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Multiple Sklerose: Neue Antikörper und Peroralia in Sicht











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TITEL

 
Multiple Sklerose


Neue Antikörper und Peroralia in Sicht

Von Susanne Heinzl

 

Für die Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) sind etliche neue Substanzen in der klinischen Entwicklung. Zum einen handelt es sich um monoklonale Antikörper wie Rituximab und Daclizumab, die bereits bei anderen Erkrankungen zugelassen sind. Die andere große Gruppe sind peroral anwendbare Substanzen. Was bringen die neuen Wirkstoffe, die schon bald den Markt erreichen könnten?

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Die MS wird im Allgemeinen als entzündliche demyelinisierende Erkrankung des ZNS angesehen. Zunehmend gibt es jedoch Hinweise, dass auch neurodegenerative Prozesse eine wichtige Rolle spielen. Die häufigste Form verläuft mit Schüben, zwischen denen sich die Patienten bis zu einem gewissen Grad wieder erholen. Bei vielen Patienten kommt es später zu einer sekundär progressiven Phase, die zwar ohne weitere Schübe, aber mit fortschreitenden Verschlechterungen einhergeht. Eine optimale Therapie sollte deshalb auf Entzündung und Neurodegeneration wirken. Die derzeit im Handel und in Entwicklung befindlichen Arzneistoffe wirken jedoch fast alle nur auf die Entzündung.

 

Zur Basistherapie werden derzeit neben Glucocorticoiden in der Regel Interferon-beta-Präparate und Glatirameracetat, seltener Natalizumab (bei mehr als zwei schweren Schüben/Jahr) eingesetzt. Im weiteren Verlauf der Erkrankung können nach den Empfehlungen der Multiple-Sklerose-Therapie-Konsensusgruppe Natalizumab, Mitoxantron und Cyclophosphamid angewendet werden. Interferone wirken immunmodulierend und sind auch bei Langzeitanwendung gut verträglich. Bei der Wirkung von Glatirameracetat könnte die Induktion neurotropher Faktoren eine Rolle spielen. Beim Menschen fanden sich aber bislang keine überzeugenden Hinweise auf eine neuroprotektive oder neuroregenerative Wirkung (25).

 

Der monoklonale Antikörper Natalizumab richtet sich gegen das Adhäsionsmolekül α4-Integrin, wodurch die Immunzellen gehindert werden, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren. Allerdings ist das Risiko für Infektionen erhöht. In Einzelfällen trat eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) auf. Die Gabe erfordert deshalb besondere Sorgfalt und Erfahrung (25).

 

Neue monoklonale Antikörper

 

Eine Vielzahl neuer Wirkstoffe gegen MS befindet sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung (1). Die Tabelle 1 zeigt drei monoklonale Antikörper und ein Fusionsprotein, die derzeit in Phase-III-Studien geprüft werden. Bis auf Atacicept sind sie bereits für andere Indikationen zugelassen. Alle werden parenteral verabreicht.


Tabelle 1: Monoklonale Antikörper zur Behandlung der Multiplen Sklerose, die sich in Phase III der klinischen Prüfung befinden (24)

Mechanismus Substanz Applikation Hersteller, Vertreiber 
Anti-CD52 (auf den meisten Immunzellen) Alemtuzumab intravenös BayerSchering AG 
Anti-CD25/IL-2 (vor allem auf T-Zellen) Daclizumab intravenös, subkutan Biogen Idec 
B-Zelldepletion Rituximab intravenös Roche, Genentech, Biogen Idec 
B-Zellhemmer Atacicept Intravenös Merck Serono 

Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G1-Antikörper, der sich spezifisch an das CD52-Protein auf der Oberfläche von B-, T-, NK-Zellen und Monozyten bindet und durch Komplement-vermittelte Lyse zum Tod dieser Zellen führt (2). Derzeit ist der Antikörper als MabCampath® angezeigt zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist (3).

 

Die Anwendung bei der MS beruht auf der Überlegung, dass eine selektive Beseitigung (Depletion) von reifen Lymphozyten auch potenziell autoreaktive Zellen aus der Zirkulation entfernt. Man erreicht eine lang (mehr als 18 Monate) anhaltende Verarmung an CD4+- und CD8+-T-Zellen und damit eine starke Hemmung der entzündlichen Aktivität im ZNS (1).

 

Studien zu Alemtuzumab

 

In der International Campath-1H in Multiple Sclerosis-Studie (CAMMS223), einer randomisierten Phase-II-Studie, wurden Alemtuzumab und Interferon (IFN)-beta-1a bei Patienten mit schubförmig remittierender MS im Frühstadium verglichen (4). Die Patienten erhielten Alemtuzumab intravenös im ersten Monat an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (12 oder 24 mg/Tag), dann an drei aufeinanderfolgenden Tagen in den Monaten 12 und 24. IFN-beta-1a wurde in einer Dosierung von 44 µg dreimal wöchentlich subkutan injiziert. Nachdem sich bei drei Patienten in der Antikörpergruppe eine immunthrombozytopenische Purpura (ITP) entwickelte, wurde die Therapie gestoppt. Einer der Patienten verstarb. Die Interferon-Behandlung wurde über 36 Monate weitergeführt.

 

Bei der Auswertung der Daten wurden die beiden Alemtuzumab-Dosisgruppen zusammengeführt, da sich zwischen ihnen keinerlei Unterschiede erkennen ließen. Im Vergleich zur Interferon-Gabe konnte Alemtuzumab das Risiko einer andauernden Behinderung um 71 Prozent und die jährliche Rezidivrate um 74 Prozent reduzieren (jeweils p < 0,001). Die Wirkung hielt über 36 Monate an, obwohl 72 Prozent der mit Alemtuzumab behandelten Patienten die geplante dritte Behandlung gar nicht erhalten hatten.

 

In der laufenden Phase-III-Studie CARE-MS1 (Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis) wird Alemtuzumab mit IFN-beta-1a verglichen. Einbezogen werden bis zu 525 Patienten in etwa 60 Zentren, die noch keine medikamentöse Therapie erhalten haben. Während der zweijährigen Behandlungsphase erhalten sie Alemtuzumab in einjährigem Abstand, während das Interferon dreimal wöchentlich verabreicht wird. Nach Aufnahme des letzten Teilnehmers in die Studie werden Wirksamkeit und Sicherheit bei allen Patienten über zwei Jahre untersucht. Die Sicherheit der Alemtuzumab-Therapie wird für mindestens drei weitere Jahre untersucht (5). In die CARE-MS2-Studie werden etwa 1200 medikamentös vorbehandelte Patienten mit schubförmig remittierender MS aufgenommen (6).

 

Unter Alemtuzumab besteht das Risiko für die Entstehung eines Morbus Basedow aufgrund von Autoimmunreaktionen gegen die Schilddrüse und von Infektionen. Ähnlich wie bei der Anwendung in der Onkologie werden Infusionsreaktionen mit Fieber, Rigor, Hautausschlag, Übelkeit und Blutdruckabfall beobachtet, die möglicherweise auf eine Zytokinfreisetzung durch die Lyse der Lymphozyten zurückgehen. Diese Reaktionen können mit Antiphlogistika behandelt werden (2).

 

Die antientzündliche Wirksamkeit von Alemtuzumab war in Studien beeindruckend gut, aber auch das Nebenwirkungsspektrum war breit. Die vorliegenden Daten erlauben noch keine Abschätzung, ob es gerechtfertigt ist, junge Erwachsene mit nur wenigen MS-bedingten Beeinträchtigungen einer Therapie mit so hohem Nebenwirkungsrisiko auszusetzen (4).

 

Daclizumab

 

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Alpha-Kette des Interleukin(IL)-2-Rezeptors (CD25-Protein) auf T-Zellen inaktiviert. IL-2 ist ein wichtiger Stimulus für Proliferation und Aktivierung von T-Zellen. Der Wirkstoff soll zudem zu einer signifikanten Vermehrung von Killer-(CD56-NK)-Zellen führen, die T-Zellen attackieren (1). Von 1999 bis 2008 war er als Zenapax® zur Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantation im Handel. Seit 2009 ist die Zulassung auf Antrag der Herstellerfirma erloschen, die das Präparat aus Marketinggründen aus dem Handel nahm (7). Jetzt wird es bei der Indikation MS geprüft; Daten aus Phase-II-Studien liegen vor.

 

In einer multizentrischen randomisierten Phase-II-Studie (Daclizumab in Patients with Active, Relapsing Multiple Sclerosis on Concurrent Interferon-beta Therapy; CHOICE) wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Antikörpers im Vergleich zu Placebo als Zusatz zu einer bestehenden IFN-beta-Therapie bei 230 Patienten in Europa und Nordamerika untersucht (8). Die Patienten, die an aktiver MS litten, erhielten subkutan:

 

Daclizumab 2 mg/kg alle zwei Wochen (11 Dosen) plus IFN-beta,
Daclizumab 1 mg/kg alle vier Wochen (6 Dosen) plus IFN-beta,
Placebo plus IFN-beta.

 

Die Behandlung dauerte 24 Wochen, die Patienten wurden über weitere 48 Wochen beobachtet. 90 Prozent beendeten die Studie wie geplant. Das Auftreten neuer oder eine Größenzunahme bestehender aktiver Krankheitsherde im MRT (primärer Endpunkt der Studie) war in der Gruppe mit der höheren Daclizumab-Dosis signifikant um 72 Prozent im Vergleich zu Placebo reduziert. In der Gruppe mit der geringeren Dosierung war der Unterschied nicht signifikant. Diese Ergebnisse liegen bislang nur als Kongresspräsentation vor (8).

 

Eine weitere Phase-II-Studie ist noch nicht abgeschlossen. In der Daclizumab-HYP-Studie werden Sicherheit und Wirksamkeit von Daclizumab-Hyp (Firma PDL BioPharma Inc) in zwei Dosierungen zur Reduktion von Erkrankungsschüben und kernspintomografischer Erkrankungsaktivität bei Patienten mit schubförmiger MS untersucht (9).

 

Der Antikörper war gut verträglich; häufiger als unter Placebo wurden Haut\-reaktionen beobachtet. Es traten keine opportunistischen Infektionen oder Todesfälle auf.

 

Rituximab

 

Rituximab ist ein chimärer Antikörper, der sich gegen das CD20-Antigen richtet. Dieses befindet sich auf B- und Präkursor-B-Zellen, nicht jedoch auf Antikörper-produzierenden Plasmazellen und Stammzellen im Knochenmark. Als Mabthera® ist der Arzneistoff bereits zugelassen, unter anderem für Patienten mit follikulärem Lymphom in verschiedenen Stadien, mit großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sowie mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (10).

 

Wie wirkt der Antikörper bei MS? Rituximab führt zu einer lang anhaltenden Beseitigung der CD20-produzierenden B-Zellen durch Komplement-vermittelte Lyse und Zell-vermittelte Zytotoxizität. Hierdurch kommt es möglicherweise zu einer Verringerung pathogener B-Zellen, die bei der MS eine Rolle spielen (1).

 

In einer doppelblinden randomisierten Phase-II-Studie erhielten 104 Patienten mit schubförmig remittierender MS intravenös 1000 mg Rituximab an Tag 1 und 15 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Gesamtzahl an Gadolinium-aufnehmenden Läsionen in den Wochen 12, 16, 20 und 24. Weitere Endpunkte waren die Zahl der Patienten mit Schüben und die jährliche Schubrate. In der Rituximab-Gruppe kam es zu einer 91-prozentigen Reduktion der Gadolinium-aufnehmenden Läsionen in den Wochen 12 bis 24 (0,5 versus 5,5; p < 0,001). Dies deutet auf eine starke antientzündliche Wirkung der Substanz hin. Die guten Ergebnisse hielten über die Beobachtungszeit von 48 Wochen an. Auch der Anteil von Patienten mit Schüben war nach 24 Wochen (14,5 versus 34,3 Prozent; p = 0,02) und nach 48 Wochen (20,3 versus 40,0 Prozent; p = 0,04) in der Rituximab-Gruppe signifikant verringert (11).

 

In einer weiteren randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase-II-Studie bei 439 Patienten mit primär progredienter MS wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht. Mit Rituximab unterschied sich die Zeit bis zur Progression der MS nicht signifikant von der Placebogruppe. In der Verumgruppe war jedoch das Ausmaß der T2-Läsionen im MRT geringer, was auf eine biologische Aktivität der Substanz hindeutet (12).

 

Der starken antientzündlichen Wirkung von Rituximab stehen schwere unerwünschte Ereignisse gegenüber: tödliche Infusionsreaktionen, Tumor-Lyse-Syndrom, schwere mukokutane Reaktionen und PML (progressive multifokale Leukoenzephalopathie) (1). In den Phase-II-Studien war der Antikörper in der Regel jedoch gut verträglich.

 

Atacicept

 

Das rekombinante Fusionsprotein Atacicept greift nicht direkt an T- oder B-Zellen an. Es enthält den löslichen TACI-Rezeptor, der an die Zytokine BLyS and APRIL bindet. Diese Zytokine gehören zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktoren, die das Überleben von B-Zellen fördern und die Produktion von Autoantikörpern anregen, die an Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes beteiligt sind. Die BLyS- und APRIL-Spiegel sollen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Lupus erythematodes, B-Zell-Erkrankungen und Multipler Sklerose erhöht sein (2).

 

Das Fusionsprotein beeinflusst verschiedene Stadien der Entwicklung von B-Zellen und verhindert möglicherweise das Überleben von Zellen, die für die Bildung von Antikörpern verantwortlich sind. Atacicept hemmt spätere Stadien der B-Zellentwicklung, ohne diese Zellen komplett zu beseitigen (1). Derzeit erhalten 292 Patienten mit schubförmig remittierender MS in einer doppelblinden randomisierten Phase-II-Studie entweder Atacicept in drei verschiedenen Dosierungen oder Placebo (13). Mit den Daten wird erst 2010 gerechnet. Für eine Bewertung von Nutzen und Risiko ist es daher noch zu früh.

 

Neue orale Therapeutika

 

Seit einigen Jahren arbeiten Forscher intensiv daran, Substanzen zur peroralen Applikation für die Behandlung der MS zu entwickeln. Diese ermöglichen eine bequemere Applikation als die derzeitigen Immunmodulatoren und eröffnen neue Kombinationsmöglichkeiten (1). Da die MS eine Dauertherapie erfordert, kann die perorale Gabe die Compliance erhöhen. Fünf Substanzen befinden sich im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Entwicklung (Tabelle 2): Cladribin, Teriflunomid, Fingolimod, Fumarsäureester und Laquinimod.


Tabelle 2: Peroral bioverfügbare Arzneistoffe in Phase-III-Studien

Mechanismus Substanz Hersteller 
Antimetabolit Cladribin Merck Serono 
Hemmung der Lymphozytenproliferation Teriflunomid Sanofi Aventis 
Immunmodulator (T-Zellhemmer) Fingolimod Novartis 
Immunmodulator Dimethylfumarat Biogen Idec 
Immunmodulator Laquinimod Teva 

Cladribin ist ein Desaminase-resistentes Desoxyadenosin-Analogon mit selektiv lymphotoxischer Wirkung. Im Vergleich zum körpereigenen Nukleosid Desoxyadenosin ist an einem Kohlenstoffring ein Wasserstoff- gegen ein Chloratom ausgetauscht. Als Prodrug muss Cladribin durch Phosphorylierung in das aktive Triphosphat überführt werden, was bevorzugt in Lymphozyten und Monozyten erfolgt, die eine hohe Phosphorylierungsrate aufweisen (2). Der Wirkstoff ist als Leustatin® seit 1997 zur Behandlung der Haarzell-Leukämien zugelassen.

 

Cladribin senkt die Zahl der Lymphozyten. Es wird bei der Zellteilung in die DNA eingebaut und hemmt die Replikation. Es kommt zu DNA-Schäden und schließlich zum Zelltod (2).

 

In den ersten Untersuchungen wurde Cladribin parenteral (intravenös oder subkutan) appliziert. In mehreren kleinen placebokontrollierten Studien bei Patienten mit chronisch-progressiver und schubförmig remittierender MS verlangsamte der Antimetabolit die Krankheitsprogression (14). In einer Studie kam es zu einer nahezu vollständigen Elimination Gadolinium-anreichernder T1-Herde und zu einer Stabilisierung des T2-Läsionsvolumens. Eine doppelblinde placebokontrollierte Multicenterstudie bei 159 Patienten mit sekundär und primär progredienter MS verlief jedoch eher enttäuschend. Teilweise besserten sich zwar die MRT-Befunde, aber nicht die Beschwerden der Patienten. Daraus folgerten die Studienautoren, dass Cladribin zwar antientzündlich wirkt, jedoch das Voranschreiten der Neurodegeneration nicht beeinflusst (14).

 

Cladribin-Studienprogramm

 

Das Medikament wird derzeit in einem umfassenden Phase-III-Studienprogramm geprüft. 1994 erhielt es in den USA den Orphan-Drug-Status, der eine beschleunigte Bearbeitung des Zulassungsantrags erlaubt.

 

Die größte Studie (CLARITY; Cladribine tablets in treating MS orally) schloss 1326 Patienten mit schubförmig-remittierender MS ein. In der zweiarmigen Verumgruppe wurde auch geprüft, ob eine Therapie mit vier Cladribin-Zyklen zu Beginn des ersten Behandlungsjahrs mehr Nutzen bringt als zwei Zyklen. In jedem Zyklus nahmen die Patienten an vier bis fünf aufeinanderfolgenden Tagen 10 mg/Tag Cladribin oder Placebo ein. Im zweiten Behandlungsjahr erhielten alle Patienten nur zwei Zyklen. Primärer Endpunkt war die Schubrate nach 96 Wochen. Die sekundären Endpunkte umfassten den Anteil der schubfrei gebliebenen Teilnehmer, das Fortschreiten der Behinderung sowie Endpunkte im MRT nach 96 Wochen. In beiden Verumgruppen war die Schubrate nach 96 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant verringert. Unter der niedrigeren Gesamtdosis sank die jährliche Schubrate um 58 Prozent gegenüber Placebo (0,14 versus 0,33; p < 0,001). Hatten die Patienten zu Beginn vier Cladribin-Zyklen bekommen, lagen die Schubraten pro Jahr um 55 Prozent niedriger (0,15 versus 0,33; p < 0,001). Nebenwirkungen traten ähnlich häufig wie in der Placebogruppe auf (15). Die sekundären Endpunkte wurden ebenfalls erreicht.

 

In der ONWARD-Studie (Oral cladribine added on to Rebif® new formulation in patients with active relapsing disease), die 2007 begann, wird untersucht, inwieweit Cladribin die Standardtherapie mit IFN-beta-1a sinnvoll ergänzen kann (16).

 

Eine kombinierte Analyse von fünf Studien, in denen Cladribin parenteral gegeben wurde, ergab als häufigste Nebenwirkungen obere Atemwegsinfektionen, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle (2). In der CLARITY-Studie waren nach bisherigen Daten Nebenwirkungen unter Verum nicht häufiger als unter Placebo (15). Die Langzeittoxizität ist noch unklar. Mit der intravenösen Formulierung wurden unter anderem sekundäre (hämatologische) Neoplasien in Verbindung gebracht.

 

Mit den derzeit vorliegenden Daten ist eine Bewertung der Substanz schwierig. Der Einnahmemodus ist patientenfreundlich, aber Fragen zur Langzeittoxizität sind noch offen. Ein Einsatz in der Basistherapie erscheint derzeit eher fraglich (24).

 

Teriflunomid

 

Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid, das als Arava® für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Der Arzneistoff hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) in den Mitochondrien, die ein Schlüsselenzym bei der Pyrimidin-Synthese ist. Es hemmt dadurch die Proliferation und Funktion von aktivierten Lymphozyten, nicht jedoch von ruhenden Zellen. Darüber hinaus wurden weitere Mechanismen beschrieben wie eine gestörte Signalübertragung im Nuclear factor κB (NF-κB)-Signalweg (2). Verschiedene Daten weisen darauf hin, dass Teriflunomid ein Immunmodulator ist, der diverse Manifestationen von Autoimmunerkrankungen unterdrücken kann, ohne die Infektionsabwehr zu beeinträchtigen (1).

 

In einer Phase-II-Studie erhielten 179 Patienten mit schubförmig remittierender und sekundär progredienter MS über 36 Wochen entweder 7 mg oder 14 mg Teriflunomid täglich oder Placebo. Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht: Patienten der Teriflunomid-Gruppen hatten signifikant weniger aktive MS-Läsionen und eine geringere Anzahl neuer Läsionen im MRT. Mit der höheren Dosis wurde die EDSS-Progression verzögert und die Schubrate ging leicht zurück. Jetzt ist ein umfangreiches klinisches Entwicklungsprogramm angelaufen, in dem Teriflunomid als Monotherapie (TEMSO-, TOWER-, TOPIC-Studien) und als Zusatztherapie zu Interferon oder Glatirameracetat untersucht wird (1).

 

Teriflunomid wurde gut vertragen. Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen waren die häufigsten Nebenwirkungen. Bei der Anwendung von Leflunomid bei rheumatoider Arthritis traten jedoch toxische Lebernekrosen und Panzytopenien gehäuft auf. Ob diese Nebenwirkungen auch in der Dauertherapie mit dem aktiven Metaboliten auftreten, muss kritisch beobachtet werden.

 

Insgesamt scheint das Sicherheitsprofil von Teriflunomid relativ günstig zu sein. Bei einem Nachweis der Wirksamkeit in Phase-III-Studien wäre es denkbar, dass Teriflunomid Bestandteil der Basistherapie wird, eventuell auch als Kombinationstherapie (24).

 

Fingolimod (FTY720)

 

Fingolimod ist ein peroral applizierbares Derivat von Myriocin, einem Metaboliten des Pilzes Isaria sinclairii (2). Aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften kann es die Blut-Hirn-Schranke gut durchdringen. Das durch Phosphorylierung in vivo entstehende Fingolimod-Phosphat ist ein nicht-selektiver, hoch affiner Agonist am Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1 (S1P1). S1P-Rezeptoren sind im ZNS weit verbreitet.

 

Eine Hypothese zum Wirkungsmechanismus beinhaltet, dass Fingolimod direkt an S1P1-Rezeptoren auf Lymphozyten bindet (»funktioneller Antagonismus«). Hieraus soll eine Rezeptorinternalisierung und -degradierung resultieren, die die Auswanderung autoaggressiver Lymphozyten aus den Lymphknoten verhindert. Fingolimod soll so CD4-, CD8- und B-Zellen in den sekundären Lymphorganen zurückhalten, die dann nicht zu entzündlichen Herden im ZNS gelangen. Nach einer zweiten Hypothese wird die Schrankenfunktion der Lymphknotengefäße durch Fingolimod verändert, indem es an S1P1-Rezeptoren auf lymphatischen Endothelzellen bindet. Dies verhindert die Migration der Lymphozyten vom medullären Parenchym eines Lymphknotens zu seinen Drainageregionen. Fingolimod erzeugt eine ausgeprägte Lymphopenie im peripheren Blut, löst jedoch keine allgemeine Immunsuppression aus, weil es weder die T-Zell-Aktivierung noch die Funktion von T- und B-Gedächtniszellen beeinträchtigt (14).

 

In einer doppelblinden placebokontrollierten Phase-II-Studie erhielten 281 Patienten mit schubförmig-remittierender MS über sechs Monate Fingolimod (1,25 oder 5 mg/Tag peroral) oder Placebo. Nach 36 Monaten war die Gesamtzahl der Gadolinium-anreichernden Läsionen in beiden Dosisgruppen deutlich reduziert (primärer Studienendpunkt). Auch die Zahl neuer kontrastmittelaufnehmender Herde sowie neuer Läsionen in der T2-Wichtung nahm ab. Außerdem blieb ein deutlich höherer Anteil von Patienten ohne neue Schübe (86 Prozent in der Verumgruppe gegenüber 70 Prozent unter Placebo). Die Schubrate wurde in den Fingolimod-Gruppen zwischen 53 und 55 Prozent reduziert. In der 18-monatigen Nachbeobachtungsphase, in der alle Teilnehmer das Verum erhielten, blieb die Wirkung erhalten (1, 14).

 

Erste Ergebnisse einer doppelblinden Phase-III-Studie liegen vor. In der TRANSFORMS-Studie (Trial assessing injectable interferon vs FTY720 oral in rrMS) erhielten 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender MS ein Jahr lang entweder Fingolimod oral (0,5 mg oder 1,25 mg/Tag) oder IFN-beta-1a. Primärer Endpunkt war die Reduktion der Schubrate. Sekundäre Endpunkte waren ein Vergleich schubfreier Patienten, Ergebnisse zu Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Krankheitsaktivität gemessen mit MRT. Die jährliche Schubrate lag bei der niedrigeren Dosis bei 0,16 und unter IFN-beta-1a doppelt so hoch. Bei der höheren Fingolimod-Dosis betrug die Reduktion nur 38 Prozent (0,20 zu 0,33). Der Unterschied zwischen beiden Fingolimod-Dosierungen war statistisch nicht signifikant.

 

In der FREEDOMS-I und -II-Studie (FTY720 research evaluating effects of daily oral therapy in multiple sclerosis) wird Fingolimd derzeit mit Placebo verglichen. Die in der TRANSFORMS-Studie beobachteten Nebenwirkungen waren erheblich. In der Gruppe mit 1,25 mg Fingolimod starben zwei Patienten aufgrund von Herpes-Infektionen. Darüber hinaus kam es bei sieben Patienten zu örtlich begrenztem Hautkrebs und bei acht Patienten zu Makulaödemen (17). Auch in Studien zur Transplantatabstoßung wurden vermehrt Makulaödeme beobachtet. Darüber hinaus berichteten die Patienten in anderen Studien verhältnismäßig oft über Erkältungen, Sinusitiden, leichte Kopfschmerzen und gastrointestinale Nebenwirkungen. Diese waren unter der höheren Dosierung häufiger. Aufgrund des Wirkungsmechanismus sind weitere Sicherheitsuntersuchungen bei längerfristiger Verabreichung erforderlich. Wegen der S1P1-Koexpression im Herz-Kreislauf-System muss an eine mögliche Hypertonie oder Bradykardie gedacht werden (14).

 

Die vorliegenden Daten zur Wirksamkeit sind gut, das Sicherheitsprofil ist für die Praxis vermutlich problematisch. Es ist ein umfangreiches Monitoring erforderlich. Dies macht einen primären Einsatz in der Basistherapie im Moment fraglich. Möglicherweise findet Fingolimod bei aktiven Verläufen oder als Zweitlinientherapie eher seinen Platz (24).

 

Fumarsäureester

 

Dimethylfumarat (BG-12) ist ein peroral applizierbares Fumarsäure-Derivat in magensaftresistenter Zubereitung, das auch bei Psoriasis-Patienten eingesetzt wird. BG-12 und sein wichtigster Metabolit Monomethylfumarat aktivieren den Nuclear-Factor-E2-related Factor-2 (Nrf2)-Transkriptionsweg. Dieser ist für die oxidative Stressreaktion und die Immunhomöostase wichtig. Die Aktivierung des Nrf2-Stoffwechselweges schützt Oligodendrozyten und Neuronen vor entzündlichen und metabolischen Schäden. Zusätzlich kann Dimethylfumarat die Entzündung lindern oder beseitigen, indem es die Expression von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen hemmt (1, 18).

 

In einer Phase-II-Studie erhielten 257 Patienten mit schubförmiger MS randomisiert Placebo oder BG-12 in verschiedenen Dosierungen (120, 360 und 720 mg/Tag) über sechs Monate (18). Von Woche 12 bis Woche 24 kam es in der 720-mg-Gruppe im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduktion der Gadolinium-aufnehmenden Läsionen um 69 Prozent. Außerdem wurde in dieser Gruppe eine Reduktion neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen um 48 Prozent und eine Reduktion neuer T1-Läsionen um 53 Prozent beobachtet Die jährliche Schubrate wurde im Vergleich zu Placebo um 32 Prozent verringert (p = 0,272, die Studie war für diesen Endpunkt nicht ausgelegt).

 

Das Phase-III-Programm hat 2007 mit zwei Studien begonnen, die jeweils über 1000 Patienten mit schubförmiger MS einschließen sollen. In der CONFIRM-Studie wird BG-12 randomisiert mit Placebo und Glatirameracetat (19), in der DEFINE-Studie nur mit Placebo verglichen (20). Endpunkte beider Studien sind die Schubrate nach zwei Jahren, Progression der Behinderung und MRT-Parameter. Erste Ergebnisse werden 2010 erwartet.

 

Die Substanz ist gut verträglich. Häufigste unerwünschte Ereignisse in der Phase-II-Studie waren Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Gesichtsrötung und Flush, die jedoch im Verlauf der Therapie abklangen. Schwere unerwünschte Ereignisse waren unter Verum und Placebo vergleichbar häufig (18).

 

Das Sicherheitsprofil von Dimethylfumarat wird günstig bewertet, da nur gelegentlich therapielimitierende gastrointestinale Störungen auftreten. Wenn sich die Wirksamkeit in der Phase III bestätigt, könnte die Substanz für die Basistherapie, auch in Kombinationen, interessant werden (24).

 

Laquinimod

 

Das oral applizierbare Chinolinderivat Laquinimod ist ein Immunmodulator, der immunregulierend, jedoch nicht immunsuppressiv wirkt. Es vermindert die T-Zellinfiltration und reguliert Entzündung und MHC-Klasse-II-Gene herunter (1). Der genaue Mechanismus bei MS-Patienten ist noch unklar (2).

 

In einer multizentrischen Phase-II-Studie bekamen 306 Patienten mit schubförmiger MS 0,3 mg oder 0,6 mg Laquinimod täglich oder Placebo. Der primäre Endpunkt, die Senkung der Gd-positiven Läsionen, wurde mit der höheren Dosis erreicht (um 51 bis 60 Prozent). Die jährliche Schubrate nahm um 33 Prozent (p = 0,09) ab; allerdings war die Studie nicht dafür ausgelegt, einen statistischen Effekt auf die Schubrate nachzuweisen. Die Verträglichkeit war gut (21).

 

In den Phase-III-Studien ALLEGRO und BRAVO wird Laquinimod weiter untersucht. In der randomisierten, multizentrischen doppelblinden ALLEGRO-Studie wird es bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS gegen Placebo verglichen. In der BRAVO-Studie wird es im Vergleich zu Placebo und IFN-beta-1a untersucht (22, 23).

 

Auch bei Laquinimod scheint das Sicherheitsprofil bislang relativ günstig zu sein. Sollte sich bei dieser Substanz die Wirksamkeit in der Phase III bestätigen, wäre sie ebenfalls interessant für die Basistherapie (24).

 

Fazit

 

In den nächsten drei Jahren ist mit der Einführung neuer peroral bioverfügbarer Immunmodulatoren in die Therapie der MS zu rechnen. Auch einige neue Biologicals werden zur Verfügung stehen. Bei den hochwirksamen Therapien ist teilweise mit erheblichen unerwünschten Wirkungen zu rechnen, sodass eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich ist. Eine »Heilung« der MS wird nach Expertenmeinung nicht erreicht werden. Realistisch sind aber eine potente Schubprävention und eine verzögerte Progression der Erkrankung.


Literatur

  1. Kappos, L., Overview of oral and iv therapies for MS. World Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis. Montreal, September 2008.
  2. Linker, R. A., Kieseier, B. C., Gold, R., Identification and development of new therapeutics for multiple sclerosis. Trends Pharmacol. Sci. 29 (2008) 558-565.
  3. EMEA. MabCampath Produktinformation. www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mabcampath/H-353-PI-de.pdf.
  4. Coles, A. J., et al., Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 359 (2008) 1786-1801.
  5. Comparison of Alemtuzumab and Rebif® Efficacy in Multiple Sclerosis. Study One (CARE-MS I), http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00530348.
  6. Comparison of Alemtuzumab and Rebif® Efficacy in Multiple Sclerosis. Study Two (CARE-MS II). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00548405.
  7. EMEA. Public statement on Zenapax (daclizumab): Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union. www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Zenapax/68376508en.pdf.
  8. Montalban, X., et al., Preliminary CHOICE results: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre study of subcutaneous daclizumab in patients with active, relapsing forms of multiple sclerosis on interferon beta. 23rd Congress of the European Committee for the Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Prag, Oktober 2007.
  9. Safety and Efficacy Study of Daclizumab HYP to Treat Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00390221.
  10. EMEA. Mabthera Produktinformation. www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/H-165-PI-de.pdf.
  11. Hauser, S. L., et al., B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 358 (2008) 676-688.
  12. Hawker, K. S., et al., Efficacy and safety of rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Multiple Sclerosis 14 (2008) S299.
  13. Atacicept in Multiple Sclerosis, Phase II. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00642902.
  14. Kleinschnitz, C., et al., Multiple-Sklerose-Update zur Pathophysiologie und zu neuen immuntherapeutischen Ansätzen. Nervenarzt 78 (2007) 883-911.
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Die Autorin

Susanne Heinzl studierte Pharmazie in Tübingen und wurde am Lehrstuhl Pharmakologie für Naturwissenschaftlicher der Universität Tübingen (Professor Dr. Hermann P. T. Ammon) promoviert. Nach einjähriger Tätigkeit in der Apotheke des Universitätsklinikums Tübingen arbeitete sie von 1979 bis 2007 als Chefredakteurin medizinischer und pharmazeutischer Fachzeitschriften in einem süddeutschen Fachverlag. Seit 2008 ist sie als freie Fachjournalistin für Medizin und Pharmazie tätig. Heinzl ist Fachapothekerin für Arzneimittelinformation und Mitglied im Fachapotheker-Prüfungsausschuss der Landesapothekerkammer Baden-Württemberg.

 

 

Dr. Susanne Heinzl

Aulberstraße 8

72764 Reutlingen

sh(at)medpharm-text.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 25/2009

 

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