Von Nicole Schuster

Bei manchen Krebspatienten treten Metastasen auf, ohne dass sich ein Ausgangsherd entdecken lässt. Die Behandlung dieses sogenannten CUP-Syndroms ist besonders schwierig, die Prognose für die Patienten oft  ungünstig.

Krebszellen, die sich von ihrem Ursprungstumor ablösen und in anderen Organen Tochtergeschwülste bilden, machen Krebserkrankungen besonders gefährlich. Eine Vielzahl der Todesfälle lässt sich auf Metastasen zurückführen. Besonders schwierig gestaltet sich die Behandlung beim CUP-Syndrom. Die Abkürzung steht für »Cancer of Unknown Primary« und meint Metastasen mit unbekanntem Primärtumor. Definitionsgemäß liegt ein CUP-Syndrom vor, wenn ein histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor vorhanden, der Primärtumor aber nach Abschluss der ersten Diagnostik immer noch unentdeckt ist. Dies ist bei etwa 2 bis 4 Prozent aller Krebserkrankungen der Fall, heißt in der Leitlinie zum CUP-Syndrom der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO, www.dgho.de). Der Erkrankungsgipfel liege zwischen 53 und 62 Jahren, Männer erkrankten geringfügig häufiger als Frauen.

Bei den betroffenen Patienten stoßen Ärzte entweder bei reinen Routineuntersuchungen oder bei gezielten Untersuchungen zur Aufklärung von bestimmten Beschwerden auf Metastasen. Doch höchstens bei jedem fünften CUP-Patienten gelingt es nach intensiver Suche doch noch, den Ursprungsherd zu entdecken. Die Chancen dafür sinken mit dem Fortschreiten der Krankheit.

Die Gründe, warum der Primärherd verborgen bleibt, waren lange unklar. Eine vor allem früher verbreitete Lehrmeinung besagt, dass ein Tumor erst ab einer bestimmten Größe Metastasen bilden kann. Dem widerspricht aber das Auftreten eines CUP-Syndroms. Deshalb vertreten manche Krebsexperten die Auffassung, dass ein Primärtumor schon sehr früh metastasieren kann, sodass sich die Tochtergeschwülste dann parallel mit ihm entwickeln. Einen Übersichtsartikel zum Thema hat Professor Dr. Christoph Klein vom Institut für Pathologie, Abteilung Onkogenomik, der Universität Regensburg vergangenen April im Fachjournal »Nature Reviews Cancer« veröffentlicht (Doi: 10.1038/nrc2627).

Dem Artikel zufolge kann das CUP-Syndrom auf verschiedene Weise zustande kommen. Entweder könnte der Primärtumor so klein sein, dass er den gängigen Diagnoseverfahren entgeht, oder aber er ist zu dem Zeitpunkt, an dem Ärzte die Metastasen entdecken, bereits wieder verschwunden. Das kann zum Beispiel bei einer Spontanremission der Fall sein, wenn sich der Krebs von allein wieder zurückbildet, oder wenn das Immunsystem die entarteten Zellen am Ursprungsort zerstört. Vorstellbar ist auch, dass Ärzte den kleinen Ursprungstumor unbemerkt beseitigt haben, nachdem er gestreut hat, beispielsweise bei der Entfernung von Polypen.

Histologisch handelt es sich beim Primärtumor eines CUP-Syndroms laut DGHO-Leitlinie mit einer Häufigkeit von 40 bis 60 Prozent um ein Adenokarzinom, also einen Tumor, der von Drüsengewebe ausgeht. In 15 bis 30 Prozent der Fälle handelt es sich um ein undifferenziertes Karzinom, das dadurch gekennzeichnet ist, dass sich die Krebszellen stark von ausdifferenzierten Körperzellen unterscheiden. In 15 bis 20 Prozent der Fälle liegt ein Plattenepithelkarzinom vor. Dieser Krebstyp geht von den Epithelzellen der Haut oder Schleimhaut aus.

Nicht alle Tumore haben eine gleich starke Tendenz zu metastasieren, und häufig streuen sie in charakteristische Gewebe. Art und Ort der Metastasen können folglich Rückschlüsse auf den Primärtumor erlauben. Allerdings gilt das nur eingeschränkt für das CUP-Syndrom, da das Metastasierungsmuster hier völlig untypisch für den Ausgangstumor sein kann. Das erschwert die Suche nach dem Ursprungsort. In 15 bis 25 Prozent der Fälle finden Pathologen ihn auch bei der Autopsie nicht. Nach der Leitlinie der DGHO liegt in den identifizierten Fällen der Primärtumor zu 25 bis 35 Prozent in der Lunge, im Pankreas zu 15 bis 20 Prozent, in der Leber und den Gallenwegen zu 10 bis 15 Prozent, im unteren Darmabschnitt zu 3 bis 8 Prozent und deutlich seltener in anderen Organen. Eine Ausnahme stellen zervikale Lymphknotenmetastasen im oberen und mittleren Halsdrittel dar. Sie nehmen ihren Ursprung zu 60 bis 80 Prozent im Kopf-Hals-Bereich und nur zu 15 bis 20 Prozent in der Lunge. Bei der Suche nach dem Primärtumor kommen unter anderem Ganzkörper- und Gewebeuntersuchungen, Analysen von Blut-, Urin-, Speichel- und Stuhlproben, bildgebende Verfahren und nuklearmedizinische Methoden zum Einsatz.

Auch für die Organe und Gewebe, in denen sich beim CUP-Syndrom Metastasen ansiedeln, gibt es typische Muster. Bei 40 bis 45 Prozent der Betroffenen sind die Lymphknoten befallen. Daneben sind gut durchblutete Organe sehr empfänglich für streuende Krebszellen. Beispiele sind Leber, Skelett und Lunge. Sie sind besonders geeignete Wirtsgewebe für maligne Zellen. Es ist möglich, dass sich die Krebszellen hier sogar besser vermehren können als am Ursprungsort, sodass die Tochtergeschwülste schneller wachsen und den Primärtumor an Größe übertreffen.

Die bösartige Krankheit kann symptomlos verlaufen. Viele Patienten leiden aber je nach Art und Fortentwicklung ihrer Metastasen und des befallenen Gewebes unter bestimmten Symptomen. Bei nur lokalem Befall zeigen sich Beschwerden an den betroffenen Organen, etwa Magen-Darm-Beschwerden. Haben sich die Metastasen hingegen weit im Körper verteilt, treten Allgemeinbeschwerden wie Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Antriebsschwäche und Müdigkeit auf. Auch Schmerzen können eine Folge sein.

Bei der Therapie keine Zeit verlieren

Die Prognosen sind bei dem vielgestaltigen Krankheitsbild des CUP-Syndroms sehr unterschiedlich. Manche Patienten haben nur noch wenige Wochen zu leben, einige wenige können völlig geheilt werden. Relativ gute Heilungsraten haben Patienten, bei denen Metastasen nur lokal auftreten, zum Beispiel nur einen Lymphknoten befallen haben. Chirurgen können hier den gut abgrenzbaren Tumor entfernen, anschließend kann eine Strahlen- oder Chemotherapie den Therapieerfolg erhöhen. Für die Mehrzahl der Patienten ist die Chance auf Rettung jedoch gering. So beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung beim CUP-Syndrom nur sechs bis elf Monate.

Ist der Primärtumor bekannt, können Ärzte die Behandlung gerichtet gestalten und auf den Typ und die Lokalisation des Karzinoms abstimmen. Risikopatienten sind dagegen jene Betroffenen, bei denen der Ausgangsherd trotz intensiver Suche weiterhin unbekannt im Körper verborgen ist. Nicht nur die Wahl der Therapie gestaltet sich dann schwierig, auch könnte die Erkrankung aggressiver werden, wenn der Primärtumor weiter aktiv ist. So vermutet Krebsforscher Klein in seinem oben genannten Übersichtsartikel, dass der Primärtumor möglicherweise das weitere Wachstum und die Bösartigkeit der Metastasen befördern könnte. Hinweise darauf zieht er aus Beobachtungen, wonach trotz stattgefundener Tumorzellstreuung das Überleben der Patienten nach Entfernen des Primärtumors höher ist, je zeitiger der Urspungsherd entfernt wird.

Für die Suche nach dem Primärtumor sollte trotzdem nicht zu viel Zeit aufgewendet werden. Das Überleben vieler Patienten hängt entscheidend von einer schnellen und effektiven Behandlung der Metastasen ab. Dafür stehen neben der operativen Entfernung die für maligne Erkrankungen üblichen Optionen offen wie die Chemo-, Strahlen- oder Hormontherapie. Für welche Vorgehensweise sich Ärzte entscheiden, hängt unter anderem von der Art und dem Stadium der Metastasen, dem eventuell bekannten Primärtumor sowie vom Zustand des Patienten ab. Chemotherapien sollten auf das Spektrum der möglichen Primärtumoren hin ausgerichtet sein. Detaillierte Therapieempfehlungen für verschiedene Metastasen und Ausgangstumore gibt die Leitlinie der DGHO.

Bei schwerkranken, therapieresistenten Patienten können Ärzte nur noch palliativ eingreifen. Behandlungsmethoden zielen hier nicht mehr auf Heilung ab, sondern sollen die Lebensdauer und Lebensqualität des Patienten verbessern. Doch selbst bei komplizierten Formen des CUP-Syndroms gibt es Hoffnung auf eine komplette Heilung. Das ist zum Beispiel der Fall, wenn der Primärtumor nicht mehr im Körper existiert und es Medizinern gelingt, die Metastasen vollständig zu entfernen.