parallelgruppenstudie, die für die Zulassung eingereicht wurde. 610 Männer mit Prostatakrebs in allen Stadien bekamen einmal monatlich entweder Degarelix subkutan (240 mg Startdosis, gefolgt von 160 oder 80 mg Erhaltungsdosis) oder 7,5 mg Leuprorelin intramuskulär. Den Patienten in der Leuprorelin-Gruppe konnten die Ärzte zusätzlich Bicalutamid verordnen. 81 Prozent der Patienten (Durchschnittsalter 74 Jahre) beendeten die einjährige Studie.

Primärer Endpunkt war die dauerhafte Unterdrückung von Testosteron unter 0,5 ng/ml. Dies erreichten 96 bis 97 Prozent aller Patienten (Tag 28 bis 364). Der Antagonist war somit dem Agonisten nicht unterlegen, wirkte aber deutlich schneller: Bereits drei Tage nach der Degarelix-Startdosis erreichen 96 Prozent der Patienten die Zielwerte, nach 14 Tagen alle. Zum Vergleich: 14 Tage nach Leuprorelin-Injektion hatten nur 18 Prozent der Männer Testosteronspiegel unter Kastrationsniveau, nach 28 Tagen waren es alle.

Welchen klinische Nutzen die Patienten von der Therapie haben, wurde nicht untersucht. Man geht davon aus, dass ein Absinken des PSA-Werts um 95 Prozent indirekt ein günstiges Tumoransprechen anzeigt. Dies war in der Studie gegeben. Die PSA-Spiegel sanken unter Degarelix zwar schneller ab, lagen aber nach 56 Tagen in allen Gruppen dauerhaft auf gleich niedrigem Niveau.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Degarelix sind Folgen der Androgendeprivation: Hitzewallungen und Gewichtsanstieg. Darüber berichteten 26 und 10 Prozent der Männer bei einjähriger Therapie. Über Schmerzen und Erythem an der Injektionsstelle klagten 28 und 17 Prozent, vor allem bei der ersten Gabe. Bei einigen Patienten stiegen die Leberenzyme an. Bekannte Folgen des Androgenentzugs sind ferner Anämie, Libidoverlust, QT-Zeit-Verlängerung, Nachtschweiß, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie und Müdigkeit, über die auch die Studienpatienten berichteten. Gelegentlich lag das QT-Intervall im EKG über 500 ms. Vorsicht ist daher geboten, wenn Patienten Risikofaktoren für Torsades de pointes haben oder eine Begleitmedikation einnehmen, die ebenfalls das QT-Intervall verlängert.