Von Claudia Borchard-Tuch

In Deutschland sind zurzeit etwa 250 Arzneimittel kühlkettenpflichtig. Viele Verantwortliche sind sich nicht bewusst, mit welchen Risiken eine auch nur kurzfristige Unterbrechung der Kühlkette verbunden ist. Verunreinigungen oder Wirkungsverlust des Medikamentes können die Sicherheit des Patienten erheblich gefährden.

Allzu oft wird die Bedeutung der Kühlkette verkannt - mit teilweise gefährlichen Folgen für den Patienten. Die Zahlen beunruhigen: Eine Studie aus Irland ergab, dass 37,8 Prozent der Hausärzte ihre Impfstoffe außerhalb des vorgegebenen Temperaturbereiches lagerten (1). Andere Untersuchungen kamen zu ähnlichen Ergebnissen. »Menschen sind eine gefährliche Sicherheitslücke in der Kühlkette«, schreiben die beiden Wissenschaftlerinnen Erica Weir und Kathy Hatch (2).

Dabei gibt es zahlreiche Medikamente, die durchgängig in einem Temperaturbereich zwischen 2 und 8 °C transportiert und gelagert werden müssen. In Deutschland sind zurzeit circa 250 Arzneimittel kühlkettenpflichtig (3). Zumeist sind die Wirkstoffe reich an Proteinen. Hierzu gehören beispielsweise Impfstoffe, Antibiotika, Insuline, Blutprodukte, verschiedene Augentropfen oder Botulinum-Toxin-Präparate (4).

Der Anteil kühlkettenpflichtiger Arzneimittel nimmt stetig zu. Seit der Aufklärung des humanen Genoms steigt die Zahl der bekannten Targets körpereigener Proteine rasch an, wie  zum Beispiel Antikörper, Zytokine oder Hormone. Viele von ihnen kann man gentechnisch herstellen, um sie therapeutisch zu nutzen - beispielsweise Insulin und seine zahlreichen Varianten. Eine Besonderheit haben die rekombinanten Proteine mit ihren natürlichen Vorbildern gemeinsam: eine hohe Empfindlichkeit gegenüber Umwelteinflüssen (5).

Temperaturschwankungen, die über die zulässige Spanne der Lagerungs- und Transporttemperatur nach oben oder unten hinausgehen, führen oftmals zu irreversiblen Veränderungen von Wirkstoffen, oder auch von Hilfsstoffen. So müssen biologisch aktive Proteine in der Regel in der natürlichen aktiven Konformation verfügbar sein. Aminosäurensequenz und deren räumliche Anordnung legen die Konformation fest. Physikalische (zum Beispiel zu hohe Temperaturen) und chemische Faktoren (zum Beispiel extreme pH-Werte) führen oftmals zur Denaturierung. Diese ist in der Regel irreversibel (5).

Die Denaturierung kann das pharmakologische und pharmakokinetische Profil des Präparates verändern, schlimmstenfalls auch zu einem vollständigen Verlust der Wirksamkeit führen. Die Sicherheit des Patienten ist gefährdet, ohne dass dieser es weiß: Diabetiker spritzen sich zu wenig wirksames Insulin und geraten in eine Überzuckerung, die bis hin zum hyperglykämischen Schock führen kann. Kinder erhalten keinen ausreichenden Impfschutz. Besonders Früh- und Mangelgeburten sind gefährdet.

Doch noch eine andere Gefahr droht bei unsachgemäßer Kühlung: Starke Temperaturschwankungen oder tiefe Temperaturen können zu Haarrissen in Ampullen oder Spritzen führen, durch die Verunreinigungen in das Arzneimittel gelangen können, beispielsweise Toxine oder Infektionserreger. Es kann zu zahlreichen und völlig unvorhersehbaren unerwünschten Nebenwirkungen kommen. Daher sollte der Apotheker immer kontrollieren, ob gekühlte Spritzen oder Ampullen nicht beschädigt sind, und dem Patienten raten, das Gleiche zu tun (6).

Gesetzliche Regelungen

Der Gesetzgeber hat die mit der Kühlkette verbundenen Schwierigkeiten erkannt und in der im November 2006 in Kraft getretenen Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) grundlegende Anforderungen an Lagerung und Transport festgelegt (7). Die Forderungen der AMWHV stehen in Übereinstimmung mit den bereits 1994 veröffentlichten »Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln (94/C 63/03)« der Europäischen Kommission (Validierung der Kühlkette) (8).

Von hoher Bedeutung sind dabei die in den vorgeschriebenen Stabilitätsuntersuchungen ermittelten Daten. Diese liegen der Kennzeichnung der zugelassenen Arzneimittel zugrunde. Ist auf dem Arzneimittel eine Transporttemperatur nicht angegeben, sind Qualitätsmängel, sogar bei kurzfristigen Temperaturspitzen bis zu 40 °C, nicht zu erwarten. Medikamente, die mit dem Hinweis »Im Kühlschrank lagern (2 bis 8 °C)« versehen sind, sollten kurzfristige Abweichungen bis zu maximal 25 °C ebenfalls ohne Schaden überstehen. Dies ist nicht der Fall bei Arzneimitteln, die mit dem Vermerk »Kühl lagern und transportieren (2 bis 8 °C)« gekennzeichnet sind. Äußerst kritisch ist auch ein Einfrieren pharmazeutischer Produkte, was insbesondere bei unsachgemäßer passiver Kühlung (Verwendung von Kühlakkus) nicht ausgeschlossen werden kann. So können  zum Beispiel einmal eingefrorene Insuline nur noch unvollständig redispergiert werden und es kommt somit zu Unterdosierungen.

Zu beachten ist: Falls die Richtlinien nicht berücksichtigt werden, kann der Hersteller die Haftung für mögliche Folgeschäden ablehnen. Die wissentliche Abgabe eines in der Apotheke falsch gelagerten kühlpflichtigen Arzneimittels oder seine Retournierung verstoßen gegen verschiedene Gesetze. Strafrechtlich gesehen handelt es sich um vorsätzlichen Betrug. Auch gegen das Arzneimittelgesetz (AMG) wird verstoßen. Schädlich wirken denaturierte Proteine wohl nur in Ausnahmefällen; denkbar sind allerdings allergische Reaktionen auf die nun körperfremden Strukturen und Proteinfragmente. Eine Qualitätsminderung ist dann nicht unerheblich, wenn die Wirksamkeit des Arzneimittels so herabgesetzt ist, dass der Behandlungserfolg bei Beachtung der vorgeschriebenen Art der Anwendung nicht erwartet werden kann (5).

Menschen begehen Fehler

Verschiedene Studien ergaben, dass Apotheker, Ärzte oder Pflegepersonal Medikamente des Öfteren falsch lagern oder transportieren. Einer kanadischen Studie zufolge zählen falsch bediente oder defekte Kühlschränke, in denen es zu warm oder zu kalt ist, zu den häufigsten Ursachen für den Verfall zu kühlender Medikamente (2). Die Pharmaka sollten nicht in einem gewöhnlichen Kühlschrank gelagert werden, sondern in einem speziell für diese Zwecke ausgerüsteten. Ein Maximum-Minimum-Thermometer ist die einzige Möglichkeit, um herauszufinden, ob im Kühlschrank die richtige Temperatur herrscht, das heißt in einem Bereich zwischen 2 und 8 °C. Maximum-Minimum-Thermometer zeigen die tiefste und höchste Temperatur an, die im Kühlschrank seit der letzten Rückstellung herrschte. Die Temperaturen müssen kontinuierlich aufgezeichnet und das Thermometer täglich zurückgesetzt werden (2).

Niemals darf man ein zu kühlendes Medikament in einem Ablagefach der Tür lagern. Denn hier wird das Medikament jedes Mal, wenn man die Tür öffnet, warmer Luft ausgesetzt. Man sollte vielmehr das Präparat in ein mittleres Ablageflach im Innern des Kühlschranks legen und darauf achten, dass immer genügend Platz für eine ausreichende Luftzirkulation vorhanden ist. Wasserbehälter am Boden, oben und in den Türablagen sorgen für eine gleichmäßige Temperatur. Eine zusätzliche Verriegelung sorgt dafür, dass die Tür verschlossen bleibt und sich nur dann öffnet, wenn dies auch beabsichtigt ist. Mehr als 1 cm Eis im Gefrierfach zeigt an, dass es Zeit ist, den Kühlschrank abzutauen. Während dieser Zeit müssen die zu kühlenden Medikamente in einem anderen Kühlschrank aufbewahrt werden. Es darf nicht der häufig beobachtete Fehler gemacht werden, zu kühlende Medikamente zu lange außerhalb eines Kühlschranks aufzubewahren (2).

Ein Apotheker sollte bei einer Bestellung immer daran denken, dass die zu kühlenden Medikamente innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 3 Monaten aufgebraucht sein müssen. Er sollte auch den Patienten darauf hinweisen und ihm zeigen, wie die Medikamente richtig zu lagern sind (2, 9).

Zu beachten ist, dass das Risiko, eine Kühlkette zu unterbrechen, bei Reimporten erhöht ist. Zwar werden Importarzneimittel in Deutschland nur aus den Ländern der EU eingeführt, jedoch kann es hier leicht zu einer Unterbrechung der Kühlkette kommen, da viele verschiedene Transportwege und Lagerstationen durchlaufen werden müssen, bis das Arzneimittel den Patienten erreicht.